本發(fā)明涉及一種使喜樹堿衍生物結(jié)合于高分子載體而成的高分子化喜樹堿衍生物的、提高了制劑穩(wěn)定性的藥物制劑組合物。該高分子化喜樹堿衍生物具有在水溶液中兩個(gè)以上的該分子彼此具有締合性而形成納米顆粒的物性。本發(fā)明為涉及含有具有這種納米顆粒形成性的高分子化喜樹堿衍生物的技術(shù)，該藥物制劑可長(zhǎng)期維持納米顆粒形成性，保存穩(wěn)定性優(yōu)異。
背景技術(shù)：
：為了有效地表現(xiàn)出藥品的藥效，要求使藥理活性化合物在生物體內(nèi)的適當(dāng)部位以適當(dāng)?shù)臐舛群蜁r(shí)間發(fā)揮作用。特別是將細(xì)胞毒性抗腫瘤劑通過靜脈內(nèi)給藥等進(jìn)行全身給藥的情況下，其廣泛地分布于全身而發(fā)揮細(xì)胞增殖抑制作用。此時(shí)，據(jù)稱在不區(qū)分癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的情況下發(fā)揮藥理活性作用，因此，通過對(duì)正常細(xì)胞的作用而引起嚴(yán)重的副作用。因此，為了減少副作用，將抗腫瘤劑送達(dá)腫瘤患部的技術(shù)是很重要的。于是，需要一種用于將抗腫瘤劑選擇性地送達(dá)腫瘤組織、使其以適當(dāng)?shù)乃幬餄舛群退幬镏旅魰r(shí)間發(fā)揮作用的藥代動(dòng)力學(xué)的控制方法。作為控制藥代動(dòng)力學(xué)的方法，已知有利用基于分子量的藥代動(dòng)力學(xué)特性的方法。即，將生物相容性高分子物質(zhì)進(jìn)行血中給藥時(shí)，腎臟排泄受到抑制，可長(zhǎng)時(shí)間維持血中半衰期。此外，對(duì)于腫瘤組織，已知高分子物質(zhì)的組織透過性高，并且其回收機(jī)構(gòu)未充分構(gòu)建，因而高分子物質(zhì)相對(duì)地以高濃度分布蓄積于腫瘤組織內(nèi)。因此，正在進(jìn)行以生物相容性高分子物質(zhì)作為高分子載體、在其上結(jié)合抗腫瘤劑而成的高分子化抗腫瘤劑的開發(fā)。作為高分子化抗腫瘤劑，報(bào)道了下述的高分子化抗腫瘤劑，其以將聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物作為高分子載體，在該聚谷氨酸鏈段的側(cè)鏈羧酸上結(jié)合有各種抗腫瘤劑。專利文獻(xiàn)1中公開了一種使7-乙基-10-羥基喜樹堿結(jié)合于該嵌段共聚物上而成的藥品。另外，作為其它抗腫瘤劑，已知有胞苷系抗腫瘤劑的嵌段共聚物結(jié)合體(專利文獻(xiàn)2)、風(fēng)車子抑素a4的嵌段共聚物結(jié)合體(專利文獻(xiàn)3)、hsp90抑制劑的嵌段共聚物結(jié)合體(專利文獻(xiàn)4)等。并記載了：這些高分子化抗腫瘤劑與作為有效成分使用的低分子的抗腫瘤性化合物相比，抗腫瘤效果得到增強(qiáng)。這些抗腫瘤劑的嵌段共聚物結(jié)合體是利用酯鍵使該抗腫瘤劑的羥基與該嵌段共聚物的側(cè)鏈羧酸結(jié)合而成的高分子化抗腫瘤劑。它們是在給藥至生物體內(nèi)時(shí)該酯鍵以一定速度斷裂而使抗腫瘤劑游離、由此發(fā)揮出抗腫瘤活性作用的前藥。另外，這些抗腫瘤劑所結(jié)合的嵌段共聚物具有下述物性：在結(jié)合有該抗腫瘤劑的嵌段區(qū)域?yàn)槭杷缘那闆r下，在水溶液中該抗腫瘤劑結(jié)合區(qū)域顯示出基于疏水性相互作用的締合性，兩個(gè)以上的該嵌段共聚物彼此凝聚而形成締合物。該高分子化抗腫瘤劑所形成的締合性凝聚物可以通過利用激光等的光散射測(cè)定來檢出，可以利用其光散射強(qiáng)度的值測(cè)定締合性凝聚物的物性。即，可以將光散射強(qiáng)度作為測(cè)定值來規(guī)定締合性凝聚物的物性。例如，結(jié)合有上述抗腫瘤劑的嵌段共聚物具有下述物性：在利用光散射分析法的粒徑分析中，形成幾納米～幾百納米的納米顆粒。另外，在同樣基于光散射強(qiáng)度測(cè)定的總分子量測(cè)定中，可以測(cè)定出結(jié)合有該抗腫瘤劑的嵌段共聚物的締合性凝聚物是總分子量為幾百萬以上的締合物。這些具有締合性的高分子化抗腫瘤劑在生物體內(nèi)以上述納米顆粒的形式行動(dòng)，發(fā)揮如上所述的藥代動(dòng)力學(xué)，以高濃度分布于腫瘤組織中，在此處使抗腫瘤劑游離，由此發(fā)揮高的抗腫瘤效果。因此，對(duì)于這些高分子化抗腫瘤劑來說，納米顆?；木喓闲允怯糜诎l(fā)揮其性能的重要因素。上述的藥劑-高分子結(jié)合藥品是通過基于高分子載體的分子量的藥代動(dòng)力學(xué)、以及通過將結(jié)合藥劑以活性體形式緩慢地釋放而實(shí)現(xiàn)高藥理活性和副作用減少的藥品。因此，這樣的藥劑-高分子結(jié)合藥品需要制成在以制劑形式保存的狀態(tài)下高分子載體的分子量變化少、即抑制了低分子化的保存穩(wěn)定性優(yōu)異的制劑。作為在藥劑-高分子結(jié)合藥品中考慮了保存穩(wěn)定性的制劑，例如，在專利文獻(xiàn)5和6中公開了下述內(nèi)容：將具有羧基的多糖類與喜樹堿衍生物的結(jié)合體制成包含糖或糖醇和ph調(diào)節(jié)劑的藥物制劑，由此抑制高分子載體的分子量變化和喜樹堿衍生物的游離。但是，認(rèn)為專利文獻(xiàn)5和6中記載的藥劑-高分子結(jié)合藥品由于藥劑分散、結(jié)合于水溶性高分子載體而不形成納米顆粒樣的締合物，認(rèn)為高分子載體的分子量是性能發(fā)揮因素。因此，其課題在于由該載體的化學(xué)鍵的斷裂等化學(xué)分解反應(yīng)而引起的低分子化，其目的在于抑制上述低分子化。但是，關(guān)于以由締合性凝聚物產(chǎn)生的納米顆粒化所引起的高分子化作為性能管理因素的嵌段共聚物所形成的高分子化抗腫瘤劑，尚未已知以控制納米顆粒形成能力為課題的穩(wěn)定的藥物制劑。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：國際公開第2004/39869號(hào)專利文獻(xiàn)2：國際公開第2008/056596號(hào)專利文獻(xiàn)3：國際公開第2008/010463號(hào)專利文獻(xiàn)4：國際公開第2008/041610號(hào)專利文獻(xiàn)5：國際公開第2002/005855號(hào)專利文獻(xiàn)6：日本特表2005-523329號(hào)公報(bào)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的課題在于提供一種使喜樹堿衍生物結(jié)合于高分子載體而成的高分子化喜樹堿衍生物的、長(zhǎng)期維持了納米顆粒形成性、制劑穩(wěn)定性提高的藥物制劑組合物。特別是，該高分子化喜樹堿衍生物具有締合性，在水溶液中通過兩個(gè)以上的該高分子化喜樹堿衍生物發(fā)生凝聚而形成締合物，從而形成納米顆粒，這是性能上的重要因素。本發(fā)明的課題在于提供一種含有這樣的納米顆粒形成性的高分子化喜樹堿衍生物的藥物制劑，該藥物制劑的以締合物納米顆粒形成性作為指標(biāo)的保存穩(wěn)定性優(yōu)異。用于解決課題的手段本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對(duì)于由聚乙二醇鏈段和包含結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元的聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物形成的高分子化喜樹堿衍生物，通過使該衍生物的水溶液為特定ph范圍，可得到控制了由兩個(gè)以上該高分子化喜樹堿衍生物的凝聚引起的締合物形成所產(chǎn)生的納米顆粒的形成性的、保存穩(wěn)定性優(yōu)異的藥物制劑，從而完成了本發(fā)明。即，本申請(qǐng)的要點(diǎn)為下述發(fā)明。[1]一種藥物制劑，其為含有聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的藥物制劑，該聚谷氨酸鏈段包含結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元?！净?】[式中，r1表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，a為碳原子數(shù)(c1～c6)亞烷基，r2表示選自由氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷氧基羰基組成的組中的1種，r3表示羥基和/或-n(r6)conh(r7)，上述r6和上述r7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子數(shù)(c1～c8)烷基，r4表示選自由氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基組成的組中的1種，r5表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，t表示45～450的整數(shù)，d和e分別為整數(shù)，d+e表示6～60的整數(shù)，d相對(duì)于d+e的比例為1～100％，e的比例為0～99％，上述聚谷氨酸鏈段為結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元和結(jié)合有r3基的谷氨酸單元各自獨(dú)立地隨機(jī)排列而成的聚谷氨酸鏈段結(jié)構(gòu)。]在上述藥物制劑的水溶液中，兩個(gè)以上的上述嵌段共聚物形成締合物，在將上述藥物制劑制成以上述喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，該水溶液的ph為2.4～7.0，將上述藥物制劑在遮光下于40℃保存1周后，上述藥物制劑的上述締合物的總分子量變化率為50％以下。另外，本發(fā)明的藥物制劑可以利用其它的制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)來規(guī)定。[2]一種藥物制劑，其為含有聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的藥物制劑，該聚谷氨酸鏈段包含結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元?！净?】[式中，r1表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，a為碳原子數(shù)(c1～c6)亞烷基，r2表示選自由氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷氧基羰基組成的組中的1種，r3表示羥基和/或-n(r6)conh(r7)，上述r6和上述r7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子數(shù)(c1～c8)烷基，r4表示選自由氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基組成的組中的1種，r5表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，t表示45～450的整數(shù)，d和e分別為整數(shù)，d+e表示6～60的整數(shù)，d相對(duì)于d+e的比例為1～100％，e的比例為0～99％，上述聚谷氨酸鏈段為結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元和結(jié)合有r3基的谷氨酸單元各自獨(dú)立地隨機(jī)排列而成的聚谷氨酸鏈段結(jié)構(gòu)。]在上述藥物制劑的水溶液中，兩個(gè)以上的上述嵌段共聚物形成締合物，在將上述藥物制劑制成以上述喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，該水溶液的ph為2.4～7.0，將上述藥物制劑在遮光下于40℃保存1周后，上述藥物制劑的上述締合物的利用動(dòng)態(tài)光散射方式測(cè)定的粒徑的變化率為0.25倍以上且5倍以下。關(guān)于本發(fā)明的聚乙二醇鏈段和包含結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元的聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物，由于結(jié)合有喜樹堿衍生物的該聚谷氨酸鏈段在該嵌段共聚物中相對(duì)為疏水性，因而在水溶液中顯示出基于疏水性相互作用的締合性，通過兩個(gè)以上的該嵌段共聚物凝聚而形成作為締合物的納米顆粒。其為旨在給藥至生物體內(nèi)時(shí)顯示出基于納米顆粒的藥代動(dòng)力學(xué)、并且從此處使該喜樹堿衍生物以一定的速度游離而發(fā)揮出藥理活性的藥品。因此，對(duì)于作為高分子化喜樹堿衍生物的該嵌段共聚物來說，通過締合物形成而被納米顆?；奈镄允怯糜诎l(fā)揮性能的重要因素。該締合物可以通過利用激光的光散射強(qiáng)度測(cè)定來評(píng)價(jià)締合物形成性。例如，可以直接使用光散射強(qiáng)度作為締合物的形成性的物性值，通常，作為光散射強(qiáng)度值得到幾千～幾十萬cps的測(cè)定值，可以確認(rèn)該嵌段共聚物為締合物。另外，由該光散射強(qiáng)度值可以估算以聚乙二醇標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為基準(zhǔn)的該締合物的分子量。根據(jù)該測(cè)定方法，計(jì)算出該嵌段共聚物是總分子量為幾百萬以上的締合物。另一方面，根據(jù)基于動(dòng)態(tài)光散射分析的粒徑分析，該嵌段共聚物具有形成具有幾納米～幾百納米的粒徑的納米顆粒體的物性。因此，該嵌段共聚物是在給藥至生物體內(nèi)時(shí)發(fā)揮出基于作為納米顆粒的物性的特異性藥代動(dòng)力學(xué)而以高濃度分布于腫瘤組織、通過在此處使抗腫瘤劑游離而發(fā)揮出優(yōu)異的抗腫瘤效果的高分子化喜樹堿衍生物。因此，通過締合物形成而被納米顆?；奈镄允怯糜诎l(fā)揮性能的重要因素。本發(fā)明可以制備一種包含該高分子化喜樹堿衍生物的藥物制劑，其控制了作為性能上的重要因素的納米顆粒形成性，在制劑保存中可穩(wěn)定地維持，穩(wěn)定性高。另外，本發(fā)明的藥物制劑可以通過兼具上述[1]和[2]的物性來規(guī)定。[3]一種藥物制劑，其為含有聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的通式(1)所表示的嵌段共聚物的藥物制劑，該聚谷氨酸鏈段包含結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元。【化3】[式中，r1表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，a為碳原子數(shù)(c1～c6)亞烷基，r2表示選自由氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)?；途哂谢虿痪哂腥〈奶荚訑?shù)(c1～c6)烷氧基羰基組成的組中的1種，r3表示羥基和/或-n(r6)conh(r7)，上述r6和上述r7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子數(shù)(c1～c8)烷基，r4表示選自由氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基組成的組中的1種，r5表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，t表示45～450的整數(shù)，d和e分別為整數(shù)，d+e表示6～60的整數(shù)，d相對(duì)于d+e的比例為1～100％，e的比例為0～99％，上述聚谷氨酸鏈段為結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元和結(jié)合有r3基的谷氨酸單元各自獨(dú)立地隨機(jī)排列而成的聚谷氨酸鏈段結(jié)構(gòu)。]在上述藥物制劑的水溶液中，兩個(gè)以上的上述嵌段共聚物形成締合物，在將上述藥物制劑制成以上述喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，該水溶液的ph為2.4～7.0，將上述藥物制劑在遮光下于40℃保存1周后，上述藥物制劑的上述締合物的總分子量變化率為50％以下，并且，將上述藥物制劑在遮光下于40℃保存1周后，上述藥物制劑的上述締合物的利用動(dòng)態(tài)光散射方式測(cè)定的粒徑的變化率為0.25倍以上且5倍以下。即，本發(fā)明的藥物制劑是作為通過兩個(gè)以上的該嵌段共聚物凝聚而形成的締合物的納米顆粒在保存中得以維持、該締合物的總分子量和粒徑的變化少、物性變化少、保存穩(wěn)定性優(yōu)異的藥物制劑。[4]如上述[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其為冷凍干燥制劑。本發(fā)明的藥物制劑通過制成冷凍干燥制劑，容易穩(wěn)定地控制并維持納米顆粒形成性，因而是優(yōu)選的劑型。[5]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，包含ph調(diào)節(jié)劑，在制成以上述喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，該水溶液的ph被調(diào)節(jié)為2.4～7.0。本發(fā)明也可以添加作為酸性添加劑、堿性添加劑或者酸性添加劑與堿性添加劑的混合物的ph調(diào)節(jié)劑，將該藥物制劑設(shè)定為特定ph。[6]如上述[1]～[5]中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，包含糖類和/或多元醇。本發(fā)明通過添加糖類和/或多元醇，能夠提供進(jìn)一步控制了納米顆粒形成能力的藥物制劑，因而更優(yōu)選。另外，在制成冷凍干燥制劑的情況下，能夠提高將該藥物制劑再構(gòu)成為水溶液時(shí)的溶解速率，因而更優(yōu)選。發(fā)明的效果對(duì)于本發(fā)明的聚乙二醇鏈段和包含結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元的聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物來說，由締合凝聚物引起的納米顆粒形成在藥效發(fā)揮方面為必要的性能，特別是能夠形成所期望的締合狀態(tài)的納米顆粒是很重要的。本發(fā)明的藥物制劑能夠提供以形成締合凝聚物的該嵌段共聚物作為有效成分的藥物制劑，該藥物制劑的保存穩(wěn)定性優(yōu)異。即，在制劑保存中，該嵌段共聚物可維持所期望的締合狀態(tài)，作為藥品使用的該藥物制劑水溶液可以作為所期望的締合性的納米顆粒形成體來使用，可以提供作為藥品的有效性得到保證的藥物制劑。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及一種含有嵌段共聚物的藥物制劑，在制備聚乙二醇鏈段和包含結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元的聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物的穩(wěn)定化制劑時(shí)，將上述藥物制劑制成以上述喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，將該水溶液的ph調(diào)節(jié)為2.4～7.0而制備藥物制劑，將上述藥物制劑在遮光下于40℃保存1周后，上述藥物制劑的該締合物的形成變化率少，該締合物形成得以穩(wěn)定維持。下面，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。需要說明的是，本申請(qǐng)中，也將上述締合物稱為締合性凝聚物。本發(fā)明使用一種嵌段共聚物，其為聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物，該聚谷氨酸鏈段包含結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元，該嵌段共聚物由下述通式(1)表示?！净?】[式中，r1表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，a為碳原子數(shù)(c1～c6)亞烷基，r2表示選自由氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)酰基和具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷氧基羰基組成的組中的1種，r3表示羥基和/或-n(r6)conh(r7)，上述r6和上述r7可以相同也可以不同，表示可以被叔氨基取代的碳原子數(shù)(c1～c8)烷基，r4表示選自由氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基和具有或不具有取代基的甲硅烷基組成的組中的1種，r5表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，t表示45～450的整數(shù)，d和e分別為整數(shù)，d+e表示6～60的整數(shù)，d相對(duì)于d+e的比例為1～100％，e的比例為0～99％，上述聚谷氨酸鏈段為結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元和結(jié)合有r3基的谷氨酸單元各自獨(dú)立地隨機(jī)排列而成的聚谷氨酸鏈段結(jié)構(gòu)。]該嵌段共聚物是聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段藉由適當(dāng)?shù)倪B結(jié)基團(tuán)連結(jié)而成的嵌段共聚物，該聚谷氨酸鏈段包含在側(cè)鏈上以酯鍵鍵合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元。上述r1中的具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基可以舉出具有或不具有取代基的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基。例如，可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、新戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基等。作為上述具有或不具有的取代基，可以舉出巰基、羥基、鹵原子、硝基、氰基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、氨磺?；?、烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基氧基、取代或無取代氨基、?；被?、烷氧基羰基氨基、脲基、磺?；被?、氨磺酰基氨基、甲?；?、酰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；蚣坠柰榛?。芳香環(huán)上的取代位置可以為鄰位、間位或?qū)ξ弧?yōu)選氨基、二烷基氨基、烷氧基、羧基、甲?；?。作為該r1，優(yōu)選可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、芐基、2,2-二甲氧基乙基、2,2-二乙氧基乙基、2-甲酰基乙基。優(yōu)選無取代的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c4)烷基。特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。通式(1)中，聚乙二醇鏈段優(yōu)選使用其鏈段中的聚乙二醇部分的分子量為2千道爾頓～20千道爾頓的鏈段，更優(yōu)選使用聚乙二醇部分的分子量為4千道爾頓～15千道爾頓的鏈段。即，作為亞乙基氧基(-och2ch2)的單元重復(fù)結(jié)構(gòu)數(shù)的通式(1)的t為45～450的整數(shù)。優(yōu)選t為90～340的整數(shù)。需要說明的是，聚乙二醇鏈段的分子量使用通過利用聚乙二醇標(biāo)準(zhǔn)品的gpc法求出的峰值分子量。作為連接聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段的連結(jié)基團(tuán)的通式(1)中的a是碳原子數(shù)(c1～c6)的亞烷基。例如，可以舉出亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,6-亞己基等。其中，優(yōu)選為亞乙基或1,3-亞丙基，特別優(yōu)選為1,3-亞丙基。通式(1)所表示的本發(fā)明的高分子化合物的聚谷氨酸鏈段是谷氨酸單元以α-酰胺鍵型聚合而成的結(jié)構(gòu)。但是，該氨基酸聚合結(jié)構(gòu)中，也可以部分包含以γ-酰胺鍵型聚合而成的谷氨酸單元。在該聚谷氨酸鏈段中，各谷氨酸單元可以為l型也可以為d型，還可以混雜有這兩種。通式(1)中的谷氨酸單元總數(shù)用d+e表示，為6～60的整數(shù)。優(yōu)選d+e為8～40。因此，該聚谷氨酸鏈段的平均分子量依賴于后述的所結(jié)合的喜樹堿衍生物和r3基的結(jié)構(gòu)及連結(jié)基團(tuán)量，為0.6千道爾頓～15千道爾頓、優(yōu)選為0.8千道爾頓～10千道爾頓。上述聚谷氨酸鏈段的谷氨酸單元總數(shù)可以通過基于1h-nmr的谷氨酸單元數(shù)的計(jì)算法、氨基酸分析法、側(cè)鏈羧基的酸-堿滴定法等求出。優(yōu)選采用如下求出的谷氨酸單元數(shù)：使用在側(cè)鏈上結(jié)合喜樹堿衍生物和上述r3基之前的聚谷氨酸鏈段，對(duì)側(cè)鏈羧基進(jìn)行酸-堿滴定法，由此求出谷氨酸單元數(shù)。r2中的具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)?；梢耘e出具有或不具有取代基的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c6)酰基。例如，可以舉出甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；⑽祯；?。作為取代基，可以具備羥基、鹵原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。優(yōu)選可以舉出甲?；?、乙?；?、三氯乙?；⑷阴；⒈；?、新戊?；?、芐基羰基、苯乙基羰基等。優(yōu)選具有或不具有取代基的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c4)酰基，優(yōu)選乙酰基、三氯乙?；?、三氟乙?；Ｗ鳛閞2中的具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷氧基羰基，可以舉出具有或不具有取代基的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c6)烷氧基羰基。作為取代基，可以具備羥基、鹵原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。優(yōu)選可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等。該r2優(yōu)選使用氫原子或者具有或不具有取代基的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c4)?；Ｗ鳛閞2，特別優(yōu)選氫原子、乙?；⑷纫阴；?、三氟乙?；?。通式(1)中，r3為羥基和/或-n(r6)conh(r7)。即，側(cè)鏈羧基為該r3的谷氨酸單元是側(cè)鏈未經(jīng)修飾的谷氨酸單元和/或側(cè)鏈上結(jié)合有脲衍生物的谷氨酸單元。該r6和r7可以相同也可以不同，為可以被叔胺基取代的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c8)烷基。該r6和r7中的碳原子數(shù)(c1～c8)烷基可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)己基、正辛基等。可以被叔胺基取代的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c8)烷基可以舉出2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基等。作為該r6和r7，優(yōu)選可以舉出乙基、異丙基、環(huán)己基、3-二甲氨基丙基。更優(yōu)選可以舉出該r6和r7均為異丙基、該r6和r7均為環(huán)己基、或者該r6和r7為乙基和3-二甲氨基丙基的情況。如后所述，該r3中的-n(r6)conh(r7)是在合成通式(1)的結(jié)合有喜樹堿衍生物的嵌段共聚物時(shí)，通過使用碳二亞胺系縮合劑而副生成的谷氨酸側(cè)鏈修飾基團(tuán)。因此，該r6和r7與所使用的碳二亞胺系縮合劑的烷基取代基相同。即，作為碳二亞胺縮合劑，在使用二異丙基碳二亞胺(dipci)的情況下，該r6和r7均成為異丙基。在使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(wsc)的情況下，該r6和r7成為乙基和3-二甲氨基丙基的混合取代基。這種情況下，存在該r3為乙基、該r7為3-二甲氨基丙基的情況和與此相反的情況，也可以為在一分子中混雜有這些情況的-n(r6)conh(r7)基。通式(1)中，r3也可以為羥基。即，本發(fā)明中的聚谷氨酸鏈段也可以存在未結(jié)合有喜樹堿衍生物和上述-n(r6)conh(r7)基中的任意一者的游離型谷氨酸單元。該r3為羥基的該谷氨酸單元中的側(cè)鏈羧酸以游離酸型表示，但也可以為可用作藥品的鹽的方式，堿金屬或堿土金屬鹽型的方式也包含于本發(fā)明中。作為堿金屬鹽或堿土金屬鹽的鹽，例如可以舉出鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。本發(fā)明的藥物制劑在作為抗癌劑以非經(jīng)口給藥的方式提供的情況下，利用作為藥品所允許的溶解液來進(jìn)行溶液制備。該情況下，該游離型谷氨酸單元的方式依賴于其溶液的ph和緩沖溶液等的鹽的存在，可以采取任意的谷氨酸鹽的方式。通式(1)所示的嵌段共聚物在聚谷氨酸鏈段的側(cè)鏈羧基上以酯鍵具備有喜樹堿衍生物。該喜樹堿衍生物是在10位上具有提供給上述酯鍵的羥基、進(jìn)而在7位上具備r4基并在9位上具備r5基的喜樹堿衍生物。r4和r5可以均為氫原子，但優(yōu)選該r4和r5中的任意一者為氫原子以外的取代基。該r4為氫原子、具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基或者具有或不具有取代基的甲硅烷基。作為r4中的具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，可以舉出具有或不具有取代基的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基。作為取代基，可以具備羥基、鹵原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。例如，可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、芐基等。優(yōu)選具有或不具有取代基的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c4)烷基，特別優(yōu)選乙基。作為r4中的具有或不具有取代基的甲硅烷基，可以舉出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基。作為該r4，優(yōu)選氫原子或無取代的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基。特別優(yōu)選氫原子或乙基。r5表示氫原子或者具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基。作為r5中的具有或不具有取代基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基，可以舉出具有或不具有取代基的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基。作為取代基，可以具備羥基、鹵原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳基等。例如可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、芐基、二甲氨基甲基等。作為該r5，優(yōu)選氫原子或具有氨基的碳原子數(shù)(c1～c6)烷基。特別優(yōu)選氫原子或二甲氨基甲基。作為通式(1)中結(jié)合的喜樹堿衍生物，優(yōu)選為7-乙基-10-羥基喜樹堿和/或拓?fù)涮婵?9-二甲氨基甲基-10-羥基喜樹堿)的結(jié)合殘基。即，優(yōu)選為上述r4為乙基、上述r5為氫原子的7-乙基-10-羥基喜樹堿以酯鍵進(jìn)行鍵合的結(jié)合殘基?；蛘?，優(yōu)選為上述r4為氫原子、上述r5為二甲氨基甲基的拓?fù)涮婵?9-二甲氨基甲基-10-羥基喜樹堿)以酯鍵進(jìn)行鍵合的結(jié)合殘基。特別優(yōu)選為上述r4為乙基、上述r5為氫原子的7-乙基-10-羥基喜樹堿以酯鍵進(jìn)行鍵合的結(jié)合殘基。本發(fā)明的通式(1)中記載的嵌段共聚物優(yōu)選具備兩個(gè)以上的喜樹堿衍生物。該情況下，結(jié)合于該嵌段共聚物的同一分子鏈中的該喜樹堿衍生物可以為同一化合物，也可以混雜有兩種以上的化合物。但是，在該嵌段共聚物的同一分子鏈中結(jié)合的喜樹堿衍生物優(yōu)選為同一化合物。通式(1)中，上述聚谷氨酸鏈段在各谷氨酸單元中各自獨(dú)立地以隨機(jī)的配置存在在側(cè)鏈羧基上結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元、在側(cè)鏈羧基上結(jié)合有上述r3基的谷氨酸單元。由于該r3基可以為羥基和/或-n(r6)conh(r7)，因而是結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元、結(jié)合有上述-n(r6)conh(r7)的谷氨酸單元以及側(cè)鏈為游離羧基或其鹽的谷氨酸單元各自獨(dú)立地以隨機(jī)的配置存在的聚谷氨酸鏈段。本發(fā)明中，結(jié)合有上述喜樹堿衍生物的谷氨酸單元是必要的鏈段構(gòu)成。通式(1)中結(jié)合有該喜樹堿衍生物的谷氨酸單元以d表示其存在量，其占谷氨酸鏈段的總聚合數(shù)中的1～100％。該d在聚谷氨酸鏈段中的存在比例優(yōu)選為20～70％。該喜樹堿衍生物的結(jié)合量在該嵌段共聚物作為藥品使用時(shí)決定有效成分的含量，并且對(duì)給藥后的生物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生大幅影響，與藥效及副作用的表現(xiàn)有關(guān)。另一方面，上述r3基結(jié)合谷氨酸單元是任選的鏈段構(gòu)成。即，未結(jié)合有上述喜樹堿衍生物的谷氨酸單元為該r3基結(jié)合谷氨酸單元。通式(1)中，該r3基結(jié)合谷氨酸單元以e表示其存在量，其占該谷氨酸鏈段的總聚合數(shù)中的0～99％。該e在聚谷氨酸鏈段中的存在比例優(yōu)選為30～80％。該r3基為羥基和/或-n(r6)conh(r7)。該-n(r6)conh(r7)是任選的取代基，對(duì)于未結(jié)合有上述喜樹堿衍生物的谷氨酸單元來說，優(yōu)選羥基為主要的取代基。在聚谷氨酸鏈段的谷氨酸總聚合數(shù)(d+e)中，r3為羥基的谷氨酸單元的存在比例優(yōu)選為15～60％，r3為-n(r6)conh(r7)的谷氨酸單元的存在比例優(yōu)選為0～50％。需要說明的是，本發(fā)明的通式(1)的上述嵌段共聚物具有在水溶液中形成締合性凝聚物的物性。為了得到穩(wěn)定的締合性凝聚物形成能力，可以通過上述聚乙二醇鏈段的親水性與上述聚谷氨酸鏈段的疏水性的平衡而適當(dāng)設(shè)定。優(yōu)選的是，使用通式(1)中的聚乙二醇鏈段的t為90～340的整數(shù)、谷氨酸單元總數(shù)(d+e)為8～40的整數(shù)的該嵌段共聚物，使用結(jié)合有上述喜樹堿衍生物的谷氨酸單元的存在量d在聚谷氨酸鏈段中的存在比例為20～70％的該嵌段共聚物。接著，舉例對(duì)本發(fā)明中的通式(1)所表示的嵌段共聚物的制造方法進(jìn)行說明。該嵌段共聚物可以通過使10位上具有羥基的喜樹堿衍生物利用酯化反應(yīng)結(jié)合于“聚乙二醇鏈段和游離型聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物”上來制備。通過任選地使r3的-n(r6)conh(r7)基進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，可以制備本發(fā)明的結(jié)合有喜樹堿衍生物的嵌段共聚物。該10位上具有羥基的喜樹堿衍生物與任選的該-n(r6)conh(r7)基的結(jié)合反應(yīng)方法沒有特別限定，可以先使10位上具有羥基的喜樹堿衍生物進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，之后使該-n(r6)conh(r7)基進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，也可以為相反的工序，還可以同時(shí)進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。上述“聚乙二醇鏈段和游離型聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物”的構(gòu)建方法可以舉出使聚乙二醇鏈段與聚谷氨酸鏈段結(jié)合的方法、對(duì)聚乙二醇鏈段逐步聚合聚谷氨酸的方法等，任意一種方法均可。對(duì)于本發(fā)明中的通式(1)所表示的嵌段共聚物的合成方法，以喜樹堿衍生物為7-乙基-10-羥基喜樹堿、該喜樹堿衍生物的10位羥基和該嵌段共聚物的谷氨酸鏈段的羧基進(jìn)行了酯鍵鍵合的例子進(jìn)行說明。需要說明的是，該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物可以利用國際公開wo2004/039869號(hào)中公開的方法來制造。下面，對(duì)該文獻(xiàn)中記載的制造方法進(jìn)行概述。作為上述“聚乙二醇鏈段和游離型聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物”的合成方法，可以舉出以下的方法：對(duì)于一個(gè)末端修飾有烷氧基、另一個(gè)末端修飾有氨基的聚乙二醇化合物，依次使n-羰基谷氨酸酐進(jìn)行反應(yīng)，在聚乙二醇鏈段的一個(gè)末端側(cè)構(gòu)建聚谷氨酸結(jié)構(gòu)部位。這種情況下，優(yōu)選為在n-羰基谷氨酸酐中谷氨酸側(cè)鏈的羧基由適當(dāng)?shù)聂人岜Ｗo(hù)基進(jìn)行了修飾的谷氨酸衍生物。作為該羧酸保護(hù)基，沒有特別限定，優(yōu)選酯保護(hù)基。更具體而言，可以舉出下述方法：對(duì)于一個(gè)末端修飾有甲氧基、另一個(gè)末端修飾有氨基的聚乙二醇化合物，依次使γ-芐基-n-羰基谷氨酸酐進(jìn)行反應(yīng)，通過逐步聚合制備具有聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段的嵌段共聚物。此時(shí)，通過調(diào)整γ-芐基-n-羰基谷氨酸酐的使用當(dāng)量，能夠控制聚谷氨酸鏈段的谷氨酸聚合數(shù)。之后，利用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ瑢?duì)聚谷氨酸鏈段的芐基進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以制備該“聚乙二醇鏈段和聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物”。作為芐基的脫保護(hù)反應(yīng)，可以舉出基于堿性條件的水解反應(yīng)、氫化還原反應(yīng)。接著，在碳二亞胺縮合劑的共存下使7-乙基-10-羥基喜樹堿與上述“聚乙二醇鏈段和游離型聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物”進(jìn)行縮合反應(yīng)。通過使用該方法，能夠使7-乙基-10-羥基喜樹堿和-n(r6)conh(r7)基同時(shí)結(jié)合于該嵌段共聚物上，因而是有利的反應(yīng)。需要說明的是，在該縮合反應(yīng)中，通過調(diào)整7-乙基-10-羥基喜樹堿的使用當(dāng)量，可以控制該喜樹堿衍生物的結(jié)合量。另外，通過調(diào)整碳二亞胺縮合劑的使用當(dāng)量，可以控制-n(r6)conh(r7)基的導(dǎo)入量。除了結(jié)合有該喜樹堿衍生物和該-n(r6)conh(r7)基的谷氨酸單元外，側(cè)鏈羧基未經(jīng)化學(xué)修飾的其余谷氨酸單元是上述r3為羥基的谷氨酸單元。通過喜樹堿衍生物和碳二亞胺縮合劑的使用當(dāng)量，可以控制該r3為羥基的谷氨酸單元量。需要說明的是，所使用的碳二亞胺縮合劑只要是能夠以酯鍵使上述喜樹堿衍生物鍵合于谷氨酸單元的側(cè)鏈羧基上的縮合劑，就可以沒有特別限定地使用。優(yōu)選可以舉出二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、二異丙基碳二亞胺(dipci)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(wsc)。在上述縮合反應(yīng)時(shí)，也可以使用n,n-二甲氨基吡啶(dmap)等反應(yīng)助劑。需要說明的是，在使用dcc作為碳二亞胺縮合劑的情況下，該r6和r7為環(huán)己基，在使用dipci的情況下，該r6和r7為異丙基，在使用wsc的情況下，該r6和r7為乙基與3-二甲氨基丙基的混合物。通過上述反應(yīng)，對(duì)“聚乙二醇鏈段和游離型聚谷氨酸鏈段連結(jié)而成的嵌段共聚物”的谷氨酸側(cè)鏈結(jié)合了適當(dāng)量的7-乙基-10-羥基喜樹堿、以及作為r3的任選取代基-n(r6)conh(r7)基后，適當(dāng)經(jīng)由純化工序，由此可以合成本發(fā)明的結(jié)合有喜樹堿衍生物的嵌段共聚物。作為純化工序，優(yōu)選在利用陽離子交換樹脂等除去殘存胺成分的同時(shí)將聚谷氨酸的側(cè)鏈羥基體制備成游離酸型。通式(1)所表示的結(jié)合有喜樹堿衍生物的嵌段共聚物具有在磷酸緩沖生理鹽水(pbs)溶液中緩慢地解離、持續(xù)釋放出喜樹堿衍生物的性能。例如，在該喜樹堿衍生物為7-乙基-10-羥基喜樹堿、且為通過10位的羥基形成的酯鍵合體的情況下，將其給藥至生物體內(nèi)時(shí)，具備以緩釋的方式放出7-乙基-10-羥基喜樹堿的物性。臨床上通常使用的低分子藥劑在剛給藥后顯示出藥劑的最高血藥濃度，之后比較快速地被排出到體外。與此相對(duì)，該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物以緩釋的方式使作為有效成分的7-乙基-10-羥基喜樹堿解離，因而是具有下述特征的制劑：在給藥后的血中有效成分的血藥濃度不太升高而顯示出持續(xù)性的血藥濃度推移。另外，關(guān)于該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物，該嵌段共聚物中的聚乙二醇鏈段為親水性。另一方面，聚谷氨酸鏈段具備疏水性的喜樹堿衍生物，因而該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物在水溶液中具有基于該聚谷氨酸鏈段彼此的疏水性相互作用的締合性。因此，該嵌段共聚物的水溶液形成核-殼型的膠束樣締合物，其中，疏水性的聚谷氨酸鏈段通過締合、凝聚而形成核部，親水性的聚乙二醇鏈段覆蓋其周圍而構(gòu)成外殼，從而形成了殼層。該膠束樣締合物可以通過使用激光等的光散射強(qiáng)度測(cè)定來確認(rèn)締合物形成，可以基于光散射強(qiáng)度值來評(píng)價(jià)締合物形成性。例如，可以直接使用光散射強(qiáng)度作為締合性凝聚物的形成性的物性值。例如作為該嵌段共聚物0.01～100mg/ml的水溶液中的光散射強(qiáng)度值，顯示為幾千～幾十萬cps，可以確認(rèn)該嵌段共聚物的水溶液為締合性凝聚物。另外，可以由上述光散射強(qiáng)度估算以聚乙二醇等高分子量標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)的該締合性凝聚物的總分子量。該嵌段共聚物在水溶液中形成締合性凝聚物，可以由光散射強(qiáng)度分析的結(jié)果計(jì)算出其為總分子量幾百萬以上的締合性凝聚物。因此，認(rèn)為該膠束樣締合物是幾十～幾百分子的多個(gè)該嵌段共聚物締合形成的。本發(fā)明中，將通過在水溶液中形成的上述締合性凝聚物的光散射強(qiáng)度分析以聚乙二醇標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)而算出的表觀分子量稱為締合物的總分子量。另外，根據(jù)基于動(dòng)態(tài)光散射分析的粒徑分析，該嵌段共聚物的水溶液具有形成具有幾納米～幾百納米的粒徑的納米顆粒物的物性。在水溶液中以締合性凝聚物的形式形成納米顆粒的上述嵌段共聚物在給藥至生物體內(nèi)時(shí)，在血中以上述締合性納米顆粒的狀態(tài)分布于體內(nèi)。與以往使用的低分子藥劑相比，高分子量的化合物或納米顆粒狀物體在生物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為、組織分布大不相同。因此，已知形成締合性納米顆粒的上述喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物根據(jù)納米顆粒的締合分子量、粒徑而決定體內(nèi)停留性和組織內(nèi)分布，特別是停留、分布于腫瘤組織中。由此，該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物在藥學(xué)上的藥效表現(xiàn)特性和副作用表現(xiàn)特性與現(xiàn)有的低分子喜樹堿制劑完全不同，是能夠提供喜樹堿衍生物的臨床上新療法的抗腫瘤性制劑。因此，該嵌段共聚物通過作為利用特定的締合性形成的、以具有所期望的締合分子量(總分子量)和粒徑的方式進(jìn)行了調(diào)控的納米顆粒而獲得作為抗腫瘤劑優(yōu)選的體內(nèi)動(dòng)態(tài)和組織內(nèi)分布是很重要的，作為用于發(fā)揮其性能的重要的品質(zhì)管理項(xiàng)目，可以舉出所期望的締合分子量和粒徑的納米顆粒形成。本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其含有上述喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物作為有效成分。即，本發(fā)明是涉及將該嵌段共聚物以任意的含量填充至規(guī)定的劑型而成的藥物單元制劑的發(fā)明。在將該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物作為藥品使用的情況下，優(yōu)選作為適當(dāng)劑型的藥物制劑使用。作為藥物制劑，以注射劑、點(diǎn)滴劑、片劑、膠囊劑、散劑等通常使用的劑型使用。即，本發(fā)明涉及在這些劑型中以規(guī)定量含有上述嵌段共聚物、并任選地含有添加劑的藥物單元制劑。在制備藥物制劑的情況下，使用通常作為藥品所允許的添加劑，考慮有效成分的化學(xué)穩(wěn)定性來研究可耐受長(zhǎng)時(shí)間保存的制劑配方。在以本發(fā)明的上述喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物作為有效成分的藥物制劑的情況下，制成水溶液時(shí)的納米顆粒形成性是重要的品質(zhì)管理項(xiàng)目，因而需要還考慮了納米顆粒形成性的穩(wěn)定性而制劑化的配方。以本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物作為有效成分的藥物制劑的納米顆粒形成性可以基于通過光散射強(qiáng)度分析觀測(cè)到的締合物的形成性來評(píng)價(jià)。例如，可以利用能夠計(jì)測(cè)激光散射強(qiáng)度的測(cè)定設(shè)備，以其光散射強(qiáng)度為指標(biāo)，評(píng)價(jià)該締合物的形成性。具體而言，可以使用含有喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的該藥物制劑的水溶液作為測(cè)定試樣，將該試樣的光散射強(qiáng)度的測(cè)定值用作該締合物形成性的物性值。另外，也可以將由光散射強(qiáng)度計(jì)算出的締合物分子量或粒徑用作該締合物形成性的指標(biāo)。作為光散射強(qiáng)度分析的測(cè)定設(shè)備，例如，可以使用大塚電子公司制造的動(dòng)態(tài)光散射光度計(jì)dls-8000dl、particlesizingsystem公司制造的nicompmodel380zls-s來測(cè)定。本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物優(yōu)選為其締合物形成性在保存中得到穩(wěn)定維持的制劑。具體而言，優(yōu)選為至少可確保冷藏2年～3年的穩(wěn)定性的藥物制劑?；蛘?，優(yōu)選為至少可確保冷藏3年的穩(wěn)定性的藥物制劑。作為以該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物為有效成分的藥物制劑的穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)方法，在遮光下將該藥物制劑于40℃保持1周的情況下，可以將締合物形成性的變化率作為指標(biāo)。作為該評(píng)價(jià)方法，在光散射強(qiáng)度分析中，將光散射強(qiáng)度或由此計(jì)算出的締合物分子量或粒徑的測(cè)定值與保存試驗(yàn)前的初始值進(jìn)行比較，由此可以作為締合物的形成變化率進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于以該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物為有效成分的藥物制劑，在將該藥物制劑在遮光下于40℃保存1周的情況下，以締合物分子量(總分子量)為指標(biāo)的締合物形成變化率為50％以下。即，在制劑保存中締合物形成性顯著降低而無法形成初始的締合性納米顆粒的情況下，會(huì)產(chǎn)生該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的有效性降低的問題。因此，作為藥品制劑，優(yōu)選為在保存狀態(tài)下締合物形成性不降低的制劑。在上述試驗(yàn)方法中，以締合物分子量為指標(biāo)的締合物形成變化率優(yōu)選為30％以下。需要說明的是，締合物分子量的變化率是以在40℃保存1周后的值相對(duì)于初始值的增減率的絕對(duì)值表示的值。另外，在對(duì)以上述締合性納米顆粒的粒徑為指標(biāo)的締合物形成變化率進(jìn)行評(píng)價(jià)的情況下，將該藥物制劑在遮光下于40℃保存1周時(shí)，需要該粒徑的變化率為0.25倍以上且5倍以下。在對(duì)以粒徑為指標(biāo)的締合物形成變化率進(jìn)行評(píng)價(jià)的情況下，優(yōu)選為0.5倍以上且2.5倍以下。需要說明的是，上述締合性納米顆粒的粒徑的變化率是以在40℃保存1周后的值相對(duì)于初始值的比例表示的值。另外，表示光散射強(qiáng)度的散射光量的變化率是以在40℃保存1周～2周后的值相對(duì)于初始值的比例表示的值。作為以本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物為有效成分的藥物制劑，為了制備締合物變化率少、制劑保存穩(wěn)定性優(yōu)異的藥物制劑，在將上述藥物制劑制成以上述喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，需要將該水溶液的ph調(diào)整為2.4～7.0的范圍。關(guān)于該ph范圍，在制備以該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物為有效成分的藥物制劑的溶液時(shí)，需要設(shè)定為該ph范圍。需要說明的是，在該藥物制劑例如為冷凍干燥制劑等固體狀的情況下，再構(gòu)成為水溶液時(shí)需要該水溶液的ph為2.4～7.0的范圍。該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物來在作為酸性區(qū)域的低ph區(qū)域、或中性～堿性區(qū)域中需要考慮化學(xué)穩(wěn)定性，因而ph優(yōu)選調(diào)整為3.0～7.0的范圍。更優(yōu)選為在將上述藥物制劑制成以上述喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，該水溶液的ph調(diào)整為3.0～6.5的范圍的藥物制劑。在該水溶液的ph低于2.4的情況下，該嵌段共聚物的締合物分子量顯著低于初始分子量，觀測(cè)到該嵌段共聚物的締合物形成能力極度降低。另外，在該嵌段共聚物的粒徑測(cè)定中，該嵌段共聚物水溶液中的締合性凝聚物的粒徑即使是初始值也增大至幾百納米，在40℃保存1周的情況下，粒徑進(jìn)一步增大，觀測(cè)到締合物形成性發(fā)生了顯著變化。作為酸性區(qū)域的低ph有可能使該嵌段共聚物的化學(xué)穩(wěn)定性降低，因而該ph優(yōu)選設(shè)定為3.0以上。另一方面，在該水溶液的ph大于7.0的情況下，該嵌段共聚物的締合物分子量的初始分子量小，觀測(cè)到締合物形成性顯著降低。進(jìn)一步在40℃保存1周的情況下，該嵌段共聚物的締合物形成能力極度降低，因而不優(yōu)選。另外，在該嵌段共聚物的粒徑測(cè)定中，該嵌段共聚物水溶液中的締合性凝聚物的粒徑在40℃保存1周時(shí)粒徑變大，觀測(cè)到締合物形成性發(fā)生了顯著變化。在中性～堿性區(qū)域中，該嵌段共聚物的化學(xué)穩(wěn)定性有可能降低，因而該ph優(yōu)選設(shè)定為6.5以下。該嵌段共聚物的締合物形成能力降低時(shí)，可確認(rèn)到由締合形成物解離出的該嵌段共聚物的存在。例如，通過尺寸排阻色譜法(sizeexclusionchromatography：sec)能夠?qū)⒃撉抖喂簿畚锏木喓闲纬晌锱c由該締合形成物解離出的嵌段共聚物分子種類分離，可觀察到締合形成物的存在比例減少、由上述締合形成物解離出的嵌段共聚物的存在比例相對(duì)增加的傾向。在該水溶液的ph偏離2.4～7.0的藥物制劑的情況下，通過上述sec法觀察到該嵌段共聚物的締合物形成能力顯著降低的傾向。另外，在該水溶液的ph偏離2.4～7.0的藥物制劑的情況下，該有效成分的化學(xué)穩(wěn)定性降低，包含低分子化合物的類似物增加，因而不優(yōu)選。從這一觀點(diǎn)出發(fā)，為了確保該嵌段共聚物的締合物形成性的穩(wěn)定性，控制該藥物制劑的ph是很重要的。優(yōu)選的是，在將上述藥物制劑制成以喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，該水溶液的ph為2.4～7.0。特別優(yōu)選該水溶液的ph為3.0～7.0。若考慮長(zhǎng)期保存中的化學(xué)穩(wěn)定性，該水溶液的ph設(shè)定為3.0～6.5的范圍為宜，進(jìn)一步優(yōu)選ph設(shè)定為3.0～5.0的范圍。在將本發(fā)明的藥物制劑制成以喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，該水溶液的ph需要為2.4～7.0，優(yōu)選ph為3.0～7.0，進(jìn)一步優(yōu)選為3.0～6.5的范圍。在該ph調(diào)節(jié)中，可以使用ph調(diào)節(jié)劑作為添加劑來進(jìn)行調(diào)節(jié)。優(yōu)選包含該ph調(diào)節(jié)劑，在將該藥物制劑制成水溶液時(shí)ph被調(diào)節(jié)為2.4～7.0、優(yōu)選被調(diào)節(jié)為3.0～7.0、更優(yōu)選ph被調(diào)節(jié)為3.0～6.5、特別優(yōu)選ph被調(diào)節(jié)為3.0～5.0的藥物制劑。即，可以舉出：使用能夠?qū)⑺幬镏苿┑乃芤赫{(diào)節(jié)為酸性的ph調(diào)節(jié)劑，作為ph調(diào)節(jié)劑，使用酸性化合物。另外，由于該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物具有游離羧基，因而在將ph調(diào)節(jié)為4.0～7.0、優(yōu)選調(diào)節(jié)為4.5～7.0的情況下，使用堿性化合物。另外，也可以將上述的酸性化合物和堿性化合物制成混合物，作為所謂的緩沖劑來使用。作為本發(fā)明中所用的ph調(diào)節(jié)劑，只要是能夠作為藥品添加劑使用的酸，就可以沒有特別限定地使用，例如可以舉出鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸等。也可以使用以這些酸性添加劑作為主要成分、并在其中包含堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽的緩沖劑。優(yōu)選為鹽酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸，優(yōu)選以適當(dāng)?shù)奶砑恿渴褂茫沟迷撍幬镏苿┑乃芤旱膒h設(shè)定為2.4～7.0、優(yōu)選設(shè)定為3.0～7.0、更優(yōu)選ph設(shè)定為3.0～6.5、特別優(yōu)選ph設(shè)定為3.0～5.0。更優(yōu)選為使用鹽酸、磷酸、檸檬酸或酒石酸作為ph調(diào)節(jié)劑，該藥物制劑水溶液的ph被調(diào)節(jié)為3.0～6.0的藥物制劑，特別優(yōu)選為ph被調(diào)節(jié)為3.0～5.0的藥物制劑。另外，作為用作ph調(diào)節(jié)劑的堿性化合物，只要是能夠作為藥品添加劑使用的堿性化合物，就可以沒有特別限定地使用，例如可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化物、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸鹽和碳酸氫鹽、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉等磷酸鹽、乙酸鈉、酒石酸鈉、檸檬酸鈉、蘋果酸鈉等有機(jī)酸鹽。優(yōu)選為碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉。優(yōu)選以適當(dāng)?shù)奶砑恿渴褂?，使得該藥物制劑的水溶液的ph設(shè)定為3.0～6.5。另外，作為本發(fā)明的藥物有效成分的通式(1)所表示的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物中，上述r3可以為羥基，可以包含側(cè)鏈為游離羧酸的谷氨酸單元。因此，可以僅利用該有效成分將水溶液的ph調(diào)節(jié)為2.4～7.0、優(yōu)選調(diào)節(jié)為3.0～7.0、更優(yōu)選將ph調(diào)節(jié)為3.0～6.5、特別優(yōu)選將ph調(diào)節(jié)為3.0～5.0。即，所使用的作為有效成分的該嵌段共聚物優(yōu)選使用下述嵌段共聚物：以r3為羥基的谷氨酸單元作為必要成分，在將該嵌段共聚物制成以喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，能夠?qū)⒃撍芤旱膒h調(diào)節(jié)為3.0～6.5、優(yōu)選能夠?qū)h調(diào)節(jié)為3.0～6.0、特別優(yōu)選能夠?qū)h調(diào)節(jié)為3.0～5.0。通過將上述顯示出酸性的嵌段共聚物作為有效成分，能夠在不特別使用ph調(diào)節(jié)劑作為添加劑的情況下制備確保了締合物形成性的藥物制劑。即，本發(fā)明優(yōu)選為下述嵌段共聚物：優(yōu)選通式(1)所表示的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的上述r3包含羥基作為必要成分，在該嵌段共聚物中的聚谷氨酸鏈段的總聚合數(shù)中，上述r3為羥基的谷氨酸單元含量占15～60％。這種情況下，優(yōu)選為下述嵌段共聚物：在通式(1)所表示的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物中，結(jié)合有喜樹堿衍生物的谷氨酸單元含量為20～70％，上述r3為上述-n(r6)conh(r7)基的谷氨酸單元含量占0～50％。這種情況下，該r3為羥基時(shí)，是側(cè)鏈羧基為游離型的谷氨酸單元，雖然該側(cè)鏈羧酸以游離酸型表示，但也可以是能夠作為藥品使用的鹽的方式，堿金屬或堿土金屬鹽型的方式也包含于本發(fā)明中。作為堿金屬鹽或堿土金屬鹽的鹽，例如可以為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。該情況下，使用上述ph調(diào)節(jié)劑，在制成以喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)，將該水溶液的ph調(diào)節(jié)為3.0～6.5、優(yōu)選將ph調(diào)節(jié)為3.0～6.0、特別優(yōu)選將ph調(diào)節(jié)為3.0～5.0，由此可以制備本發(fā)明的藥物制劑。本發(fā)明優(yōu)選為下述藥物制劑：通式(1)所表示的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物使用在制成以喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)該水溶液的ph為3.0～6.5的藥物有效成分，向其中添加ph調(diào)節(jié)劑，由此將該水溶液的ph調(diào)節(jié)為2.4～7.0。更優(yōu)選為將該水溶液的ph調(diào)節(jié)為3.0～7.0的藥物組合物，更優(yōu)選為將ph調(diào)節(jié)為3.0～6.5的藥物組合物。進(jìn)一步優(yōu)選為下述藥物制劑：通式(1)所表示的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物使用在制成以喜樹堿衍生物含量濃度計(jì)為1mg/ml的水溶液時(shí)該水溶液的ph為3.0～6.0的藥物有效成分，使用ph調(diào)節(jié)劑，將該水溶液的ph調(diào)節(jié)為3.0～6.0。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選為注射用或點(diǎn)滴用的血管內(nèi)給藥的制劑，優(yōu)選為能夠進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥的注射用制劑。作為劑型，優(yōu)選為冷凍干燥制劑、在使用時(shí)進(jìn)行稀釋而能夠制備注射溶液的注射液制劑、能夠直接給藥的稀釋溶液制劑等劑型。即，在作為藥品進(jìn)行給藥的情況下，通常使用水、生理鹽水、5％葡萄糖或甘露醇水溶液、水溶性有機(jī)溶劑(例如甘油、乙醇、二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油類(cremophor)等單一溶劑或它們的混合溶劑)等，以該藥物制劑的溶液的形式使用。若考慮該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的化學(xué)穩(wěn)定性和締合物形成穩(wěn)定性，則優(yōu)選為冷凍干燥制劑。在本發(fā)明的藥物制劑中可以含有通常使用的藥學(xué)上允許的添加劑。作為添加劑，例如可以使用粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、溶劑、賦形劑、增溶劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助懸劑、防腐劑、舒緩劑、色素、香料。作為本發(fā)明的藥物制劑的添加劑，優(yōu)選使用糖類、多元醇類、聚乙二醇類、氨基酸類、無機(jī)鹽類等。藥物制劑中的糖類通常也可以作為賦形劑發(fā)揮功能，本發(fā)明中的糖類也可以作為賦形劑使用。作為糖類，可以舉出阿拉伯糖、異麥芽糖、半乳糖胺、半乳糖、木糖、葡萄糖胺、葡萄糖、龍膽二糖、曲二糖、蔗糖、纖維二糖、槐糖、硫代葡萄糖、松二糖、脫氧核糖、海藻糖、黑曲霉二糖、帕拉金糖、巖藻糖、果糖、麥芽糖、甘露糖、蜜二糖、乳糖、鼠李糖、昆布二糖。作為多元醇類，可以舉出木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、葡甲胺等。作為聚乙二醇類，可以舉出聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000等。作為氨基酸類，可以舉出天冬氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、絲氨酸、組氨酸、賴氨酸鹽酸鹽等。作為無機(jī)鹽類，可以舉出氯化鈣、氯化鈉、氧化鈣、硫酸鎂等。更優(yōu)選使用肌醇、葡萄糖、海藻糖、果糖、麥芽糖、甘露糖醇、乳糖。作為所使用的添加劑，只要是作為藥品制劑使用的純度，就可以沒有特別限制地使用。它們可以僅使用1種，也可以作為它們的混合物使用。在本發(fā)明的藥物制劑中，優(yōu)選相對(duì)于嵌段共聚物以0.5～50倍質(zhì)量使用添加劑。更優(yōu)選以1～30倍質(zhì)量使用。特別優(yōu)選以3～25倍質(zhì)量使用。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選為注射劑、點(diǎn)滴劑等進(jìn)行血管內(nèi)給藥的制劑，優(yōu)選為冷凍干燥制劑、注射液制劑等劑型。在制成冷凍干燥制劑的情況下，將作為藥物有效成分的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物與任意的制劑用添加劑一同制備水溶液，制成調(diào)節(jié)了該水溶液的ph的藥液。優(yōu)選對(duì)其實(shí)施過濾滅菌，然后分注到制劑小瓶中，并進(jìn)行冷凍干燥，由此可以制成冷凍干燥制劑。在ph的調(diào)節(jié)中，可以使用ph調(diào)節(jié)劑，作為有效成分，使用包含側(cè)鏈為游離羧酸的谷氨酸單元的該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物，可以利用有效成分本身進(jìn)行ph調(diào)節(jié)。另一方面，在制成注射液制劑的情況下，使該嵌段共聚物與任意的制劑用添加劑一同制備水溶液。之后，制成調(diào)節(jié)了ph的藥液，優(yōu)選對(duì)其實(shí)施過濾滅菌，然后分注到制劑容器中，由此可以制成注射液制劑。在ph的調(diào)節(jié)中，可以使用ph調(diào)節(jié)劑，也可以利用有效成分本身進(jìn)行ph調(diào)節(jié)。該藥物制劑即使在遮光下于40℃保存1周，利用該水溶液分析得到的粒徑的變化率也小，是締合物形成率的穩(wěn)定性優(yōu)異的藥物制劑。含有本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物作為有效成分的藥物制劑可以作為以喜樹堿衍生物為有效成分的藥品來使用。特別優(yōu)選作為用于癌化學(xué)療法的抗腫瘤劑來使用。本發(fā)明的藥物制劑的用途沒有特別限定，只要是該喜樹堿衍生物可發(fā)揮治療效果的癌或腫瘤即可，具體可以舉出小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、惡性淋巴瘤、兒童惡性實(shí)體腫瘤、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等。本發(fā)明的藥物制劑的給藥量當(dāng)然可以根據(jù)患者的性別、年齡、生理狀態(tài)、病情等進(jìn)行變更，在非經(jīng)口的情況下，通常成人每1天以該喜樹堿衍生物計(jì)給藥0.01～500mg/m2(體表面積)、優(yōu)選給藥0.1～250mg/m2。基于注射的給藥優(yōu)選對(duì)靜脈、動(dòng)脈、患部(腫瘤部)等進(jìn)行。實(shí)施例[合成例1]通式(1)中r1＝甲基、r2＝乙?；?、a＝1,3-亞丙基、r6＝r7＝異丙基、d+e＝24、t＝273、d相對(duì)于d+e的比例為44％、e的比例為56％(r3為羥基的谷氨酸單元含量為30％，r3為-n(r6)conh(r7)的谷氨酸單元含量為26％)的7-乙基-10-羥基喜樹堿結(jié)合嵌段共聚物(化合物1)的合成?；趪H公開wo2004/39869號(hào)的記載，合成了化合物1。即，使用二異丙基碳二亞胺(dipci)和n,n-二甲氨基吡啶(dmap)，使甲氧基聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(分子量為12千道爾頓的嵌段共聚物，其包含一個(gè)末端為甲基、另一個(gè)末端為氨基丙基的甲氧基聚乙二醇結(jié)構(gòu)部分和n末端用乙酰基進(jìn)行了修飾的聚合數(shù)為24的聚谷氨酸結(jié)構(gòu)部分，連結(jié)基團(tuán)為1,3-亞丙基)與7-乙基-10-羥基喜樹堿(ehc)進(jìn)行反應(yīng)，接著利用離子交換樹脂(dowchemical制造的dowex50(h+)進(jìn)行處理，并冷凍干燥，由此得到化合物1。將所得到的化合物1使用氫氧化鈉水溶液在室溫下水解10分鐘后，利用hplc法對(duì)游離的ehc進(jìn)行定量分析，求出ehc含量，結(jié)果為19.50質(zhì)量％。[合成例2]利用依照合成例1的方法得到了化合物2。對(duì)于所得到的化合物2，與合成例1同樣地利用hplc法對(duì)游離的ehc進(jìn)行定量分析，求出ehc含量，結(jié)果為19.76質(zhì)量％。[實(shí)施例1]使用注射用水，將化合物1制備成以ehc含量計(jì)為1mg/ml的濃度的溶液3ml。將其填充至玻璃小瓶中，冷凍干燥。之后，用橡膠塞密封。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例1。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為4.7。在以下的實(shí)施例和試驗(yàn)例中，ph測(cè)定均在室溫(25℃)下進(jìn)行。[實(shí)施例2]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物1的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為3.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例2。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為3.0。[實(shí)施例3]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物1的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用碳酸氫鈉將ph調(diào)節(jié)為6.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例3。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為6.5。[實(shí)施例4]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為3.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例4。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為2.9。[實(shí)施例5]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為3.5，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例3。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為3.5。[實(shí)施例6]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為4.5，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例6。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為4.5。[實(shí)施例7]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用碳酸氫鈉將ph調(diào)節(jié)為6.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例7。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為6.9。[實(shí)施例8]使用注射用水，將化合物2和麥芽糖溶解，制成ehc含量為1mg/ml、麥芽糖的濃度為5mg/ml的溶液3ml，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為4.0。將其填充至玻璃小瓶中，進(jìn)行冷凍干燥。之后，用橡膠塞密封。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例8。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為4.2。[實(shí)施例9]使用注射用水，將化合物2和乳糖溶解，制成ehc含量為1mg/ml、乳糖的濃度為5mg/ml的溶液3ml，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為4.0。將其填充至玻璃小瓶中，進(jìn)行冷凍干燥。之后，用橡膠塞密封。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例9。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為4.2。[實(shí)施例10]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用檸檬酸將ph調(diào)節(jié)為3.2，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例10。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為3.2。[實(shí)施例11]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用檸檬酸將ph調(diào)節(jié)為4.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例11。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為4.2。[實(shí)施例12]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸氫二鈉將ph調(diào)節(jié)為5.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例12。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為5.0。[實(shí)施例13]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸氫二鈉將ph調(diào)節(jié)為6.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為實(shí)施例13。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為5.7。[比較例1]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物1的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為1.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為比較例1。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為1.2。[比較例2]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物1的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為2.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為比較例2。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為1.9。[比較例3]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物1的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用碳酸氫鈉將ph調(diào)節(jié)為7.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為比較例3。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為8.1。[比較例4]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物1的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用碳酸氫鈉將ph調(diào)節(jié)為8.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為比較例4。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為9.2。[比較例5]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為1.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為比較例5。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為1.1。[比較例6]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用磷酸將ph調(diào)節(jié)為2.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為比較例6。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為1.9。[比較例7]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用碳酸氫鈉將ph調(diào)節(jié)為8.0，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為比較例7。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為9.2。[實(shí)施例14]利用與實(shí)施例1相同的方法制備了化合物2的溶液3ml。對(duì)于該溶液，使用檸檬酸將ph調(diào)節(jié)為2.5，對(duì)其進(jìn)行冷凍干燥。將該冷凍干燥制劑作為比較例8。所得到的冷凍干燥制劑在用3ml的注射用水再溶解時(shí)，ph為2.4?！颈?】表1實(shí)施例和比較例的制備時(shí)和再溶解時(shí)ph一覽制備時(shí)ph再溶解時(shí)ph實(shí)施例1-4.7實(shí)施例23.03.0實(shí)施例36.06.5比較例11.01.2比較例22.01.9比較例37.08.1比較例48.09.2【表2】表2實(shí)施例和比較例的制備時(shí)和再溶解時(shí)ph一覽制備時(shí)ph再溶解時(shí)ph實(shí)施例43.02.9實(shí)施例53.53.5實(shí)施例64.54.5實(shí)施例76.06.9實(shí)施例84.04.2實(shí)施例94.04.2實(shí)施例103.23.2實(shí)施例114.04.2實(shí)施例125.05.0實(shí)施例136.05.7比較例51.01.1比較例62.01.9比較例78.09.2實(shí)施例142.52.4試驗(yàn)例1：40℃/1周保存條件下的締合性凝聚物的粒徑變化向?qū)嵤├?～3和比較例1～4的冷凍干燥制劑中加入注射用水3ml，制備出以各ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液。測(cè)定該溶液的ph。之后，進(jìn)一步添加注射用水3ml。采集該溶液5μl，加入注射用水480μl，制成粒徑測(cè)定用試樣溶液。將試樣溶液裝入測(cè)定用池中，測(cè)定其平均粒徑，作為初始時(shí)的粒徑。數(shù)據(jù)分析以高斯分布(體積加權(quán))進(jìn)行，以體積加權(quán)粒徑來表示。需要說明的是，體積加權(quán)粒徑是基于重量分?jǐn)?shù)的平均粒徑，由下式進(jìn)行定義。假設(shè)按照粒徑的升序具有d1、d2、d3、··di、··dk的粒徑的顆粒分別存在n1、n2、n3、··ni、··nk個(gè)，將每1個(gè)顆粒的體積設(shè)為v1、v2、v3、··vi、··vk時(shí)，體積加權(quán)粒徑＝σ(vi·di)/σ(vi)。另外，將實(shí)施例1～3和比較例1～4的冷凍干燥制劑在遮光下于40℃保存1周。之后，對(duì)于各實(shí)施例和比較例，使用注射用水制備以ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液，測(cè)定溶液ph。之后，進(jìn)行與上述初始時(shí)同樣的試樣制備，測(cè)定各冷凍干燥制劑的締合性凝聚物的粒徑。將初始時(shí)的溶液ph和粒徑、以及40℃/1周保存后的溶液ph和粒徑的測(cè)定結(jié)果、粒徑的變化率匯總于表3。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件如下所示。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件測(cè)定設(shè)備：nicompmodel380zls-s(particlesizingsystem公司制造)池溫：25℃測(cè)定時(shí)間：15分鐘【表3】表3試驗(yàn)例1的結(jié)果*1：比較例2在測(cè)定時(shí)發(fā)生粒徑的擴(kuò)散，無法測(cè)定。由試驗(yàn)例1的結(jié)果確認(rèn)，再溶解時(shí)ph為3.0～6.5的冷凍干燥制劑(實(shí)施例1、2和3)的粒徑的變化率小，為0.57～0.90，在制劑保存中，作為有效成分的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的締合性凝聚物的形成性的變化少，是穩(wěn)定的制劑。與此相對(duì)，關(guān)于溶液ph為1.9以下的冷凍干燥制劑(比較例1和2)、以及溶液ph為8以上的冷凍干燥制劑(比較例3和4)，觀測(cè)到在40℃/1周的保存后測(cè)定的粒徑發(fā)生了顯著的變化。這顯示出有效成分的締合性凝聚物的形成性發(fā)生了大幅變化，表明制劑保存穩(wěn)定性差。該藥物有效成分是基于締合性凝聚物的形成而確保有利于表現(xiàn)喜樹堿衍生物的藥效的藥代動(dòng)力學(xué)行為、由此實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果的增大和副作用的降低的藥劑。因此表明，締合性凝聚物的形成性能對(duì)于該藥物有效成分來說是重要的物性，將冷凍干燥制劑的溶液ph設(shè)定為3～6.5的范圍對(duì)于制劑的穩(wěn)定化發(fā)揮出效果。試驗(yàn)例2：40℃/1周保存條件下的締合性凝聚物的分子量變化向?qū)嵤├?～3和比較例1～4的冷凍干燥制劑中加入注射用水3ml，制備出以各ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液。測(cè)定該溶液的ph。之后，進(jìn)一步添加注射用水3ml。利用sec-mals法測(cè)定了該溶液中的締合性凝聚物的平均分子量。以此作為初始時(shí)的平均分子量。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件如下所示。需要說明的是，利用sec-mals法測(cè)定的締合性凝聚物的平均分子量與本發(fā)明的締合物的總分子量含義相同，下文中關(guān)于該締合物的總分子量，稱作平均分子量來進(jìn)行記載。另外，將實(shí)施例1～3和比較例1～4的冷凍干燥制劑在遮光下于40℃保存1周。之后，對(duì)于各實(shí)施例和比較例，使用注射用水制備以ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液，測(cè)定溶液ph。之后，進(jìn)行與上述初始時(shí)同樣的試樣制備，測(cè)定各冷凍干燥制劑的溶液中的締合性凝聚物的平均分子量。將初始時(shí)的溶液ph和平均分子量、40℃/1周保存后的溶液ph和平均分子量的測(cè)定結(jié)果、以及平均分子量的變化率匯總于表4。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件gpc系統(tǒng)：shodexgpc-101(shokoscientific公司制造)使用的柱：shodexohpaksb-806mhq300mm×8.0mmi.d.光散射檢測(cè)器：dawn8+(wyatttechnology公司制造)數(shù)據(jù)處理裝置：shimadzuc-r7a(uv,ri)astraforwindows5.3.4(dawn)池溫：40℃測(cè)定時(shí)間：20分鐘流動(dòng)相溶劑：50mmnacl水溶液流動(dòng)相流速：1ml/分鐘【表4】表4各再溶解膠束試樣的平均分子量變化率*2：比較例1的40℃下1周后測(cè)定未確認(rèn)到明確的締合性凝聚物，無法計(jì)測(cè)。由試驗(yàn)例2的結(jié)果確認(rèn)，再溶解時(shí)ph為3.0～6.5的冷凍干燥制劑(實(shí)施例1、2和3)的締合性凝聚物的分子量測(cè)定值的變化率為50％以下，在制劑保存中，作為有效成分的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的締合性凝聚物的形成性的變化少，是穩(wěn)定的制劑。特別是表明，實(shí)施例1和2的締合性凝聚物的分子量變化率為20％以下，是極其穩(wěn)定的制劑。與此相對(duì)，關(guān)于溶液ph為1.9以下的冷凍干燥制劑(比較例1和2)，觀測(cè)到在40℃/1周的保存下測(cè)定的締合性凝聚物的平均分子量值發(fā)生了顯著變化。另外，關(guān)于溶液的ph為8以上的冷凍干燥制劑(比較例3和4)，初始時(shí)的締合性凝聚物的分子量小，表明就初期值來看，有效成分的締合性凝聚物的形成性有很大差異。因此，關(guān)于比較例的冷凍干燥制劑，可知有效成分的締合性凝聚物的形成性能發(fā)生了大幅變化。由以上結(jié)果表明，為了穩(wěn)定地維持作為該藥物有效成分的重要物性的締合性凝聚物的形成性能，優(yōu)選將冷凍干燥制劑的溶液ph設(shè)定為3.0～6.5的范圍。試驗(yàn)例3：40℃/1周保存條件下的實(shí)施例和比較例的締合性凝聚物的粒徑變化在實(shí)施例4～14和比較例5～7的剛冷凍干燥后的制劑中加入注射用水3ml，制備出以各ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液。測(cè)定該溶液的ph。之后，進(jìn)一步添加注射用水3ml。采集該溶液5μl，加入注射用水480μl，制成粒徑測(cè)定用試樣溶液。將試樣溶液裝入測(cè)定用池，測(cè)定其平均粒徑，作為初始時(shí)的粒徑。數(shù)據(jù)分析以高斯分布(體積加權(quán))進(jìn)行。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件與試驗(yàn)例1同樣地進(jìn)行。另外，將實(shí)施例4～14和比較例5～7的冷凍干燥制劑在遮光下于40℃保存1周。之后，對(duì)于各實(shí)施例和比較例，使用注射用水制備以ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液，測(cè)定溶液ph。之后，進(jìn)行與上述初始時(shí)同樣的試樣制備，測(cè)定各冷凍干燥制劑的締合性凝聚物的粒徑。將初始時(shí)的溶液ph和粒徑、以及40℃/1周保存后的溶液ph和粒徑的測(cè)定結(jié)果、粒徑的變化率匯總于表5。【表5】表5各再溶解膠束試樣的平均粒徑的變化率*3：比較例6、7在測(cè)定時(shí)發(fā)生粒徑的擴(kuò)散，無法測(cè)定。試驗(yàn)例4：40℃/2周保存條件下的實(shí)施例和比較例的締合性凝聚物的粒徑變化在實(shí)施例4～9和比較例5～7的剛冷凍干燥后的制劑中加入注射用水3ml，制備出以各ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液。測(cè)定該溶液的ph。之后，進(jìn)一步添加注射用水3ml。采集該溶液5μl，加入注射用水480μl，制成粒徑測(cè)定用試樣溶液。將試樣溶液裝入測(cè)定用池，測(cè)定其平均粒徑，作為初始時(shí)的粒徑。數(shù)據(jù)分析以高斯分布(體積加權(quán))進(jìn)行。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件與試驗(yàn)例1同樣地進(jìn)行。另外，將實(shí)施例4～9和比較例5～7的冷凍干燥制劑在遮光下于40℃保存2周。之后，對(duì)于各實(shí)施例和比較例，使用注射用水制備以ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液，測(cè)定溶液ph。之后，進(jìn)行與上述初始時(shí)同樣的試樣制備，測(cè)定各冷凍干燥制劑的締合性凝聚物的粒徑。將初始時(shí)的溶液ph和粒徑、以及40℃/2周保存后的溶液ph和粒徑的測(cè)定結(jié)果、粒徑的變化率匯總于表6。【表6】表6各再溶解膠束試樣的平均粒徑的變化率*4：比較例6、7在測(cè)定時(shí)發(fā)生粒徑的擴(kuò)散，無法測(cè)定。由試驗(yàn)例3、4的結(jié)果確認(rèn)，再溶解時(shí)ph為2.4～7.0的冷凍干燥制劑(實(shí)施例4～14)的粒徑的變化率在40℃/1周保存的時(shí)刻為0.84～1.28，冷凍干燥制劑(實(shí)施例4～9)的粒徑的變化率在40℃/2周保存的時(shí)刻為0.81～1.19，這些變化率小，在制劑保存中，作為有效成分的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的締合性凝聚物的形成性的變化少，是穩(wěn)定的制劑。與此相對(duì)，關(guān)于溶液ph為1.9以下的冷凍干燥制劑(比較例5、6)、以及溶液ph為9以上的冷凍干燥制劑(比較例7)，觀測(cè)到在40℃/1周和2周的保存下測(cè)定的粒徑發(fā)生了顯著變化。這表明有效成分的締合性凝聚物的形成性發(fā)生了大幅變化，其結(jié)果，可知制劑的保存穩(wěn)定性差。該藥物有效成分是基于締合性凝聚物的形成而確保有利于表現(xiàn)喜樹堿衍生物的藥效的藥代動(dòng)力學(xué)行為、由此實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果的增大和副作用的降低的藥物。因此表明，締合性凝聚物的形成性能對(duì)于該藥物有效成分來說是重要的物性，與試驗(yàn)例1的結(jié)果同樣地，將冷凍干燥制劑的溶液ph設(shè)定為3.0～6.5的范圍對(duì)于制劑的穩(wěn)定化發(fā)揮出效果。試驗(yàn)例5：40℃/1周保存條件下的實(shí)施例和比較例的締合性凝聚物的平均分子量變化向?qū)嵤├?～14和比較例5～7的冷凍干燥制劑中加入注射用水3ml，制備出以各ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液。測(cè)定該溶液的ph。之后，進(jìn)一步添加注射用水3ml。利用sec-mals法測(cè)定了該溶液中的締合性凝聚物的平均分子量。以此作為初始時(shí)的締合物凝聚物的平均分子量。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件與試驗(yàn)例2相同地進(jìn)行。另外，將實(shí)施例4～14和比較例5～7的冷凍干燥制劑在遮光下于40℃保存1周。之后，對(duì)于各實(shí)施例和比較例，使用注射用水制備以ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液，測(cè)定溶液ph。之后，進(jìn)行與上述初始時(shí)同樣的試樣制備，測(cè)定各冷凍干燥制劑的溶液中的締合性凝聚物的平均分子量。將初始時(shí)的溶液ph和平均分子量、40℃/1周保存后的溶液ph和平均分子量的測(cè)定結(jié)果、以及平均分子量的變化率匯總于表7。【表7】表7各再溶解膠束試樣的平均分子量的變化率*5：比較例5的40℃下1周后測(cè)定未確認(rèn)到明確的締合性凝聚物，無法計(jì)測(cè)。試驗(yàn)例6：40℃/2周保存條件下的實(shí)施例和比較例的締合性凝聚物的平均分子量變化向?qū)嵤├?～9和比較例5～7的冷凍干燥制劑中加入注射用水3ml，制備出以各ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液。測(cè)定該溶液的ph。之后，進(jìn)一步添加注射用水3ml。利用sec-mals法測(cè)定了該溶液中的締合性凝聚物的平均分子量。以此作為初始時(shí)的締合性凝聚物的平均分子量。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件與試驗(yàn)例2同樣地進(jìn)行。另外，將實(shí)施例4～9和比較例5～7的冷凍干燥制劑在遮光下于40℃保存2周。之后，對(duì)于各實(shí)施例和比較例，使用注射用水制備以ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液，測(cè)定溶液ph。之后，進(jìn)行與上述初始時(shí)同樣的試樣制備，測(cè)定各冷凍干燥制劑的溶液中的締合性凝聚物的平均分子量。將初始時(shí)的溶液ph和平均分子量、40℃/2周保存后的溶液ph和平均分子量的測(cè)定結(jié)果、以及平均分子量的變化率匯總于表8。【表8】表8各再溶解膠束試樣的平均分子量的變化率*6：比較例5的40℃下2周后測(cè)定未確認(rèn)到明確的締合性凝聚物，無法計(jì)測(cè)。由試驗(yàn)例5、6的結(jié)果確認(rèn)，在40℃保存1周后和在40℃保存2周后，再溶解時(shí)ph為2.4～7.0的冷凍干燥制劑(實(shí)施例4～9)的締合性凝聚物的平均分子量測(cè)定值的變化率為50％以下，在制劑保存中，作為有效成分的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的締合性凝聚物的形成性的變化少，是穩(wěn)定的制劑。與此相對(duì)，關(guān)于溶液ph為1.9以下的冷凍干燥制劑(比較例5、6)，觀測(cè)到在40℃/1周的保存下測(cè)定的締合性凝聚物的平均分子量值發(fā)生了顯著變化。另外，關(guān)于溶液ph為9以上的冷凍干燥制劑(比較例7)，初始時(shí)的締合性凝聚物的總分子量小，表明就初期值來看，有效成分的締合性凝聚物的形成性發(fā)生了大幅變化。因此，關(guān)于比較例的冷凍干燥制劑，可知有效成分的締合性凝聚物的形成性能發(fā)生了大幅變化。因此表明，為了穩(wěn)定地維持作為該藥物有效成分的重要物性的締合性凝聚物的形成性能，與試驗(yàn)例2的結(jié)果同樣，需要將冷凍干燥制劑的溶液ph設(shè)定為3.0～6.5的范圍。試驗(yàn)例7：40℃/1周保存條件下的實(shí)施例和比較例的締合性凝聚物的光散射強(qiáng)度變化向?qū)嵤├?～13和比較例5～7的冷凍干燥制劑中加入注射用水3ml，制備出以各ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液。測(cè)定該溶液的ph。之后，進(jìn)一步添加注射用水3ml。利用靜態(tài)光散射法(sls法)測(cè)定了該溶液中的締合性凝聚物的散射光量。以此作為初始時(shí)的散射光量。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件如下所示。另外，將實(shí)施例4～13和比較例5～7的冷凍干燥制劑在遮光下于40℃保存1周。之后，對(duì)于各實(shí)施例和比較例，使用注射用水制備以ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液，測(cè)定溶液ph。之后，進(jìn)行與上述初始時(shí)同樣的試樣制備，測(cè)定各冷凍干燥制劑的溶液中的締合性凝聚物的散射光量。將初始時(shí)的溶液ph和散射光量、以及40℃/1周保存后的溶液ph和散射光量的測(cè)定結(jié)果匯總于表9。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件光散射光度計(jì)：dls-8000dl(大塚電子公司制造)逆輥(contra-roller)：ls-81(大塚電子公司制造)泵逆輥(pumpcontra-roller)：ls-82(大塚電子公司制造)高靈敏度差示折射計(jì)：drm-3000(大塚電子公司制造)循環(huán)恒溫槽：laudae200波長(zhǎng)：632.8nm(he-ne)角度：90°ph1：開啟(open)ph2：狹縫(slit)nd濾光片：10％防塵設(shè)定：10測(cè)定溫度：25℃【表9】表9各再溶解膠束試樣的散射光量的變化率試驗(yàn)例8：40℃/2周保存條件下的實(shí)施例和比較例的締合性凝聚物的光散射強(qiáng)度變化向?qū)嵤├?～9和比較例5～7的冷凍干燥制劑中加入注射用水3ml，制備出以各ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液。測(cè)定該溶液的ph。之后，進(jìn)一步添加注射用水3ml。利用靜態(tài)光散射法(sls法)測(cè)定了該溶液中的締合性凝聚物的散射光量。以此作為初始時(shí)的散射光量。測(cè)定設(shè)備和測(cè)定條件與實(shí)驗(yàn)例7同樣地進(jìn)行。另外，將實(shí)施例4～9和比較例5～7的冷凍干燥制劑在遮光下于40℃保存2周。之后，對(duì)于各實(shí)施例和比較例，使用注射用水制備以ehc含量計(jì)為1mg/ml的溶液，測(cè)定溶液ph。之后，進(jìn)行與上述初始時(shí)同樣的試樣制備，測(cè)定各冷凍干燥制劑的溶液中的締合性凝聚物的散射光量。將初始時(shí)的溶液ph和散射光量、40℃/2周保存后的溶液ph和散射光量的測(cè)定結(jié)果、以及散射光量的變化率匯總于表10?！颈?0】表10各再溶解膠束試樣的散射光量的變化率根據(jù)試驗(yàn)例7、8的結(jié)果，再溶解時(shí)ph為2.9～6.9的冷凍干燥制劑(實(shí)施例4～13)的散射光量的變化率在40℃/1周的保存時(shí)刻為0.44～1.01，冷凍干燥制劑(實(shí)施例4～9)的散射光量的變化率在40℃/2周的保存時(shí)刻為0.62～1.38。試驗(yàn)例1～6的平均粒徑和總分子量(平均分子量)測(cè)定是由使用激光的動(dòng)態(tài)散射光量計(jì)算出的數(shù)值。另一方面，在試驗(yàn)例7、8中測(cè)定了靜態(tài)散射光量。因此，散射光量值可以作為該喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物的締合物的形成性的指標(biāo)。因此，可以直接使用該散射光量測(cè)定該締合物的形成性變化。確認(rèn)了含有本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物作為有效成分的藥物制劑在制劑保存中締合物的形成性的變化少，是穩(wěn)定的制劑。根據(jù)試驗(yàn)例7的結(jié)果，以本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物為有效成分的藥物制劑可以定義為在遮光下于40℃保存1周后上述藥物制劑的上述締合物的散射光量變化率為0.4以上且1.5以下的藥物制劑。另外，根據(jù)試驗(yàn)例8的結(jié)果，以本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物為有效成分的藥物制劑可以定義為在遮光下于40℃保存2周后上述藥物制劑的上述締合物的散射光量變化率為0.4以上且1.5以下的藥物制劑。另外，基于試驗(yàn)例1～8的結(jié)果，以本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物為有效成分的藥物制劑可以定義為在遮光下于40℃保存1周后上述締合物的總分子量變化率為50％以下、上述締合物的通過動(dòng)態(tài)光散射方式測(cè)定的粒徑的變化率為0.25倍以上且5倍以下、并且上述締合物的散射光量變化率為0.4以上且1.5以下的藥物制劑。由以上結(jié)果確認(rèn)，以本發(fā)明的喜樹堿衍生物結(jié)合嵌段共聚物為有效成分的藥物制劑在制劑保存中締合物的形成性的變化少，是保存穩(wěn)定性優(yōu)異的藥物制劑。當(dāng)前第1頁12