本發(fā)明涉及制備懸浮液，具體地講含鉍的藥物懸浮液的方法。

背景技術(shù)：

鉍是非處方液體藥物制劑中的常見活性物質(zhì)。含鉍的藥物制劑常以懸浮液銷售(例如由Procter&分售的)，它們可以用于治療胃腸道癥狀，包括惡心、胃灼熱、消化不良、肚子痛和腹瀉。

難以制備懸浮液，尤其是消費者所需的且包含不溶性藥物鹽諸如堿式水楊酸鉍的懸浮液。首先，難以制備具有恰當流變特性的懸浮液。如果流變特性不足，那么懸浮液可快速分離成不同相。此外，在加工過程中也可以形成氣泡和/或泡沫，這也可減慢反應(yīng)時間(batch time)，增加廢物，并且產(chǎn)生較不可取的懸浮液。氣泡可以通過在封裝之前在長時間段內(nèi)對懸浮液進行脫氣而去除，并且泡沫可以從懸浮液去除并棄去，而且也必須清除出系統(tǒng)。

正因如此，仍然需要一種用于制備含鉍的穩(wěn)定懸浮液的方法，所述方法通過減少混入制劑中的空氣量來減少反應(yīng)時間且減少廢物，同時制備消費者所需的懸浮液。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

一種制備液體藥物懸浮液的方法，所述方法包括：(a)將硅酸鎂鋁和含水介質(zhì)混合以形成第一混合物；(b)將結(jié)冷膠與所述第一混合物混合以形成第二混合物；(c)將鉍漿液與所述第二混合物混合以形成第三混合物；(d)混合甲基纖維素與所述第三混合物以形成液體藥物懸浮液。

一種制備懸浮液的方法，所述方法包括：(a)利用用于容納懸浮液體系組分的料斗將包含固體粉末的懸浮液體系組分添加至含水介質(zhì)以形成第一混合物，所述料斗具有用于接收所述懸浮液體系組分的料斗入口和用于分配所述懸浮液體系組分的縮口管，所述縮口管包括用于接收來自所述料斗的固體的縮口管入口和用于排出來自所述縮口管的固體的縮口管出口，其中垂直取向的螺旋輸送機置于所述縮口管中，其中所述縮口管出口在連接件處連接至分散器，并且其中所述連接件基本上不含空氣；以及(b)添加內(nèi)相以形成懸浮液。

附圖說明

圖1是示出本發(fā)明的實施方案的工藝流程圖；

圖2A是利用光學(xué)顯微鏡和10x載物臺獲得的結(jié)冷膠在水中的數(shù)字照片，其中在70℃下將結(jié)冷膠添加至水中并冷卻；并且

圖2B是利用光學(xué)顯微鏡和10x載物臺獲得的結(jié)冷膠在水中的數(shù)字照片，其中在環(huán)境溫度下將結(jié)冷膠添加至水中；并且

圖2C是利用光學(xué)顯微鏡和10x載物臺獲得的結(jié)冷膠在水中的數(shù)字照片，其中在環(huán)境溫度下將結(jié)冷膠添加至水和硅酸鎂鋁的制劑。

具體實施方式

本發(fā)明的一個方面涉及以特定方式合并懸浮液體系組分，它們可以包括硅酸鎂鋁(MAS，可從Vanderbilt Minerals(Norwalk,CT,USA)商購獲得)、結(jié)冷膠(可從CP Kelco(San Diego,CA,USA)商購獲得)和甲基纖維素(可從Ashland Chemical(Covington,KY,USA)商購獲得)以得到具有期望流變特性的液體制劑。這也可以減少在加工過程中形成凝聚物。在一些示例中，在MAS后添加結(jié)冷膠可以得到更令消費者滿意的產(chǎn)品。在所述工藝后期添加甲基纖維素也可以幫助減少所述體系中的空氣量。

懸浮液系統(tǒng)組分可以是可置于料斗中的固體粉末。料斗可以具有用于接收固體粉末諸如懸浮液體系組分的料斗入口，和適用于由此排出或以其它方式分配懸浮液體系組分的縮口管?？s口管可以具有測量懸浮液體系組分且可以位于所述縮口管內(nèi)的螺旋輸送機?？s口管可以在連接件處連接至分散器，并且所述分散器可以引進并施加剪切，這可以有助于將懸浮液體系組分摻入制劑的液相。

限制進入體系導(dǎo)致氣泡和泡沫的空氣量也是重要的。需要從體系清除、去除或排出過量泡沫并棄去，增加反應(yīng)時間和廢物。泡沫還會留存在加工和排放系統(tǒng)中，并導(dǎo)致需要較頻繁地清潔的系統(tǒng)。氣泡陷在制劑中，并且所述制劑需在灌注前存放以使產(chǎn)品脫氣。在一個示例中，如果使用本文所述固體測量裝置(在遞送系統(tǒng)的存儲和測量部分中并入空氣阻力)，并且如果料斗的縮口管與分散器之間的連接件是實質(zhì)上不透氣的，并且如果以某種次序添加組分，那么可以顯著減輕這個問題。

如本文所用，字詞“凝聚物”是指液體制劑中固體、半固體或凝膠的未分散積聚體的集合。凝聚物可以包括凝膠球和魚眼，它們是濕透的積聚物，以及外部是濕的且內(nèi)部是干燥且粉末狀的積聚物。凝聚物可以是任何形狀。在一個示例中，凝聚物可以是大致球形。在另一個示例中，凝聚物可以是圓形，并且在另一個示例中，凝聚物可以是長且薄的，像意大利面條。

如本文所用，字詞“或”在用作兩個或更多個元素的連詞時，是指包括單獨的所述元素或所述元素的組合；例如X或Y是指X或Y或二者。

如本文所用，除非另外指明，字詞“水”是指USP(美國藥典)純化水。

本發(fā)明的例示性處理圖示于圖1中。首先，可用內(nèi)相制備漿液。內(nèi)相可以是分散在液體外相各處的懸浮液的固體部分。在一個示例中，內(nèi)相可以是堿式水楊酸鉍(BSS)，并且鉍漿液可以通過在BSS混合槽10中組合粉末狀BSS與水而制備?；旌香G漿液，直到形成均勻漿液，并儲存在BSS混合槽10中，直到準備好摻入主要混合物中。均勻混合物是這樣一類混合物，其中組合物是均勻的，并且溶液或懸浮液的每個部分可以具有基本上相同的性質(zhì)。鉍漿液可以包含適量鉍。如果鉍漿液包含過多鉍，例如多于約60％鉍，那么鉍將不會懸浮在水中，并且漿液可過于濃稠，例如所述漿液可能類似于淤渣。如果鉍漿液包含過少鉍，例如少于約2％，那么將有過多水，而且將不可能以期望規(guī)格制備產(chǎn)品。在一個示例中，鉍漿液含約3.5％至約60％鉍，在另一個示例中約5％至約40％鉍，在另一個示例中約7％至約30％鉍，并且在另一個示例中約8％至約15％鉍。在一個示例中，鉍漿液可以包含約10％鉍。

在制備在消費者振蕩瓶子時容易重懸的懸浮液時，鉍的粒度可能是重要的。在一些示例中，如果鉍粒子過大，例如，如果平均粒徑為約100μm或更大，可能難以使鉍重懸，并且可能過快沉降。在另一個示例中，如果平均粒徑較小，例如如果平均粒徑為約3μm，懸浮液可以較容易重懸。在一個示例中，鉍粒子可以具有約0.5μm至約100μm，在另一個示例中約1μm至約75μm，在另一個示例中約2μm至約50μm，在另一個示例中約3μm至約25μm，并且在另一個示例中約3μm至約10μm的平均直徑。

在一個示例中，最終制劑可以具有約17.5mg/mL BSS，并且在另一個示例中，最終制劑可以具有約35mg/mL BSS。

下一步驟是制備主要混合物，它可以是制劑的最終混合物。主要混合物可以在環(huán)境溫度下制備。在一些示例中，當所述工藝是在環(huán)境溫度下進行時，可以改善制劑的初始和長期流變特性。在室溫下處理可以節(jié)約成本和時間，因為不需要加熱和冷卻組分。

在一個示例中，所述工藝是在環(huán)境溫度下進行，所述溫度可在介于約15℃與約27℃之間波動。在另一個示例中，所述工藝可以在17℃至約80℃,在另一個示例中約23℃至約70℃，在另一個示例中約25℃至約60℃，在另一個示例中約28℃至約50℃，并且在另一個示例中約30℃至約40℃之間的溫度下進行。在另一個示例中，所述工藝可以在約17℃至約27℃進行。

在某些示例中，當所述工藝在室溫下進行時，結(jié)冷膠可以形成小粒子的聚集體。不受理論的束縛，當在升高的溫度諸如70℃下添加結(jié)冷膠，然后如通常所建議地冷卻時，結(jié)冷膠可以顯著地擴散。圖2A示出利用光學(xué)顯微鏡和10x載物臺獲得的含0.0545％(w/w)結(jié)冷膠的溶液的數(shù)字照片，其中將結(jié)冷膠添加至70℃水，然后在環(huán)境條件下冷卻溶液，直到溶液達到環(huán)境溫度。溶液看起來基本上澄清，除了左側(cè)有氣泡，因為結(jié)冷膠尚未形成可識別的聚集體，無法在這個顯微鏡法下輕易看到結(jié)冷膠。

在一些示例中，當在室溫下添加至液體時，結(jié)冷膠可以形成聚集體。圖2B和圖2C是利用光學(xué)顯微鏡和10x載物臺獲得的含0.0545％(w/w)結(jié)冷膠的溶液的數(shù)字照片。圖2B示出在環(huán)境溫度下添加至水的結(jié)冷膠，并且圖2C示出在環(huán)境溫度下添加至含水和MAS的溶液的結(jié)冷膠，這是離子制劑。圖2C中的結(jié)冷膠粒子形成比圖2B中的結(jié)冷膠粒子大的聚集體，后者形成更小聚集體。

在一些示例中，在結(jié)冷膠之前添加MAS也可以增加制劑的初始流變特性。雖然不受理論的束縛，但是據(jù)信MAS中的離子可以防止結(jié)冷膠完全分散在制劑中。

在一個示例中，結(jié)冷膠聚集體可以是不圓的。結(jié)冷膠聚集體可以具有約50μm至約2000μm，在另一個示例中約100μm至約1000μm，并且在另一個示例中約200μm至約400μm的平均長度?？梢圆捎孟挛乃銎骄L度測試方法測定平均長度。在另一個示例中，當制劑或含結(jié)冷膠和水的制劑濾過10網(wǎng)片(2000μm篩尺寸)時，可以找到可識別量的結(jié)冷膠聚集體。

主要混合物可以通過一次添加一個懸浮液體系組分至料斗11(型號A-100，可從Inc.(Honey Brook,Pennsylvania,USA)商購獲得)來制備。懸浮液體系組分可以是固體粉末，并且可以包括MAS、結(jié)冷膠和甲基纖維素。在一些示例中，改變添加含懸浮液體系組分和鉍的制劑的次序可以顯著改變初始低剪切粘度(LSV)，并且還可以最大限度減少摻入空氣。

在一個示例中，懸浮液體系組分按以下次序添加：MAS、結(jié)冷膠和甲基纖維素。在另一個示例中，鉍漿液可在結(jié)冷膠之后添加，在另一個示例中，鉍漿液可以在MAS之后添加，并且在另一個示例中，鉍漿液可以在甲基纖維素之前添加。

在另一個示例中，懸浮液體系組分可按以下次序添加：MAS、甲基纖維素和結(jié)冷膠。在另一個示例中，鉍漿液可在結(jié)冷膠之后添加，在另一個示例中，鉍漿液可以在MAS之后添加，并且在另一個示例中，鉍漿液可以在甲基纖維素之前添加。

在另一個示例中，懸浮液體系組分可按以下次序添加：甲基纖維素、MAS和結(jié)冷膠。在另一個示例中，鉍漿液可在結(jié)冷膠之后添加，在另一個示例中，鉍漿液可以在MAS之后添加，并且在另一個示例中，鉍漿液可以在甲基纖維素之前添加。

在另一個示例中，懸浮液體系組分可按以下次序添加：甲基纖維素、結(jié)冷膠和MAS。在另一個示例中，鉍漿液可在結(jié)冷膠之后添加，在另一個示例中，鉍漿液可以在MAS之后添加，并且在另一個示例中，鉍漿液可以在甲基纖維素之前添加。

在另一個示例中，懸浮液體系組分(甲基纖維素、結(jié)冷膠和MAS)可以同時添加。

一般來說，當制備懸浮液時，懸浮體系可以包括在添加內(nèi)相之前(可以是鉍)添加的MAS、結(jié)冷膠和甲基纖維素。然而，在一些示例中，以最終組分之一添加甲基纖維素可以最大限度減少摻入空氣。

料斗可以具有混合料斗內(nèi)容物且防止它們團聚在一起的清掃臂。料斗可以由任何合適的低摩擦材料制成，所述材料包括但不限于金屬(包括不銹鋼)、聚合物材料以及它們的組合。在一個示例中，料斗的內(nèi)表面可以通過任何已知方法拋光，包括但不限于電解拋光、機械碾磨以及它們的組合。

料斗11可以具有用于由此排放或以其它方式分配固體的縮口管19?？s口管可以連接至分散器12(諸如，QuadroZC1高速分散器，可從Quadro Engineering(Ontario,Canada)購得)，并且連接件可以是基本上不透氣的。

在一個示例中，當在完成批次后，轉(zhuǎn)移至儲罐或過濾前立即移出樣品時，懸浮液可以具有約0.6g/cc至約1.25g/cc(根據(jù)本文所述密度測試方法)，在另一個示例中約0.7g/cc至約1.2g/cc，在另一個示例中約0.8g/cc至約1.1g/cc，在另一個示例中約0.9g/cc至約1.05g/cc，在另一個示例中約0.95g/cc至約1.03g/cc，并且在另一個示例中約0.97g/cc至約1.02g/cc的密度。在另一個示例中，當在完成批次后，轉(zhuǎn)移至儲罐或過濾前立即移出樣品時，根據(jù)本文所述密度測試方法，密度大于約0.6g/cc，在另一個示例中大于約0.7g/cc，在另一個示例中大于約0.8g/cc，在另一個示例中大于0.9g/cc，并且在另一個示例中大于1.0g/cc。在另一個示例中，當在灌注之前立即移出樣品時，根據(jù)本文所述密度測試方法，制劑可以具有約0.7g/cc至約1.75g/cc，在另一個示例中約0.8g/cc至約1.5g/cc，在另一個示例中約0.9g/cc至約1.25g/cc，在另一個示例中約0.95g/cc至約1.10g/cc，并且在另一個示例中約1.00g/cc至約1.04g/cc的密度。

在另一個示例中，可以向分散器12與排放泵16之間的系統(tǒng)施加背壓。一種增加分散器背壓的方式可以是調(diào)節(jié)排放泵的速率和減慢液體流量。在一個示例中，背壓為約3psig至約30psig，在另一個示例中約15psig至約25psig，在另一個示例中約10psig至約20psig，并且在另一個示例中約5psig至約15psig。背壓可以單獨使用或與基本上不透氣的連接件組合使用。

螺旋輸送機13置于料斗11的縮口管19中。在一個示例中，螺旋輸送機可以是垂直取向的螺旋輸送機，在另一個示例中，螺旋輸送機可以是水平取向的螺旋輸送機，并且在另一個示例中取向在水平與垂直之間的位置。在另一個示例中，螺旋輸送機可以至少部分地座置在料斗內(nèi)部。螺旋輸送機可以充當可控制粉末流入分散器12中的進料速率的測量儀。如果粉末過快流入分散器中，則可形成凝聚物，這可導(dǎo)致管線和過濾器堵塞以及其它廢物。

關(guān)于包括螺旋輸送機的料斗的其它信息可見于美國專利6,712,496中，該專利以引用方式并入本文。

在一個示例中，每種固體粉末可以通過相同料斗饋送。在另一個示例中，懸浮液體系組分可以通過多于一個料斗饋送。

懸浮液體系組分以受控速率從料斗11進入分散器12中。在分散器12中，將懸浮液體系組分(可以是固體粉末)與含水介質(zhì)合并。含水介質(zhì)來自主混合槽14，并從主混合槽14行進通過進料泵15(可以Universal I系列泵商購獲得(SPX,Delavan,Wisconsin,USA))到達分散器12。就所添加的第一固體粉末(在一些示例中可以是MAS)而言，含水介質(zhì)可以是水。就后續(xù)懸浮液體系組分和所添加的其它成分而言，含水介質(zhì)可以是主混合槽14的內(nèi)容物。在分散器處與流體合并后，含水介質(zhì)可以移動通過排放泵16(以Universal I系列容積泵商購獲得(WaukeshaDelavan,Wisconsin,USA))并到達主混合槽14。

可使鉍漿液、染料和液體微量組分通過進料泵15饋送至分散器12，在分散器12中，它們與主要混合物儲存器的液體內(nèi)容物合并，然后移動通過排放泵16，然后到達主混合槽14。在另一個示例中，這些預(yù)混合物可以直接添加至槽中。液體微量組分包含水、甜味劑(諸如三氯蔗糖)、防腐劑(諸如山梨酸和苯甲酸)、調(diào)味劑(包括水楊酸甲酯)和緩沖劑(諸如水楊酸)。

在一個示例中，內(nèi)容物可按以下次序添加：MAS、結(jié)冷膠、染料預(yù)混物、鉍漿液、甲基纖維素和液體微量組分預(yù)混物。另外的水可以在染料預(yù)混物和鉍漿液之后添加以清潔本發(fā)明的工藝，并幫助確保已將材料摻入制劑中，并在液體微量組分后保證得到指定重量。在一些示例中，以這種次序添加組分可以產(chǎn)生具有期望流變特性的液體懸浮液。在一個示例中，結(jié)冷膠是在MAS和/或甲基纖維素和/或鉍漿液之后添加。在另一個示例中，結(jié)冷膠是在MAS和/或甲基纖維素和/或鉍漿液之前添加。在另一個示例中，鉍漿液是在結(jié)冷膠和/或MAS和/或甲基纖維素之前添加。在另一個示例中，鉍漿液是在結(jié)冷膠和/或甲基纖維素和/或MAS之后添加。

添加所有材料后，制劑從主混合槽14開始，并任選地到達過濾器17，然后進入儲罐18。在一個示例中，過濾器可以是177微米網(wǎng)片。過濾器可以去除非期望的較大顆粒，包括可能在制劑中的凝聚物。在一個示例中，制劑可以在灌注前通過另一過濾器。在另一個示例中，制劑不通過過濾器。

在另一個示例中，可以替換或消除分散器。例如，在一個示例中，懸浮液體系組分是直接添加至主混合槽。在另一個示例中，懸浮液體系組分可以經(jīng)過定量并在不將另外空氣摻入工藝中的情況下?lián)饺胫苿┲?。在另一個示例中，可以使用可從料斗抽出粉末的離心泵(可以從Oliver M.Dean,Inc.(Worchester,Massachusetts)商購獲得)。在另一個示例中，可以使用研磨或剪切混合器(可從(Wilmington,NC,USA)商購獲得)。在另一個示例中，可使用固態(tài)排放器(Fox Valve,Dover,NJ,USA)。在另一個示例中，Quadro ZC分散器(可從Quadro Engineering(Waterloo,Ontario,Canada)商購獲得)。

在另一個示例中，主混合槽14中的葉輪、進料泵15(可以Universal I系列泵(SPX,Delavan,Wisconsin,USA)商購購得)、分散器12和排放泵16(可以Universal I系列泵(SPX,Delavan,Wisconsin)商購獲得)為制劑添加剪切力以確保充分混合。

在一個示例中，進料泵和/或排放泵可以是容積泵。在另一個示例中，進料泵和/或排放泵可以是離心泵。在另一示例中，離心泵可用作進料泵和/或排放泵。

在另一個示例中，制劑在25℃下，在0.1/s(s^-1)的剪切速率下的初始低剪切粘度(LSV)(由本文所述流變特性測試方法測量)是大于約1500厘泊(cP)，在另一個示例中大于約1700cP，在另一個示例中大于約1800cP，在另一個示例中大于約1900cP，在另一個示例中大于約2000cP，在另一個示例中大于約2100cP，在另一個示例中大于約2200cP，并且在另一個示例中大于約2300cP。

下文列出一些可用于根據(jù)本發(fā)明方法制備的懸浮液的組分的示例。

內(nèi)相

本發(fā)明的方法可用于將任何內(nèi)相(包含活性物質(zhì))懸浮在懸浮液中。

在一個示例中，藥物活性物質(zhì)諸如含鉍的藥劑的形式可以是可藥用的鹽。含鉍的藥劑的非限制性示例可包括鋁酸鉍、次碳酸鉍、次檸檬酸鉍、檸檬酸鉍、二檸檬酸鉍酸三鉀、次沒食子酸鉍、次硝酸鉍、酒石酸鉍、次水楊酸鉍、以及它們的混合物。在一個示例中，藥物制劑可包含堿式水楊酸鉍(BSS)。

本發(fā)明的液體制劑可包含約0.1％至約10％，在另一個示例中約0.5％至約5％，在另一個示例中約1％至約4％，并且在另一個示例中約1.5％至約2.5％的含鉍的藥劑。在另一示例中，制劑可包含約0.2％至約8％，在另一個示例中約1％至約6％，并且在另一個示例中約2％至約4％的含鉍的藥劑。

在另一個示例中，內(nèi)相可以是二氧化硅。在另一個示例中，內(nèi)相可以是二氧化鈦。在另一個示例中，內(nèi)相可以是氧化鋅。在另一個示例中，內(nèi)相可以是吡啶硫酮鋅。

懸浮液體系

制劑可包含能夠懸浮活性物質(zhì)的懸浮液體系，其可在含水介質(zhì)中包括含鉍的藥劑和其它組分。在一個示例中，懸浮液體系可以粉末添加至制劑。

在一個示例中，懸浮液體系可包含具有高分子量的懸浮液體系組分。在一個示例中，懸浮劑的分子量大于約500,000道爾頓，在另一個示例中大于約1百萬道爾頓，在另一個示例中大于約1.5百萬道爾頓，并且在另一個示例中大于約2百萬道爾頓。

在另一個示例中，懸浮液體系可以具有帶電的懸浮劑。在一個示例中，懸浮劑可以具有陰離子電荷，并且在另一個示例中，懸浮劑可以具有陽離子電荷。

在一個示例中，懸浮劑可以是結(jié)冷膠。在一個示例中，液體制劑可包含約0.001％至約0.1％，在另一個示例中約0.005％至約0.06％，在另一個示例中約0.01％至約0.05％，并且在另一個示例中0.02％至約0.04％的結(jié)冷膠。

在一個示例中，懸浮液體系可包含硅酸鎂鋁，化學(xué)式為Al₂MgO₈Si₂，它天然存在于諸如透綠泥石、滑石粉、假藍寶石和蒙脫土的蒙皂石礦物質(zhì)中。在一個示例中，制劑可包含約0.001％至約2％，在另一個示例中約0.01％至約0.5％，在另一個示例中約0.05％至約0.2％，并且在另一個示例中約0.075％至約0.125％的硅酸鎂鋁。在一個示例中，制劑包含約0.3％或更少，在另一個示例中約0.25％或更少，在另一個示例中約0.2％或更少，在另一個示例中0.15％或更少，在另一個示例中0.10％或更少，在另一個示例中0.05％或更少的硅酸鎂鋁。在一個示例中，制劑不含硅酸鎂鋁。

在另一個示例中，懸浮液體系可包含非離子纖維素醚聚合物。非離子纖維素醚聚合物的非限制性示例可以選自烷基纖維素(例如，甲基纖維素)、羥烷基烷基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素：羥丁基甲基纖維素；羥乙基甲基纖維素；乙基羥乙基纖維素)、羥烷基纖維素(例如，羥乙基纖維素；羥丙基纖維素)、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素的組合(例如FMC Corp.的Avicel RC-591)、以及它們的混合物。在一個示例中，制劑可包含烷基纖維素。在一個示例中，制劑可包含甲基纖維素。在一個示例中，制劑可包含約0.1％至約5％，在另一個示例中約0.1％至約3％，在另一個示例中約0.5％至約1.5％，并且在另一個示例中約0.75％至約1.3％的非離子纖維素乙基聚合物。

在另一個示例中，懸浮液體系可包含選自以下的組分：羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素的組合、黃原膠、二氧化硅以及它們的混合物。

在另一個示例中，懸浮液體系可包含合成粘土，諸如膠體層狀硅酸鹽(合成鋰皂石)粘土(BYK,Wesel,Germany)。合成鋰皂石粘土的非限制性示例可以包括硅酸鋰鎂、硅酸鈉鎂鋁以及它們的組合。

在另一個示例中，懸浮液體系可包含膨潤土，它是吸收性頁硅酸鋁。

在另一個示例中，懸浮液體系可包含粘土礦物質(zhì)，粘土礦物質(zhì)選自高嶺土族(其可包括礦物質(zhì)高嶺石、地開石、多水高嶺土)和/或珍珠陶土；綠土族(其可包括雙八面體蒙皂石，諸如蒙脫土、綠脫石和/或三八面體蒙皂石)；伊利石族(其可包括粘土云母)；綠泥石族；凹凸棒粘土；海泡石；以及它們的組合。

緩沖劑

在一個示例中，所述液體藥物可包含約0.001％至約1％的緩沖劑，在另一個示例中約0.01％至約0.5％的緩沖劑，在另一個示例中約0.02％至約0.3％的緩沖劑，并且在另一個示例中約0.05％至約0.15％的緩沖劑。緩沖劑的非限制性示例可包括乙酸、乙酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸、水楊酸以及它們的組合。

防腐劑

制劑可以包含防腐劑。防腐劑的非限制性示例可包括苯扎氯銨、乙二胺四乙酸(EDTA)、芐醇、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸鈉、以及它們的混合物。制劑可包含約0.01％至約0.5％，在另一個示例中約0.02％至約0.1％，并且在另一個示例中約0.03％至約0.05％的防腐劑。

水

液體制劑還可包含約80％至約99％，在另一個示例中約90％至約99％，并且在另一個示例中約93％至約98％的水。

任選組分

制劑可包含附加的任選組分，適當?shù)剡x擇所述組分用于制備的特定制劑。

可充當任選組分的物質(zhì)的一些示例可包括糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；非營養(yǎng)性甜味劑，諸如糖精、天冬甜素、丁磺氨、三氯蔗糖和環(huán)磺酸鹽；著色劑；調(diào)味劑，諸如水楊酸甲酯、薄荷油和櫻桃風(fēng)味劑等。在一個示例中，甜味劑是三氯蔗糖。在另一個示例中，甜味劑可包含糖精鈉。

用于本發(fā)明制劑中的藥用任選組分中可包含其它相容性藥物添加劑和活性物質(zhì)(例如，非甾體抗炎藥物，諸如阿司匹林、布洛芬和萘普生；對乙酰氨基酚；H₂受體拮抗劑；抗酸劑)。

密度測試方法

為了計算制劑的密度，可使用以下過程。使用DMA 46數(shù)字式密度儀(可從Mettler Instrument Corp.(Princeton,New Jersey,USA)購得)和一次性LuerLok^TM注射器(可從Fisher Scientific(Hampton,New Hampshire,USA)購得)。

緩慢填充注射劑以得到約20mL的樣品。注射器中應(yīng)該留有極少空氣或沒有空氣。確保樣品是均勻的并且不含可見的氣泡以得到準確結(jié)果。如果樣品有氣泡，獲取另一樣品或排出一部分樣品以去除可見氣泡。然后，空出至少十分鐘供樣品溫度平衡。

如果需要的話，根據(jù)需要，根據(jù)制造商所提供的說明書每天對儀器進行檢查。

以與水相同的方式將待測量的樣品注射至振蕩器單元中，極其緩慢地注射約0.5-1mL樣品/秒以避免打碎易碎的玻璃單元。當顯示的值在第四數(shù)位的一個數(shù)位內(nèi)保持不變時，達到溫度平衡。記錄顯示器的結(jié)果。

平均長度測試方法

為了計算本文的粒子和聚集體(包括結(jié)冷膠聚集體)的平均直徑尺寸，可以使用以下過程。Horiba LA-910(可從Horiba Scientific購得)可與LA-910顯示模塊1.04版軟件一起使用。

首先，開啟LA-910，并允許預(yù)熱30分鐘。然后，檢查循環(huán)管材的任何裂縫和磨損，并且如果有必要進行更換。還檢查儀器側(cè)面上的LED激光對準箭頭，如果亮的箭頭少于三個，根據(jù)儀器手冊中的說明手動調(diào)整激光對準。

開啟計算機，并打開軟件并最小化。打開液體測量程序，并針對測試的樣品設(shè)定相對折射率(RRI)。許多折射率(RI)的索引見于儀器手冊中。對于那些未列出的材料，查詢另一化學(xué)參考書或?qū)で驢oriba技術(shù)服務(wù)的幫助。用以下公式計算RRI：

在預(yù)熱期后，使DI水循環(huán)通過系統(tǒng)以清除系統(tǒng)的任何剩余的粒子或污垢。然后，用載體液體將樣品杯填充至約0.5英寸(1.27cm)，低于排出孔。對于大多數(shù)樣品來說，水將是載體液體，當在合適時可以使用甲醇或其它溶劑。

當通道標記位于或接近通道底部并且沒有明顯干擾時，將載體液體設(shè)置為“空白”。以樣品類型的期望速率開始攪拌和循環(huán)。這時，如果需要的話，打開超聲部件。

使用混合均勻的代表性樣品，但不要過度混合或振蕩，這會產(chǎn)生氣泡。開始攪拌和循環(huán)。小心地將待測量的樣品滴入載體液體中，監(jiān)測He-Ne激光器(紫色線)和鎢燈(藍色線)指示器。當指示器線在綠色區(qū)域，表明有足夠粒子群體供測量，點擊“測量”圖標，并記錄平均粒度。

流變特性測試方法

為了測量和計算流變特性(包括LSV和初始LSV)，可使用以下過程。TA儀器AR 2000流變儀(購自TA Instruments(New Castle,Delaware))具有庫埃特裝置(杯子和浮子)、不銹鋼標準DIN或同心圓筒。內(nèi)半徑是15.18mm，轉(zhuǎn)子外半徑是14.01mm，圓筒浸沒高度是42.02mm，并且間隙是5920μm。

在25℃下用23mL樣品進行測試。以0.0100s^-1剪切速率至100.0s^-1剪切速率的階梯式流運行程序，10點/組。

本文所公開的作為范圍端值的數(shù)值不應(yīng)被理解為嚴格限于所引用的精確值。相反，除非另外指明，每個數(shù)值范圍均旨在表示所引用的值和所述范圍內(nèi)的任何整數(shù)。例如，公開為“1至10”的范圍旨在表示“1，2，3，4，5，6，7，8，9，10”。

除非另外指明，本文和權(quán)利要求中引用的所有部分、百分比和比例均按所述總制劑的重量計。

本文所公開的量綱和值不應(yīng)當被理解為嚴格限于所引用的精確值。相反，除非另外指明，否則每個這樣的量綱旨在表示所述值以及圍繞該值功能上等同的范圍。例如，公開為“40mm”的量綱旨在表示“約40mm”。

除非明確地排除或以其它方式限制，否則本文所引用的每個文檔，包括該申請要求其優(yōu)先權(quán)或權(quán)益的任何交叉引用或相關(guān)的專利或申請和任何專利申請或?qū)＠囊砸玫姆绞讲⑷氡疚?。任何文獻的引用不是對其相對于任何本發(fā)明所公開的或本文受權(quán)利要求書保護的現(xiàn)有技術(shù)的認可，或不是對其單獨地或以與任何其它參考文獻或多個參考文獻的組合提出、建議或公開任何此類發(fā)明的認可。此外，如果此文獻中術(shù)語的任何含義或定義與以引用方式并入本文的文獻中相同術(shù)語的任何含義或定義相沖突，則將以此文獻中賦予該術(shù)語的含義或定義為準。

雖然已經(jīng)舉例說明和描述了本發(fā)明的具體實施方式，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下可作出多個其它改變和修改。因此，本文旨在于所附權(quán)利要求中涵蓋屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些改變和修改。