本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及具有抗炎、抗菌、再生和滋潤保濕作用的并可用于治療皮膚和器官病變的組合物，更特別地，對粘連過程具有抑制活性。
背景技術(shù)：
：粘連是組織的病理性融合，其由瘢痕組織的片段形成，并且出現(xiàn)在因手術(shù)創(chuàng)傷，感染，局部缺血或異物作用造成的非典型損傷灶。粘連可能為類似聚乙烯膜的組織薄帶，或者厚絲帶狀。粘連的形成稱為粘連過程。粘連的形成由內(nèi)部器官疾病，手術(shù)后，感染和創(chuàng)傷中發(fā)生的炎癥過程所導(dǎo)致。雖然粘連可能發(fā)生在不同器官之間，但最常發(fā)生于腸袢，輸卵管，卵巢，子宮，膀胱和心臟。腹腔粘連是外科手術(shù)后的普遍并發(fā)癥，接受盆腔器官或腹腔手術(shù)的患者中93％觀察到發(fā)生粘連。從未接受手術(shù)的人群中同樣有10.4％觀察到發(fā)生粘連。在大多數(shù)情況下，粘連無痛且并不引起并發(fā)癥。盡管如此，60-70％的成年人小腸梗阻由粘連導(dǎo)致，并能促進骨盆區(qū)慢性疼痛的發(fā)展。粘連通常開始形成于手術(shù)后的最初幾天，但其可能在數(shù)月甚至數(shù)年時間內(nèi)無癥狀出現(xiàn)。當瘢痕組織開始限制小腸蠕動，消化系統(tǒng)內(nèi)食物運動變得更為復(fù)雜，將增加腸梗阻的發(fā)生概率。在極端情況下，粘連可能形成圍繞腸段的纖維帶。它將限制血液供應(yīng)從而導(dǎo)致組織萎縮。瘢痕組織可能在結(jié)締組織心囊(心包)中形成，從而妨礙其正常運作。各種感染，如風濕，將導(dǎo)致心臟瓣膜粘連并且降低其功能效率。小骨盆發(fā)生的粘連可能形成于小骨盆器官，如子宮、卵巢、輸卵管或膀胱。通常發(fā)生在手術(shù)后。盆腔器官炎性疾病以及感染后并發(fā)癥(例如，性病)通常導(dǎo)致輸卵管粘連，而卵細胞通過輸卵管輸送至子宮受精。輸卵管粘連可能導(dǎo)致不孕，并且增加宮外孕的風險。婦科手術(shù)后發(fā)生的粘連通常是完全無臨床意義的，但粘連的存在可能會引起早發(fā)或遲發(fā)性并發(fā)癥，包括不孕不育，盆腔疼痛，以及腸梗阻，伴隨生活質(zhì)量下降。這往往需要患者再度入院并接受額外更復(fù)雜的手術(shù)治療，從而大幅增加治療費用。粘連形成傾向是一種個體特征。不同的因素，如飲食，慢性疾病，糖尿病，以及慢性感染過程，將削弱白細胞的功能和纖維蛋白溶解活性，并潛在加強粘連形成。同樣被證明，術(shù)后粘連的發(fā)生率隨著患者年齡，既往手術(shù)次數(shù)和手術(shù)治療量的增加而提高。任何腹腔手術(shù)，即使對漿膜的損傷最小，均可能導(dǎo)致粘連發(fā)生，造成幾乎所有組織結(jié)構(gòu)的粘連。已經(jīng)證實接受婦科根治手術(shù)的女性中有60-90％發(fā)生粘連。一些研究表明，至少接受一次手術(shù)治療的女性重復(fù)接受手術(shù)的概率為5％。這類婦女在接下來十年內(nèi)因粘連性疾病住院治療的可能性較大。因此，粘連是導(dǎo)致20％女性患者住院的原因。需降低術(shù)后粘連發(fā)生率是顯然的。例如：在美國每年進行的腹腔和盆腔粘連手術(shù)超過440000例，從而為患者帶來了額外的風險。為找到預(yù)防粘連的有效方法，許多臨床手段和抗粘連制劑已被提出來，其可防止一級和二級術(shù)后粘連的形成。預(yù)防粘連的主要方法包括對腹腔組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生有限創(chuàng)傷的手術(shù)手段，以及減少粘連形成的抗粘連制劑?？拐尺B制劑可針對炎性過程中的不同因素(比如，感染，內(nèi)毒素，滲出物)和/或粘連的形成過程(比如，血凝，纖維蛋白積累，成纖維細胞活動和增殖)。任何抗粘連制劑應(yīng)專門針對粘連過程的不同因素，而不應(yīng)針對正常的創(chuàng)傷愈合過程。在文獻中有關(guān)于以下幾類抗粘連制劑對粘連過程的影響的研究描述：非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及抗組胺制劑，孕酮/雌激素制劑、抗凝血劑、溶栓制劑，抗生素。臨床試驗和動物實驗數(shù)據(jù)表明上述抗粘連制劑不能解決術(shù)后粘連形成問題——它們的使用因為功效不足而受限，并且在某些情況下——因安全性不夠(存在不必要的副作用)，存在炎癥過程，可能出現(xiàn)導(dǎo)致副作用和創(chuàng)傷愈合遲緩的感染而受限。因此，發(fā)明人提供了穩(wěn)定溶液以及以此為基礎(chǔ)的藥物組合物，其可發(fā)揮抗粘連作用，還提供了同時具有創(chuàng)口愈合與消炎殺菌作用的藥物組合物。可選擇透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為具有抗粘作用的物質(zhì)。透明質(zhì)酸(HA)是一種天然多糖，它是結(jié)締組織胞外物質(zhì)的主要成分。HA是一種具有生物相容性，無免疫原性，無毒性，天然生物吸收性物質(zhì)。它在生理pH值下帶負電荷，易溶于水，天然HA分子量為5000到2000萬道爾頓。人體滑膜液中的HA平均分子量大約為300萬道爾頓。漿膜組織中的HA針對干燥和其他類型的漿膜損傷具有一定保護作用。HA同樣存在于皮膚，它參與組織再生過程。皮膚過多的紫外線暴露將引起自身炎癥(“太陽曬傷”)，伴隨HA在真皮細胞中合成停止以及分解速率加快。已知一種用于預(yù)防粘連形成的名為Separacoat的制劑(由美國健贊公司制備)，其為含0.04％HA的磷酸緩沖液(MatveevN.L.，ArutyunyanD.Yu.，Vnutribryushnyespaiki-nedootsenivaemayaproblema(Intraabdominaladhesions-unappreciatedproblem).-EndoskopicheskayaKhirurgiya(Endoscopicsurgery).-2007.-No5.-p.60-69)。它已被用于外科手術(shù)剖解中，用以保護腹部表面免受間接手術(shù)創(chuàng)傷，而非在手術(shù)后，用于隔離創(chuàng)傷后的表面。研究已表明該制劑功效低下。根據(jù)臨床試驗結(jié)果，食品和藥物管理局(FDA)并未批準該制劑，其生產(chǎn)已停止。已知用于防止粘連的制劑Intergel(Intergel制劑，LifecoreBiomedical，Inc，Chaska，MN制備)包含5％的透明質(zhì)酸鐵。以往的研究已證明其可減少腹腔手術(shù)粘連的數(shù)目，嚴重程度和發(fā)生率，然而，在涉及腸腔剖解的外科手術(shù)中使用該制劑將導(dǎo)致令人無法接受的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生比率。從2003年開始，由于患者遲發(fā)性術(shù)后疼痛的病例，該制劑已退出臨床使用。已知專利RU2233164(于2004年7月27日公布)公開一種用于在腹腔手術(shù)中預(yù)防術(shù)后腹腔粘連發(fā)展的方法，包括基于化學(xué)改性的透明質(zhì)酸膜在手術(shù)創(chuàng)口上的應(yīng)用，即與5-氨基水楊酸發(fā)生化學(xué)鍵合的透明質(zhì)酸。然而，在使用基于透明質(zhì)酸的制劑時，要求具有抗炎，抗菌和傷口愈合的作用，這將會大大拓寬其應(yīng)用范圍并促進其在炎癥和創(chuàng)傷，尤其是在手術(shù)，陰道感染及分娩活活動等類似領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。為達到此目的，將基于透明質(zhì)酸的制劑與具有抗炎和創(chuàng)口愈合作用的制劑一起聯(lián)合使用。嘗試開發(fā)同樣具有抗炎，創(chuàng)口愈合作用的基于透明質(zhì)酸的單一制劑已導(dǎo)致下述專利的產(chǎn)生。RU2438697(于2012年1月10日公布)公開了具有抗炎作用的含透明質(zhì)酸制劑，其為外用治療皰疹病毒感染的復(fù)合抗病毒制劑，包括重組干擾素，透明質(zhì)酸，殼聚糖酯，甘草提取液，氧化鋅，利多卡因或丁卡因，聚氧化乙烯，無水羊毛脂，凡士林，甘油和蒸餾水。該制劑對黏膜和皮膚的皰疹損傷，包括生殖器皰疹，眼皰疹和癬，具有長效抗炎，麻醉，創(chuàng)傷愈合作用，由專利申請RU2003101393(于2004年6月27日公布)已知一種用于治療黏膜炎，口腔炎和貝塞特氏綜合癥的藥物組合物，包含作為活性成分的有效劑量的透明質(zhì)酸，甘草次酸，聚乙烯吡咯烷酮并與賦形劑和輔料混合以適合局部用藥，另外含有抗菌劑/消毒劑，使用由該種組合物制成的藥物用于口腔粘膜，咽部和食道襯里炎癥的局部治療，特別是黏膜炎和口腔炎，以及陰道和直腸粘膜(包括，但不限于，前庭炎和貝塞特氏綜合癥)。由專利申請RU2195262(于2002年12月27日公布)已知一種基于透明質(zhì)酸的具有抗菌，傷口愈合和消炎作用的藥物。該藥物包括透明質(zhì)酸，三甲卡因和聚環(huán)氧乙烷，為一種無色均勻凝膠狀物質(zhì)，易溶于生理鹽水和水。該藥物被用于治療感染性炎性疾病，包括局部和全身性腐敗炎性過程，熱和化學(xué)燒傷，靜脈血管的慢性營養(yǎng)性潰瘍，皮膚輻射損傷，裂傷，磨損，以及各種原因所致創(chuàng)傷的治療。由專利申請RU2501566(于2013年12月20日公布)已知一種用于預(yù)防由于手術(shù)介入造成瘢痕，粘連和疙瘩發(fā)生的藥物組合物，包括含有序列號為SEQIDNO：56的氨基酸序列的生物活性肽，以及高分子量透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。地卡索辛(Decamethoxine)已被選擇作為一種具有抗炎，抑菌和殺菌作用的物質(zhì)。地卡索辛是1，10-十亞甲基-雙(N，N-二甲氧羰基甲基)氯化銨，其對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌具有殺菌活性。該化合物對葡萄球菌，鏈球菌，藍膿桿菌，莢膜細菌具有直接的殺菌作用，以及對酵母，酵母樣真菌，曲霉，霉菌具有抑制作用。地卡索辛還能增強細菌的抗生素敏感性。已知地卡索辛被用于局部和支氣管治療化膿性和真菌皮膚病(膿腫，化膿性傷口，念珠菌病等)，直腸炎，化膿性結(jié)膜炎，牙齦炎，牙周炎，扁桃體炎，中耳炎等化膿過程。它被用于肺部疾病的支氣管治療。此外，地卡索辛被醫(yī)務(wù)人員和外科手術(shù)領(lǐng)域作為消毒劑用于手部消毒處理，同時用于消毒縫合和手術(shù)材料，橡膠手套，醫(yī)療器械，由金屬，玻璃，塑料和橡膠制成的儀器和設(shè)備，化學(xué)滅菌以及骨-肌腱移植物的保存。地卡索辛是一種表面活性劑(SAS)，其通過破壞細胞膜完整性來發(fā)揮作用。微生物細胞膜含有的短脂肪鏈能被地卡索辛迅速破壞。人體細胞膜包含長脂肪鏈，而地卡索辛分子對其無效。在本發(fā)明之前尚未不可能使用包含透明質(zhì)酸和地卡索辛的制劑，由于地卡索辛是一種陽離子型SAS，因此無法與皂液以及陰離子化合物，特別是透明質(zhì)酸溶液相容，地卡索辛因季銨基而帶有正電荷，透明質(zhì)酸因羧基而帶有負電荷，二者在溶液中因相互作用形成水不溶性沉淀。這是無法在單一制劑中聯(lián)合使用這兩種物質(zhì)的主要原因，而二者聯(lián)合使用可有效治療粘連發(fā)生和陰道感染，同時有效發(fā)揮創(chuàng)口愈合和抗炎作用。甚至含有透明質(zhì)酸的藥物使用說明書經(jīng)常提到與地卡索辛所屬的季銨鹽不可聯(lián)合用藥。因此，文獻中尚無關(guān)于使用同時含地卡索辛和透明質(zhì)酸的溶液作為治療藥物的信息。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種包含透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及地卡索辛和/或其水溶性鹽(以下稱為地卡索辛)的穩(wěn)定溶液，其隨時間的穩(wěn)定性好，并可用于制備具有廣泛作用的液體或軟劑型制劑，以及一種制備該種穩(wěn)定溶液的方法。本發(fā)明的目的在于提供一種包含透明質(zhì)酸和地卡索辛穩(wěn)定溶液的具有廣泛作用的新型藥物組合物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種可作為具有治療活性的藥物的新型藥物組合物，其同樣具有抗炎，抗菌，再生，和滋潤保濕作用。本發(fā)明的另一目的在于增強粘連疾病的預(yù)防和治療效率及其治療效果，提高術(shù)后生活質(zhì)量，抑制粘連形成，避免器官脫水并同時具有抗炎和創(chuàng)傷愈合作用。由此，創(chuàng)傷愈合加快，無粘連發(fā)生，且無炎性過程惡化。本發(fā)明的另一目的在于提高陰道感染治療效果，破壞婦科，口腔科，泌尿科，肛腸科，眼科，皮膚性病學(xué)病原菌，由此延長抗炎作用時間，還可保護粘膜以防止脫水，滋潤保濕，促進其再生，減少軟組織創(chuàng)傷病例數(shù)量，尤其是分娩婦女生殖道損傷，縮短產(chǎn)程，降低手術(shù)分娩發(fā)生率，以及在頸部手術(shù)中，當存在形成頸部全層瘢痕高風險的情況下。另一目的在于提高創(chuàng)傷愈合效率，并同時具有殺菌，抗微生物作用。另一目的在于擴大基于所述穩(wěn)定溶液的藥學(xué)可接受劑型形式的組合物范圍。上述目的之一如下實現(xiàn)，提供一種基于透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽(以下稱為HA)以及地卡索辛的穩(wěn)定溶液，選擇濃度和穩(wěn)定劑，并提供制備該穩(wěn)定溶液以及基于該穩(wěn)定溶液的液體或軟劑型，或無沉淀的長期穩(wěn)定性劑型的藥物組合物的特殊條件。此外，液體劑型溶液同時包含HA和地卡索辛，且隨時間穩(wěn)定性好。研究結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)基于地卡索辛和HA的溶液可通過加入穩(wěn)定劑來獲得。穩(wěn)定劑為一種可溶于水并在水溶液中離解成金屬陽離子和酸性殘基陰離子的藥學(xué)上可接受的鹽。穩(wěn)定機制可能包括通過穩(wěn)定劑的陽離子和陰離子來屏蔽透明質(zhì)酸的羰基以及地卡索辛的氨基。有效的穩(wěn)定劑，特別地，為一種無機酸，有機一元-和二元羧酸的無毒或低毒的鹽以及其類似物。一些具體的穩(wěn)定劑為氯化鈉，琥珀酸鈉，乳酸鈉，氯化鋅，硫酸鋅。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種基于兩種活性物質(zhì)的具有治療效果的穩(wěn)定溶液，其特征在于其還包含穩(wěn)定劑，透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，地卡索辛和/或其水溶性鹽作為第二活性成分，穩(wěn)定劑為一種可溶于水并在水溶液中離解成金屬陽離子和酸性殘基陰離子的藥學(xué)上可接受的鹽，或這些鹽的混合物，所述穩(wěn)定劑能夠同時與透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與地卡索辛和/或其水溶性鹽形成水溶性復(fù)合物。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑是一種無機酸，有機一元-和二元羧酸的無毒或低毒的鹽，或者所述鹽的混合物。更優(yōu)選的，所述穩(wěn)定劑為氯化鈉，琥珀酸鈉，乳酸鈉，氯化鋅，硫酸鋅或它們的任意混合物?？蛇x擇地，所述穩(wěn)定溶液可進一步包含其他藥學(xué)上可接受的添加劑，特別的，用于保持溶液pH值在一個恒定水平，例如，有機一元-和二元羧酸，無機酸，堿，特別地，用于此處的穩(wěn)定劑可包含形成一種鹽的有機酸，尤其是一種選自如下系列的用于調(diào)節(jié)pH的物質(zhì)：鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，醋酸銨，氨溶液，堿土金屬氫氧化物，堿金屬氫氧化物，碳酸鈉，碳酸氫鈉，磷酸鈉。優(yōu)選地，各組分的含量可以如下表所示，mg/ml所述穩(wěn)定溶液還可以包含1-60mg/ml的藥學(xué)上可接受的添加劑、優(yōu)選地，所述穩(wěn)定溶液包含琥珀酸鈉作為穩(wěn)定劑，還包含琥珀酸。優(yōu)選的，所述穩(wěn)定溶液包含乳酸鈉作為穩(wěn)定劑，還包含乳酸。所述穩(wěn)定劑還可以具有如下組成，mg/ml：本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備所述穩(wěn)定溶液的方法，將其中一種活性物質(zhì)和穩(wěn)定劑溶于水，接著將第二種活性物質(zhì)溶于所得溶液中混合直到完全溶解，透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和地卡索辛和/或其水溶性鹽作為活性物質(zhì)，穩(wěn)定劑為一種可溶于水并在水溶液中離解為金屬陽離子和酸性殘基陰離子的藥學(xué)上可接受的鹽，或者這些鹽的混合物，所述穩(wěn)定劑能夠同時與透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與地卡索辛和/或其水溶性鹽形成水溶性復(fù)合物。假設(shè)不穩(wěn)定的地卡索辛和透明質(zhì)酸在溶液中的相互作用將形成一種水不溶性沉淀物，應(yīng)在該種沉淀物可能形成之前加入穩(wěn)定劑。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種基于地卡索辛和透明質(zhì)酸穩(wěn)定溶液的制備方法，將HA加入預(yù)先配制的地卡索辛和穩(wěn)定劑的水溶液中，或?qū)⒌乜ㄋ餍良尤腩A(yù)先配制的HA和穩(wěn)定劑的水溶液中，所述穩(wěn)定劑選自僅形成水溶性復(fù)合物而非水不溶性沉淀的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，基于地卡索辛和透明質(zhì)酸的穩(wěn)定溶液的制備方法包括將地卡索辛溶解于穩(wěn)定制劑的溶液，然后將透明質(zhì)酸或其鹽溶解于所得溶液，或反之亦然，將穩(wěn)定劑溶解于地卡索辛溶液，然后將透明質(zhì)酸或其鹽溶解于所得溶液。優(yōu)選地，基于地卡索辛和透明質(zhì)酸的穩(wěn)定溶液的制備方法包括將透明質(zhì)酸或其鹽溶解于穩(wěn)定劑溶液，然后將地卡索辛溶解于所得溶液，或反之亦然，將穩(wěn)定劑溶解于透明質(zhì)酸或其鹽的溶液，然后將地卡索辛溶解于所得溶液。優(yōu)選地，在基于地卡索辛和透明質(zhì)酸穩(wěn)定溶液的制備方法中，通過添加酸或堿將地卡索辛和透明質(zhì)酸穩(wěn)定溶液的pH值調(diào)節(jié)至所需值。優(yōu)選地，在基于地卡索辛和透明質(zhì)酸穩(wěn)定溶液的制備方法中，將所述溶液進一步高壓滅菌消毒?；诘乜ㄋ餍梁屯该髻|(zhì)酸穩(wěn)定溶液的制備方法已在一個較寬的組分配比范圍內(nèi)被驗證，特別地(每100ml溶液)：透明質(zhì)酸-從1g到50g，地卡索辛-從0.01g到10g，穩(wěn)定劑-從1g到60g.地卡索辛可以堿或氯化物的形式使用?；诘乜ㄋ餍梁屯该髻|(zhì)酸的穩(wěn)定溶液可通過添加用于制藥工業(yè)的藥物輔助性成分來將其轉(zhuǎn)變?yōu)樗枰膭┬?，從液體到軟體，從而制備藥物制劑。所需劑型，特別地，包括但不限于溶液，氣霧劑，混懸劑，糖漿，滴劑，注射溶液，霜劑，凝膠，軟膏，糊劑，搽劑，栓劑。所述穩(wěn)定溶液本身也可以為一種藥物組合物。所述穩(wěn)定溶液和藥物組合物可用于任何存在術(shù)后粘連風險的手術(shù)中，尤其是：腹腔；腱鞘；關(guān)節(jié)；胸膜腔；心包腔；腦膜；鼓室；睪丸被膜；神經(jīng)干。此外，其還可以用于具有軟組織接合風險的手術(shù)。比如，頸部手術(shù)，該手術(shù)存在形成頸部全層瘢痕的高風險。所述穩(wěn)定溶液以及基于此的藥物組合物可防止器官之間行形成粘連，因此可防止術(shù)后粘連的發(fā)生，緩解炎癥，使損傷粘膜再生，以及防止術(shù)后感染的發(fā)展。針對抗炎目的，本發(fā)明所述穩(wěn)定溶液和藥物組合物可用于消滅婦科，口腔科，泌尿科，肛腸科，眼科，皮膚性病學(xué)病原菌，延長抗炎作用時間，還可保護粘膜防止脫水，滋潤保濕，以及促進其再生。本發(fā)明的另一目的在于提供一種可以解決其他問題的基于穩(wěn)定溶液的藥物組合物。已觀察到由于HA具有足夠大的分子量范圍，其表現(xiàn)出不同的特性。我們采用了兩種2種不同類型的HA，1-分子量低于400kDa的HA，以及2-分子量為401kDa到2500000Da的HA。以下研究所述的第一種HA以及地卡索辛支配物質(zhì)進入組織細胞，并提供有效的創(chuàng)傷愈合作用，同時具有破壞病原菌，消毒功效。因此，另一個解決上述問題的目標，即，提高陰道感染治療效果，以消滅婦科，口腔科，泌尿科，肛腸科，眼科，皮膚性病學(xué)致病菌，以及提供長效抗炎作用，確保粘膜保護防止脫水，滋潤保濕，促進粘膜再生的附加作用，減少軟組織創(chuàng)傷病例數(shù)，尤其是分娩婦女生殖道，縮短產(chǎn)程并降低手術(shù)分娩發(fā)生率，以及在頸部手術(shù)中，當存在形成頸部全層瘢痕高風險的情況下；增強創(chuàng)傷愈合效率，同時具有殺菌，抗微生物作用。一種基于兩種活性物質(zhì)穩(wěn)定性溶液的藥物組合物，其特征在于其包含高分子量透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽(HMHA)作為第一活性物質(zhì)，所述酸或鹽的分子量為401kDa到2.5MDa，以及包含地卡索辛和/或其水溶性鹽作為第二活性物質(zhì)，穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑為一種可溶于水并在水溶液中離解為金屬陽離子和酸性殘基陰離子的藥學(xué)上可接受的鹽，或者這些鹽的混合物，所述穩(wěn)定劑能夠同時與透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與地卡索辛和/或其水溶性鹽形成水溶性復(fù)合物，還包括至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。優(yōu)選地，藥物組合物包含如下配比的物質(zhì)，mg/ml：本發(fā)明還提供了一種包含分子量為401kDa到2500000Da的高分子透明質(zhì)酸，地卡索辛，琥珀酸鈉，琥珀酸，氯化鈉和水的組合物，各組分按照以下配比，mg/ml：此外，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，優(yōu)選地，所述穩(wěn)定溶液包含分子量為401kDa到2500000Da的高分子量透明質(zhì)酸，地卡索辛，琥珀酸鈉，琥珀酸，氯化鈉和水，各組分按照以下配比，mg/ml：此外，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，優(yōu)選地，所述穩(wěn)定溶液被用于抑制粘連過程。此外，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，優(yōu)選地，所述穩(wěn)定溶液被用于保護器官防止粘連形成以及防止器官脫水。還包含至少一種有效的藥物輔助性成分作為藥學(xué)上可接受的添加劑用以將其由軟劑型轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w劑型，所述劑型可以是氣霧劑，混懸劑，漿液劑，滴劑，注射溶液，霜劑，凝膠，軟膏，糊劑，搽劑，外用溶液，口服溶液。還包含至少一種選自如下系列的藥物輔助性成分作為藥學(xué)上可接受的添加劑：粘度調(diào)節(jié)劑，防腐劑和抗氧化劑，且包含一種選自如下系列的物質(zhì)作為粘度調(diào)節(jié)劑：烷基纖維素衍生物，羥烷基纖維素衍生物，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，淀粉，黃原膠，瓜爾豆膠，聚丙烯酸和其鹽，甲基丙烯酸酯的共聚物，聚環(huán)氧乙烷，聚環(huán)氧丙烷，甲殼質(zhì)衍生物，淀粉，果膠，海藻酸，環(huán)糊精，瓊脂，以及卡拉膠；且包含一種選自如下系列的物質(zhì)作為防腐劑：勞拉氯銨，苯扎氯銨，苯度氯銨，氯化十六烷基吡啶，溴化十六烷基三甲銨，度米芬，苯甲醇，氯丁醇，鄰甲酚，氯甲酚，苯酚，苯乙醇、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，以及包含一種選自如下系列的物質(zhì)作為抗氧化劑：焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，硫酸鈉，硫代硫酸鈉，以及抗壞血酸。此外，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，優(yōu)選地，所述劑型為凝膠劑型，其包含分子量為401kDa到2500000Da的高分子量透明質(zhì)酸作為一種活性成分，地卡索辛，乳酸鈉，乳酸和水，包含甘油和羥丙基甲基纖維素作為藥物輔助性成分，各組分按照以下配比，mg/ml：此外，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，優(yōu)選地，所述劑型為凝膠劑型，其包含分子量為401kDa到2500000Da的透明質(zhì)酸作為一種活性成分，地卡索辛，乳酸鈉，乳酸和水，以及包含甘油和羥丙基甲基纖維素作為藥物輔助性成分，各組分按照以下配比，mg/ml：此外，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，優(yōu)選地，藥物組合物被用于抑制粘連。本發(fā)明的第四個目的在于提供一種基于兩種活性物質(zhì)穩(wěn)定溶液的藥物組合物，其特征在于所述兩種活性物質(zhì)穩(wěn)定溶液包含低分子量透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性物質(zhì)，所述酸或鹽的分子量可以為100kDa到400kDa，包含地卡索辛和/或其水溶性鹽作為第二活性物質(zhì)，穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑為一種可溶于水并在水溶液中離解為金屬陽離子和酸性殘基陰離子的藥學(xué)上可接受的鹽，或者這些鹽的混合物，所述穩(wěn)定劑能夠同時與透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與地卡索辛和/或其水溶性鹽形成水溶性復(fù)合物，還包括至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。包含如下配比的組分，mg/ml：此外，所述穩(wěn)定劑是一種無機酸，有機一元羧酸或二元羧酸的無毒或低毒的鹽，或者所述鹽的混合物，可以為氯化鈉，琥珀酸鈉，乳酸鈉，氯化鋅，硫酸鋅，或它們的任意混合物。所述低分子量透明質(zhì)酸的藥學(xué)上可接受的鹽可以為透明質(zhì)酸鈉。此外，包含pH調(diào)節(jié)劑或緩沖液作為藥學(xué)上可接受的添加劑，尤其是磷酸鹽緩沖液，或檸檬酸鹽緩沖液，或醋酸鹽緩沖液，或琥珀酸鹽緩沖液，或Tris鹽酸緩沖液，或馬來酸鹽緩沖液，且包含如下系列的一種物質(zhì)作為pH調(diào)節(jié)劑，鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，醋酸銨，氨溶液，堿土金屬氫氧化物，堿金屬氫氧化物，碳酸鈉，碳酸氫鈉，以及磷酸鈉。其中一個實施方式為一種藥物組合物，其包含琥珀酸鈉作為穩(wěn)定劑，以及包含琥珀酸作為pH調(diào)節(jié)劑。另一個實施方式為一種藥物組合物，其包含乳酸鈉作為穩(wěn)定劑，以及包含乳酸作為pH調(diào)節(jié)劑。該種組合可被用于抑制粘連過程，保護器官防止粘連形成以及愈合創(chuàng)傷，并同時具有抗炎作用。進一步地，可以包含至少一種有效的藥物輔助性成分作為藥學(xué)上可接受的添加劑用于將其由軟劑型轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w劑型，所述劑型可以為氣霧劑，混懸劑，漿液劑，滴劑，注射溶液，霜劑，凝膠，軟膏，糊劑，搽劑，外用溶液，口服溶液。本發(fā)明藥物組合物可以包含選自如下系列的至少一種藥物輔助性成分作為藥學(xué)上可接受的添加劑：粘度調(diào)節(jié)劑，防腐劑和抗氧化劑，包含一種選自如下系列的物質(zhì)作為粘度調(diào)節(jié)劑：烷基纖維素衍生物，羥烷基纖維素衍生物，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，淀粉，黃原膠，瓜爾豆膠，聚丙烯酸和其鹽，甲基丙烯酸酯的共聚物，聚環(huán)氧乙烷，聚環(huán)氧丙烷，甲殼質(zhì)衍生物，淀粉，果膠，海藻酸，環(huán)糊精，瓊脂，以及卡拉膠；包含一種選自如下系列的物質(zhì)作為防腐劑：勞拉氯銨，苯扎氯銨，苯度氯銨，氯化十六烷基吡啶，溴化十六烷基三甲銨，度米芬，苯甲醇，氯丁醇，鄰甲酚，氯甲酚，苯酚，苯乙醇、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯；包含一種選自如下系列的物質(zhì)作為抗氧化劑：焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉，以及抗壞血酸。其中一個實施方式為一種藥物組合物，劑型為凝膠劑型，其包含分子量為100kDa到400kDa的低分子量透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，地卡索辛和/或其水溶性鹽，乳酸鈉，乳酸和水，以及包含甘油和羥丙基甲基纖維素作為藥物輔助性成分，各組分按照以下配比，mg/ml：組合物的另一個實施方式為一種具有如下組成的制劑，mg/ml：凝膠劑型的藥物組合物還可以具有以下組成，mg/ml：此外，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，優(yōu)選地，所述組合物被用于抑制粘連過程。此外，根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，優(yōu)選地，所述組合物被用于加速創(chuàng)傷愈合。本發(fā)明技術(shù)方案的說明由上可知地卡索辛由于季銨基而帶有正電荷，而透明質(zhì)酸由于羰基而帶有負電荷，因此二者在溶液中相互作用形成一種水不溶性沉淀。作為研究結(jié)果，意外地發(fā)現(xiàn)可通過引入穩(wěn)定劑而得到兩種活性成分的溶液，比如地卡索辛和透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。向包含地卡索辛和透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶液中加入穩(wěn)定劑可防止溶液中形成沉淀。穩(wěn)定劑為一種可溶于水并在水溶液中離解成金屬陽離子和酸性殘基陰離子的藥學(xué)上可接受的鹽，或這些鹽的混合物。藥學(xué)上可接受的鹽為無毒或低毒的鹽。特別地，它們可以是這些酸的鹽：無機酸(例如，鹽酸，硫酸，和硝酸)，有機一元-和二元羧酸(例如，琥珀酸，醋酸，和乳酸)。穩(wěn)定機制可能在于通過穩(wěn)定劑的陽離子和陰離子來分別屏蔽透明質(zhì)酸的羰基以及地卡索辛的氨基。有效的穩(wěn)定劑，特別地，是一種無機酸，有機一元-和二元羧酸的無毒或低毒的鹽，比如，氯化鈉，琥珀酸鈉，乳酸鈉，氯化鋅，硫酸鋅。根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，所述鹽可被用于制備任何形式——結(jié)晶和水溶液形式的基于透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定溶液(以下簡稱為穩(wěn)定溶液)。根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于所述穩(wěn)定溶液中。透明質(zhì)酸鈉，透明質(zhì)酸鉀，透明質(zhì)酸鋅可作為透明質(zhì)酸的鹽——根據(jù)本發(fā)明，所述透明質(zhì)酸的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為透明質(zhì)酸鈉。透明質(zhì)酸的鹽，與透明質(zhì)酸類似，可刺激組織的再生過程，同時還能發(fā)揮一定的抗微生物活性(尤其是透明質(zhì)酸鋅，其對葡萄球菌，鏈球菌和大腸桿菌表現(xiàn)出一定活性)。透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鹽刺激組織再生過程的能力存在幾種不同的創(chuàng)傷愈合機制——它們刺激吞噬作用，激活粒細胞和巨噬細胞，促進清潔傷口，清除局部產(chǎn)生的壞死細胞，增加透明質(zhì)酸濃度，為細胞參與創(chuàng)傷愈合過程創(chuàng)造基礎(chǔ)，誘導(dǎo)細胞比如上皮細胞和成纖維細胞的增殖，加強成纖維細胞和內(nèi)皮細胞向組織損傷區(qū)域的遷移，反過來為組織再生過程創(chuàng)造最佳條件。根據(jù)給出的技術(shù)方案，穩(wěn)定溶液還可包括至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。通常情況下，pH調(diào)節(jié)劑或緩沖液被用作藥學(xué)上可接受的添加劑。pH調(diào)節(jié)劑或緩沖液被用于制備具有所需pH值的穩(wěn)定溶液。pH調(diào)節(jié)劑是一種添加至穩(wěn)定溶液以獲得所需pH值的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。采用如下系列的物質(zhì)作為pH調(diào)節(jié)劑，鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，醋酸銨，氨溶液，堿土金屬氫氧化物，堿金屬氫氧化物，碳酸鈉，碳酸氫鈉，以及磷酸鈉。本發(fā)明技術(shù)方案可使用的作為pH調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)并不受限于上述所列物質(zhì)。緩沖液是在改變?nèi)芤耗承﹨?shù)(組分濃度，溫度，等)時可將溶液pH值保持(穩(wěn)定)在某一特定值的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。任何文獻或現(xiàn)有技術(shù)所述的緩沖液均可被使用，特別地，比如磷酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，琥珀酸鹽緩沖液，Tris鹽酸緩沖液，馬來酸鹽緩沖液。本發(fā)明技術(shù)方案可使用的作為緩沖液的物質(zhì)并不受限于上述所列物質(zhì)。根據(jù)給出的技術(shù)方案，可在穩(wěn)定溶液基礎(chǔ)上制備藥物組合物(制劑)，通過添加制藥工業(yè)普遍使用的藥物輔助性成分獲得所需劑型的藥物組合物。所需劑型，特別地，包括但不限于溶液，氣霧劑，混懸劑，漿液劑，滴劑，注射溶液，霜劑，凝膠，軟膏，糊劑，搽劑，外用溶液，口服溶液。劑型為藥物制劑提供了易于使用的狀態(tài)(例如，聚合態(tài)，幾何形狀)。為聚合態(tài)時，劑型分為氣態(tài)，液態(tài)，軟體和固體。氣體或混合氣體，氣霧劑屬于氣態(tài)劑型。氣霧劑是一種具有氣態(tài)分散介質(zhì)和固體或液體分散相的分散體系。含有液體分散相的氣霧劑也被稱為噴霧劑。氣霧劑最重要的性質(zhì)是固體或氣體顆粒在噴霧后保持懸浮在分散介質(zhì)中的能力。溶液，浸劑，煎劑，酊劑，提取劑，乳液，混懸液，混合液，飽和溶液，漿液劑，以及滴劑屬于液態(tài)劑型。溶液是一種通過將固體物質(zhì)完全溶解于溶劑或混合液體制備得到的液態(tài)劑型。一般而言，溶液不應(yīng)含有懸浮顆粒和沉淀。溶液分為外用溶液，內(nèi)服溶液和注射溶液。浸劑和煎劑是藥用植物原料的水提取物。其可迅速失去活性，有因此需在病患者服用現(xiàn)配少量(使用3-4天)。酊劑是一種液體，透明，或多或少著色的醇，含水醇或醇-醚的植物原料藥物提取物。提取劑是通過使用溶劑制備的從植物原料中獲得的濃縮制劑，不同于酊劑具有高的藥物濃度。乳劑是由兩種互不相容的液體組成的分散體系，其中一種以液滴形式分散于另一種液體中。乳液通過將一種液體分散在另一種液體中來制備，比如，水包油?；鞈乙菏怯纱嬖谝后w中的固體微細顆粒組成的分散體系?；鞈乙和ㄟ^將固體物質(zhì)分散于液體中來制備?；旌弦和ㄟ^將某些藥物組分與水，乙醇，以及其他溶劑混合制成。其可以是透明，渾濁，甚至包含沉淀，且需要在使用前震蕩。飽和溶液是氣體飽和的液體。糖漿是含有蔗糖的藥物濃縮液劑型。滴劑是供內(nèi)部外部使用并以滴計量的液態(tài)劑型。對于滴劑來說，可以采用溶液，混懸液和乳劑。軟劑型包括軟膏劑，糊劑，搽劑，栓劑，乳膏和凝膠劑。軟膏劑為具有柔軟度的劑型，供外部使用。軟膏劑通過將不同的藥物成分與稱為軟膏基質(zhì)的成型劑混合來制得。使用石油精煉產(chǎn)品(凡士林，石蠟等)，動物脂肪和植物油作為軟膏基質(zhì)。糊劑是軟膏劑的變化形式，含有含量不低于25％的粉末狀物質(zhì)(面團狀)，因此其具有良好的吸附和干燥性能。搽劑(也稱為液體藥膏)為稠狀液體或凝膠形式的均勻混合物，在體溫下融化。采用植物油和動物脂肪作為搽劑基質(zhì)。栓劑是軟劑型。其在室溫下具有固態(tài)性，并可在體溫下融化。有直腸栓劑，陰道栓劑和棍棒。栓劑最合適的基質(zhì)是可可油。霜劑是局部給藥的軟劑型(有時也被稱為軟性藥膏)，其包括兩-或多相分散體系，通常為很稠密的水包油或油包水類型的乳液。相比于軟膏劑，霜劑具有更低的稠度，雖然與軟膏劑相似，包含藥物成分，油，脂肪和其他組分。凝膠劑為局部給藥的軟劑型，是具有液體分散介質(zhì)和特殊分散相——膠凝劑(形成三維網(wǎng)狀空間結(jié)構(gòu)的物質(zhì))的單-，兩-或多相分散體系。凝膠劑是一種特殊類型的軟膏劑，其通常以聚合物載體為基礎(chǔ)制得，且由于稠度其可保持形狀，具有彈性和可塑性。為得到所需劑型的藥物組合物，可使用任何現(xiàn)有已知藥物輔助性成分。根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案，一般來說，藥物組合物可以包含至少一種如下系列的藥物輔助性成分，粘度調(diào)節(jié)劑，防腐劑和抗氧化劑。這些藥物組合物的輔助性成分的作用已在文獻中被描述，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說為現(xiàn)有技術(shù)?？刹捎靡环N如下系列的化合物作為粘度調(diào)節(jié)劑，比如：烷基纖維素衍生物，羥烷基纖維素衍生物，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，淀粉，黃原膠，瓜爾豆膠，聚丙烯酸和其鹽，甲基丙烯酸酯的共聚物，聚環(huán)氧乙烷，聚環(huán)氧丙烷，甲殼質(zhì)衍生物，淀粉，果膠，海藻酸，環(huán)糊精，瓊脂，以及卡拉膠。本發(fā)明技術(shù)方案可使用的作為粘度調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)并不受限于上述所列物質(zhì)?？刹捎靡环N如下系列的化合物作為防腐劑，比如勞拉氯銨，苯扎氯銨，苯度氯銨，氯化十六烷基吡啶，溴化十六烷基三甲銨，度米芬，苯甲醇，氯丁醇，鄰甲酚，氯甲酚，苯酚，苯乙醇、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯。本發(fā)明技術(shù)方案可使用的作為防腐劑的物質(zhì)并不受限于上述所列物質(zhì)。可采用一種如下系列的化合物作為抗氧化劑，比如焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉，以及抗壞血酸。本發(fā)明技術(shù)方案可使用的作為抗氧化劑的物質(zhì)并不受限于上述所列物質(zhì)。本發(fā)明第一個技術(shù)方案的實施方式之一為一種具有如下組分配比的穩(wěn)定水溶液，mg/ml：本發(fā)明第三個技術(shù)方案的另一個實施方式為一種具有如下組分配比的水凝膠劑型的藥物組合物，mg/ml：本發(fā)明第四個技術(shù)方案的實施方式之一為一種具有如下組分配比的穩(wěn)定水溶液，mg/ml：本發(fā)明第四個技術(shù)方案的另一優(yōu)選實施方式為一種有如下組分配比的水凝膠劑型的藥物組合物，mg/ml：所述穩(wěn)定性溶液和基于該穩(wěn)定溶液的藥物組合物可被用于存在術(shù)后粘連發(fā)生風險的任何器官的手術(shù)中，尤其是如下器官或器官部分：-腹腔；-腱鞘；-關(guān)節(jié)；-胸膜腔；-心包腔；-腦膜；-鼓室；-睪丸被膜；-神經(jīng)干；-輸卵管；-卵巢；-子宮；-膀胱。此外，其可被用于其他存在軟組織接合風險的器官手術(shù)中。例如，在頸部手術(shù)中，當存在形成頸部全層瘢痕的高風險時。所述穩(wěn)定溶液和基于該穩(wěn)定溶液的藥物組合物可預(yù)防器官之間形成粘連，因而可預(yù)防術(shù)后粘連過程的發(fā)展，緩解炎癥，再生受損粘膜以及預(yù)防術(shù)后感染發(fā)生。針對抗炎作用，本發(fā)明穩(wěn)定溶液和藥物組合物可被用于破壞婦科，口腔科，泌尿科，肛腸科，眼科，皮膚性病學(xué)病原菌，延長抗炎作用時間，還可保護粘膜防止脫水，滋潤保濕，以及促進其再生。具體實施方式在一個較大組分配比范圍內(nèi)對基于地卡索辛和高分子量透明質(zhì)酸穩(wěn)定溶液的制備方法進行了試驗，特別地(每1000ml溶液)：考慮到地卡索辛和高分子量透明質(zhì)酸在溶液中的相互作用將形成一種水不溶性沉淀物，很顯然應(yīng)在地卡索辛或透明質(zhì)酸之一前加入穩(wěn)定劑。分子量為401kDa到2500000Da的透明質(zhì)酸由于其較大的分子量而無法滲入細胞，但觀察到其可形成一層器官包膜，從而阻止粘連形成并防止器官脫水。由于地卡索辛和/或其鹽的添加，同時還實現(xiàn)了抗炎和創(chuàng)傷愈合效果。其結(jié)果是，創(chuàng)傷愈合加快，無粘連形成和炎性過程的惡化，將進一步通過實施例來說明。該種活性物質(zhì)的結(jié)合可在器官表面形成一層包膜，并可同時發(fā)揮上述所有作用。分子量為100kDa到400kDa的透明質(zhì)酸可滲入細胞，因此其可對細胞再生和創(chuàng)傷愈合發(fā)揮更為直接的作用，并聯(lián)合地卡索辛而增加了抗菌和抗炎特性。即使分子量不大，這種低分子量透明質(zhì)酸也能在器官上形成一層膜，但對粘連過程作用較小，在以下實施例中將闡述不同的作用范圍。具體實施例以下所述為本發(fā)明具體實施方式的舉例。實施例1穩(wěn)定溶液和基于該溶液的藥物組合物的制備將800ml蒸餾水加入燒瓶內(nèi)。將16g琥珀酸鈉，50mg琥珀酸，1.2克氯化鈉按順序加入燒瓶并在磁力攪拌器(600rpm)上混合5-10min直到各成分完全溶解。然后，在不斷攪拌條件下將200mg地卡索辛加入溶液直到完全溶解，加入融高分子透明質(zhì)酸(401kDa-2500000Da)并在磁力攪拌器攪拌至高分子量透明質(zhì)酸完全水化(溶解)。隨后，所獲溶液的pH，如果需要，用琥珀酸調(diào)節(jié)至7.3，最后用純凈水將制備溶液定容至1000ml。實施例2穩(wěn)定溶液的制備重復(fù)實施例1步驟，除了用透明質(zhì)酸鈉替代高分子透明質(zhì)酸。實施例3基于穩(wěn)定溶液的藥物組合物凝膠制劑的制備將800ml蒸餾水加入燒瓶內(nèi)。將200mg地卡索辛，1.42g乳酸鈉，360mg乳酸，30g甘油按順序加入燒瓶并在磁力攪拌器(600rpm)上混合5-10min直到各成分完全溶解。然后，在不斷攪拌條件下將5g高分子量透明質(zhì)酸(401kDa-2500000Da)加入溶液并于磁力攪拌器上攪拌直至透明質(zhì)酸完全水化(溶解)。向溶液加入30g羥丙基甲基纖維素，用純凈水將混合溶液體積定容至1000ml并混合。如果需要，添加乳酸或乳酸鈉將溶液pH值調(diào)節(jié)至7.315。在一個較大組分配比范圍內(nèi)對基于地卡索辛和低分子透明質(zhì)酸穩(wěn)定溶液的制備方法進行了試驗，特別地(每1000ml溶液)：低分子量透明質(zhì)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽從1g到50g地卡索辛從0.01g到10g穩(wěn)定劑從1g到60g水定容至1000ml假設(shè)溶液中的地卡索辛和低分子量透明質(zhì)酸在相互作用的過程中，將形成一種不溶于水的沉淀物，很顯然應(yīng)在地卡索辛或透明質(zhì)酸之前將穩(wěn)定劑加入水中。實施例4基于穩(wěn)定溶液的藥物組合物的制備將800ml純化蒸餾水倒入燒瓶。將16g琥珀酸鈉，50mg丁二酸，和1.2g氯化依次加入燒瓶，在磁力攪拌器(600rpm)上混合5-10min直到各成分完全溶解。隨后，在不斷攪拌條件下將200g地卡索辛加入溶液直至完全溶解。加入5g低分子量透明質(zhì)酸(從100kDa到400kDa)并在磁力攪拌器上混合直至透明質(zhì)酸完全水化(溶解)。如果需要，用琥珀酸將溶液pH調(diào)節(jié)至7.3，然后用純凈水將制備溶液定容至1000ml。實施例5基于穩(wěn)定溶液的藥物組合物的制備重復(fù)實施例4，除了用透明質(zhì)酸鈉替代低分子量透明質(zhì)酸。實施例6基于穩(wěn)定溶液的藥物組合物凝膠制劑的制備將800ml純化蒸餾水倒入燒瓶。將200mg地卡索辛，1.42g乳酸鈉，360mg乳酸，和30g甘油依次加入燒瓶并在磁力攪拌器(600rpm)上混合5-10min直到各成分完全溶解。隨后，在不斷攪拌條件下將5g低分子量透明質(zhì)酸(從100kDa到400kDa)加入溶液，并在磁力攪拌器上混合直至完全透明質(zhì)酸完全水化(溶解)。將30g羥丙基甲基纖維素加入到該溶液中，然后在攪拌條件下用純凈水將混合溶液定容至1000ml。如果需要，添加乳酸或乳酸鈉將溶液pH值調(diào)節(jié)至7.315。實施例7制備穩(wěn)定溶液將800ml純化蒸餾水倒入燒瓶，在磁力攪拌器(600rpm)不斷攪拌5-10min的條件下加200mg地卡索辛和1.42g乳酸鈉直至各成分完全溶解。隨后，在不斷攪拌條件下加入5g低分子透明質(zhì)酸(從100kDa到400kDa)并在磁力攪拌器上混合直至透明質(zhì)酸完全水化(溶解)。為制備藥物組合物，依次加入360mg乳酸和30g甘油并在磁力攪拌器(600rpm)上混合5-10min直至各成分完全溶解。將30g羥丙基甲基纖維素加入該溶液，然后在不斷攪拌條件下用純凈水將混合溶液定容至1000ml。為確定根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案制備的穩(wěn)定溶液和藥物組合物的性質(zhì)，比如穩(wěn)定溶液的穩(wěn)定性，穩(wěn)定溶液和基于該溶液的藥物組合物的抗菌活性，已針對藥物組合物對粘連發(fā)展的活性以及藥物組合物對創(chuàng)口愈合的效果進行了研究，結(jié)果如下所述。在研究過程中，實施例2和實施例4制備的穩(wěn)定溶液在恒室溫條件下儲存兩年，并在一定時間間隔檢查穩(wěn)定溶液中存在/不存在沉淀物，穩(wěn)定溶液中透明質(zhì)酸鈉含量，以及穩(wěn)定溶液的pH值。研究結(jié)果如表1所示。表1由表1可知，制備的穩(wěn)定溶液在于室溫儲存的兩年中不改變性質(zhì)。采用標準紙盤分析法對實施例2和實施例4制備的穩(wěn)定溶液進行抗菌活性研究。研究結(jié)果如表2所示。表2已對本發(fā)明技術(shù)方案制備的藥物組合物(實施例2和實施例4所示藥物組合物制劑)針對處于腹部手術(shù)干預(yù)并造成機械性損傷(伴隨腸漿膜層結(jié)扎和劃傷的腸系膜縫合)和化學(xué)性損傷(在腸漿膜層使用Altabor片劑粉末和碘溶液以激發(fā)粘連過程)條件下的大鼠腹腔粘連發(fā)展的影響進行了研究。在試驗中使用了66只體重180-200g的白色遠交系大鼠，并被隨機分配至以下指定試驗組：——病理學(xué)對照1；——結(jié)扎+藥物組合物(HMHA，LMHA)；——病理學(xué)對照2；——劃傷+藥物組合物(HMHA，LMHA)；——病理學(xué)對照3；——Altabor片劑粉末+藥物組合物(HMHA，LMHA)；——病理學(xué)對照4；——碘溶液+藥物組合物(HMHA，LMHA)。在四個試驗動物組中，創(chuàng)傷因素為機械性－－在兩個試驗組中創(chuàng)傷由結(jié)扎造成(用絲線縫合十二腸腸系膜)，而在兩個試驗組中創(chuàng)傷由劃傷造成(用手術(shù)針頭在闌尾漿膜層劃10條縱向劃痕直至出現(xiàn)“血珠”)。在四個試驗動物組中，創(chuàng)傷因素為化學(xué)性——在兩個試驗組中創(chuàng)傷由在脾臟面使用Altabor片劑粉末(30mg)造成，而在兩個試驗組中創(chuàng)傷由在闌尾上使用碘酒溶液造成。表3列出了試驗動物組名稱，影響每個試驗組粘連形成過程的因素，創(chuàng)傷因子，以及每個實驗組的動物數(shù)量。表3隨機分組后，動物在進行劑量50mg/kg硫噴妥鈉的腹腔注射麻醉的情況下接受腹腔手術(shù)。中線開腹手術(shù)后，根據(jù)隨機化原則，按以下方法之一對試驗組動物的腹腔器官造成損傷：1)用絲線縫合部分十二腸腸系膜；2)闌尾漿膜層劃傷(用手術(shù)針頭在闌尾漿膜層劃10條縱向劃痕直至出現(xiàn)“血珠”)；3)在脾臟面撒Altabor片劑粉末(30mg)；4)在闌尾漿膜上施用5％的碘酒溶液。對試驗組動物的相應(yīng)器官造成損傷后，向腹腔加入5ml藥物組合物。在此之后，縫合試驗動物腹腔。觀察動物14天。用存活率，外觀評估，以及體重動態(tài)來評價動物狀態(tài)。第14天，將動物從試驗中移除，在過量麻醉下打開腹腔，進行宏觀學(xué)觀察，確定粘連的存在，并對處理區(qū)域的器官和組織狀態(tài)進行評分。此后，分離出粘連范圍內(nèi)的器官復(fù)合體組織塊，稱重并在10％的福爾馬林溶液中固定以進行形態(tài)學(xué)研究。粘連組織隨后用酒精脫水并用火棉膠-石蠟包埋。切片用蘇木精和伊紅，王吉松氏(VanGieson)苦味酸酸性品紅染色法進行染色。采用顯微鏡Granum進行微觀學(xué)研究。用數(shù)碼攝像機GranumDSM310拍攝顯微圖像。運用ToupView程序?qū)D像進行計算機處理。為了對處理區(qū)域的器官和組織的狀態(tài)進行評分，采用以下標準：十二指腸腸系膜部分：0-無變化；0.5-縫線處有白色浸潤；1-縫線處有白色浸潤+與毗鄰大腸袢形成點狀絲狀(成束帶形式)粘連；2-縫線處有白色浸潤+與毗鄰大腸袢形成面(廣泛性接觸)粘連；3-縫線處有白色浸潤+與毗鄰大腸袢形成面粘連+與肝尾葉和/或與胃脾韌帶鄰近的胰腺形成粘連。闌尾漿膜：0-無變化；1-闌尾尖表面有輕度白色增厚；2-闌尾尖表面有中度白色增厚；3-闌尾尖表面有明顯白色增厚+闌尾體部與毗鄰小腸袢形成面粘連。脾被膜0-無變化；1-在器官膈面有輕度孤立狀白色增厚；2-器官膈面有分散狀白色增厚；3-器官膈面有分散狀白色增厚；4-器官膈面和外表面有分散狀白色增厚+器官臟面(其胃區(qū)域)與毗鄰胰腺尾部粘連。運用單因子方差分析的參數(shù)和非參數(shù)檢驗——Kruskal-Wallis和Mann-Whitney檢驗，以及Fisher角度變換進行統(tǒng)計學(xué)處理。對藥物組合物針對因部分十二指腸腸系膜絲線縫合造成機械性創(chuàng)傷后的大鼠腹腔粘連發(fā)展的影響性研究已表明如下結(jié)果。因絲線縫合造成部分十二指腸腸系膜機械性損傷后，如表4中的大鼠體重動態(tài)所示，在對照組和測試組動物身上并未觀察到營養(yǎng)過程和全身狀態(tài)的明顯障礙。表4由大鼠腹腔粘連過程發(fā)展的宏觀研究結(jié)果證明，因絲線縫合造成病理學(xué)對照1組動物的部分十二指腸腸系膜機械性損傷后觀察到100％的動物(6/6)存在粘連過程的發(fā)展。在結(jié)扎+藥物組合物試驗組，與病理學(xué)對照1組相比，HMHA藥物組合物有效地將粘連動物數(shù)量減少83.3％(1/6)，LMHA藥物組合物減少50％，由表5數(shù)據(jù)可知。所列數(shù)據(jù)表明LMHA藥物組合物同樣可以促進粘連形成的減少，雖然不如含HMHA的藥物組合物的效果那樣有說服力。而HMHA藥物組合物對粘連形成的效果相當顯著。表5注意：*-值偏差，采用Fisher角度變換評估，值與病理學(xué)對照1組顯著相關(guān)，p＜0.05。表6所示的粘連過程顯著性分數(shù)評估證明HMHA和LMHA藥物組合物的顯著抗粘連活性，相對于病理學(xué)對照1組，HMHA藥物組合物將粘連過程評分值顯著降低至其0.24倍，LMHA藥物組合物降低至其0.56倍。表6試驗組試驗組動物數(shù)目粘連過程顯著性，分數(shù)病理學(xué)對照162.33±0.21結(jié)扎+HMHA藥物組合物60.56±0.06*結(jié)扎+LMHA藥物組合物61.3±0.04注意：*-值偏差，Mann-Whitney方法評估，值與病理學(xué)對照1組顯著相關(guān)，p＜0.05。用絲線縫合十二指腸腸系膜的大鼠器官組織復(fù)合體重量的確定(表7)同樣表明與病理學(xué)對照1組相比，HMHA藥物組合物將器官組織塊復(fù)合體重量顯著降低至其0.63倍，LMHA藥物組合物降低至其0.83倍，同時提示HMHA藥物組合物具有顯著的抗粘連活性。表7試驗組器官復(fù)合體重量，g病理學(xué)對照11.04±0.10結(jié)扎+HMHA藥物組合物0.67±0.05*結(jié)扎+LMHA藥物組合物0.87±0.05注意：*-值偏差，Newman-Keuls方法評估，值與病理學(xué)對照1組顯著相關(guān)，p＜0.05。對位于十二指腸腸系膜縫合處的器官組織復(fù)合體的宏觀學(xué)研究表明在病理學(xué)對照1組中有66.7％的大鼠可清楚看到縫線處有白色浸潤且與毗鄰大腸袢形成面粘連，且33.3％的動物同時存在與肝尾葉粘連的現(xiàn)象。在結(jié)扎+HMHA藥物組合物處理組，83.3％的動物在縫合區(qū)域觀察到微小變化，特征是縫線處有白色增厚。僅有一只大鼠(16.7％或1/6)的增厚伴有與毗鄰大腸袢形成單個點狀絲狀粘連。在病理學(xué)對照1組動物中，在縫合區(qū)域以及殘余縫合線周圍波紋處形成大小不同的纖維組織灶，此處可觀察到異物巨細胞(巨噬細胞)。一般來說，在腸系膜附近區(qū)域未出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。在同一區(qū)域常形成一個整體的粘連復(fù)合體，包括粘連的小腸和大腸袢，有時也為肝葉，以及肝臟和胰腺小的粘連區(qū)。這種粘連的特點為已定位明確，伴隨明顯的嗜品紅膠原纖維束，以及具有更松散結(jié)構(gòu)的大致縱向排列的顆粒型膠原原纖維。在粘連組織緊鄰腸壁漿膜處到處可見異物巨細胞。在腸道肌膜可觀察到營養(yǎng)不良和肌纖維破壞，膠原纖維滲入肌肉組織形式的病理學(xué)變化。66.7％的動物的創(chuàng)口處有纖維蛋白塊沉積，網(wǎng)膜和毗鄰大腸袢之間有絲狀粘連和面粘連(2分)。同時也注意到33.3％的動物存在與肝尾葉被膜的粘連(3分)。在結(jié)扎+HMHA藥物組合物試驗組動物中，在處理區(qū)域，確認存在與病理學(xué)對照1試驗組相比小很多的帶包膜的異物肉芽腫，周圍存在纖維組織斑塊的未斷縫合線片段，由足夠薄的成熟結(jié)締組織包膜所包圍。在絕大多數(shù)大鼠的縫合區(qū)域未發(fā)現(xiàn)腸袢粘連，僅觀察到某些位置分隔網(wǎng)膜脂肪組織瓣的松散纖維結(jié)締組織層的“粗糙化”。僅在一只大鼠身上發(fā)現(xiàn)腸袢間存在輕微粘連。針對因劃傷造成闌尾漿膜機械性損傷后的大鼠腹腔粘連發(fā)展的影響研究給出如下結(jié)果。由大鼠體重動態(tài)可知－－表8數(shù)據(jù)所示，由劃傷造成闌尾漿膜機械性損傷后的試驗組動物中未發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)過程和全身整體功能狀態(tài)明顯受擾。表8由劃傷造成闌尾漿膜機械性損傷后的大鼠腹腔粘連發(fā)展的宏觀學(xué)研究結(jié)果已被確立，來自病理學(xué)對照2組的動物100％(6/6)觀察到有粘連過程發(fā)展。在劃傷+藥物組合物試驗組，與病理學(xué)對照2相比，HMHA藥物組合物能有效將發(fā)生粘連的動物數(shù)量降低至16.7％(1/6)而LMHA藥物組合物——降低50％(3/6)，如表9數(shù)據(jù)所示。表9注意：*-值偏差，F(xiàn)isher角度變換評估，值與病理學(xué)對照2組顯著相關(guān)，p＜0.05。表10所示的粘連過程顯著性分值評估證明HMHA藥物組合物具有顯著的抗粘連效果，與病理學(xué)對照2相比，分數(shù)顯著降低至其0.31倍，而LMHA藥物組合物的抗粘連效果與對照組2相比降低至其0.60倍。表10試驗組試驗組動物數(shù)量粘連過程顯著性，分數(shù)病理學(xué)對照262.00±0，00劃傷+HMHA藥物組合物60.63+0.26*劃傷+LMHA藥物組合物61.2±0.00注意：*-值偏差，Mann-Whitney方法評估，值與病理學(xué)對照2組值顯著相關(guān)，p＜0.05。在劃傷所致部分闌尾漿膜機械性損傷的大鼠身上分離出的器官復(fù)合體重量(參見表11)同樣表明，與病理學(xué)對照2相比，HMHA藥物組合物能有效促進器官復(fù)合體重量減輕至其0.67倍，而LMHA藥物組合減輕至其0.83倍，同時提示HMHA藥物組合物具有明顯抗粘連效果。表11試驗組器官復(fù)合體重量，g病理學(xué)對照20.99±0.08劃傷+HMHA藥物組合物0.67±0.05*劃傷+LMHA藥物組合物0.8±0.05注意：*-值偏差，Newman-Keuls方法評估，值與病理學(xué)對照2組顯著相關(guān)，p＜0.05。劃傷所致部分闌尾漿膜機械性損傷區(qū)域的器官復(fù)合體宏觀性研究表明病理學(xué)對照2的大鼠100％(6/6)被發(fā)現(xiàn)在闌尾尖存在中度白色增厚，并在闌尾體和上覆小腸袢之間存在孤立的點狀絲狀粘連。在劃傷+HMHA藥物組合物組，50％的大鼠其處理區(qū)域組織未發(fā)現(xiàn)有明顯變化。33.3％的動物可觀察到在闌尾尖端有輕度白色增厚，此外，在一個動物身上(16.7％)還存與毗鄰小腸袢之間的孤立點狀絲狀粘連。由劃傷所致部分闌尾漿膜機械性損傷后的大鼠腹腔粘連過程發(fā)展的形態(tài)學(xué)研究表明病理學(xué)對照2組的闌尾尖端漿膜表面觀察到有中等大的纖維蛋白團，其不僅通過與肌膜緊密接觸，還通過取代部分肌纖維進行破壞。纖維蛋白沉積物通常具有松散細絲狀，嗜品紅特性，被各種細胞填充。在闌尾體，明顯地，創(chuàng)傷和炎癥對粘膜下層和肌層造成影響的痕跡保留在直接機械損傷區(qū)域。在某些位置，外觀未變的網(wǎng)膜緊靠闌尾體漿膜，在某些位置其“滲透”入肌纖維，并在不同位置轉(zhuǎn)化為具有成熟外觀的粘連同時延伸至毗鄰小腸袢。因此，闌尾表面劃傷后將存在更為不明顯的粘連發(fā)展——2分。所有大鼠身上，除了纖維蛋白塊沉積，還觀察到闌尾表面存在與相應(yīng)小腸袢的點狀絲狀粘連。在劃傷+HMHA藥物組合物組，50％的大鼠闌尾尖端表面未出現(xiàn)纖維增厚。未發(fā)生變化的網(wǎng)膜，松散地靠近闌尾體。在33.3％的動物身上發(fā)現(xiàn)闌尾尖端漿膜上有中度纖維增厚。某些地方的結(jié)締組織變粗糙，但未觀察到有與小腸袢之間的粘連形成，且僅在16.7％(1/6)的大鼠身上發(fā)現(xiàn)有與小腸袢之間的孤立的點狀粘連。粘連的膠原纖維與病理學(xué)對照2組的動物相比更為不成熟，未觀察到肌膜完整性受到破壞。因此，在闌尾表面劃傷后經(jīng)腹腔內(nèi)施加HMHA藥物組合物可阻止50％動物身上的粘連發(fā)展，并在33.3％動物身上減輕了粘連發(fā)展過程。藥物組合物在形態(tài)學(xué)上減少了處理區(qū)域內(nèi)的纖維蛋白塊量沉積量，同時減少了粘連量，減輕了粘連的蔓延，防止粘連組織的加速成熟。藥物組合物對由Altabor片粉末造成的脾臟面和被膜損傷的大鼠腹腔粘連發(fā)展的影響研究結(jié)果如下。由大鼠體重動態(tài)——參見表12所示數(shù)據(jù)，由Altabor片粉末造成脾臟面和被膜化學(xué)性損傷后未觀察到試驗組動物身上存在明顯的營養(yǎng)過程和全身狀態(tài)受擾。表12作為大鼠腹腔粘連過程發(fā)展的宏觀學(xué)研究結(jié)果，已證實Altabor片粉末造成脾臟面和被膜損傷后，觀察到病理學(xué)對照3組中100％的動物(6/6)存在粘連過程的發(fā)展。在Altabor片粉末+藥物組合物試驗組，與病理學(xué)對照3組相比，HMHA藥物組合物將存在粘連的動物數(shù)量有效降低83.3％(1/6)，而LMHA藥物組合物——降低50％，由表13數(shù)據(jù)可知。表13注意：*-值偏差，F(xiàn)isher角度變換評估，值與病理學(xué)對照3組值顯著相關(guān)，p＜0.05。由表14所示的粘連過程顯著性分數(shù)評估證明了HMHA藥物組合物顯著的抗粘連效果，與病理學(xué)對照3相比，可將分數(shù)顯著降低至其0.43倍，以及LMHA藥物組合的抗粘連活性——降低至其0.67倍。表14試驗組試驗組動物數(shù)量粘連過程顯著性，分數(shù)病理學(xué)對照364.00±0.00Altabor片粉末+HMHA藥物組合物61.71±0.64*Altabor片粉末+LMHA藥物組合物62.65±0.5注意：*-值偏差，Mann-Whitney方法評估，值與病理學(xué)對照3組值顯著相關(guān)，p＜0.05。由Altabor片粉末引起的脾臟面和被膜化學(xué)性創(chuàng)傷后的大鼠身上分離的器官復(fù)合體的重量(參見表15)同樣證明了與病理學(xué)對照3相比，HMHA藥物組合物可有效促進器官復(fù)合體重量減輕至其0.59倍，而LMHA藥物組合物為0.79倍，這同樣提示了HMHA藥物組合物更為顯著的抗粘連活性。表15試驗組器官復(fù)合體重量，g病理學(xué)對照31.77±0.10Altabor片粉末+HMHA藥物組合物1.05±0.06*Altabor片粉末+LMHA藥物組合物1.4±0.05注意：*-值偏差，Newman-Keuls方法評估，值與病理學(xué)對照3組顯著相關(guān)，p＜0.05。由Altabor片粉末引起的脾臟面和被膜損傷區(qū)域內(nèi)的器官復(fù)合體宏觀學(xué)研究表明病理學(xué)對照3組中100％大鼠(6/6)的變化特征為膈面上蔓延器官大部分表面有白色沉積物。這些變化還伴隨脾臟面(其胃區(qū))與毗鄰胰腺尾部之間存在面粘連。在Altabor片粉末+HMHA藥物組合物組中33.3％的大鼠未發(fā)現(xiàn)有明顯變化。16.7％的大鼠器官膈面上分布有白色增厚，33.3％的大鼠器官臟面分布有白色增厚。僅有16.7％的大鼠脾膈面分布有白色增厚并伴有臟面胃區(qū)和毗鄰胰腺尾部之間輕度粘連。因Altabor片粉末引起脾膈面和被膜損傷后的大鼠腹腔粘連過程發(fā)展的形態(tài)學(xué)研究證明，病理學(xué)對照3組大鼠器官膈面被膜的厚度由于膠原纖維的增生而急劇增厚。在某些位置同樣觀察凸出被膜的增厚的脾小梁。在許多情況下，在增厚被膜上可觀察到足夠大的炎性灶。在所有動物身上都能觀察到脾臟面和胰腺周圍細胞組織之間存在面粘連。這些粘連的組織基礎(chǔ)以重新排列的膠原纖維形成的龐大網(wǎng)絡(luò)為代表。在某些位置可在纖維之間觀察到彼此分離的異物巨細胞。王吉松氏(VanGieson)苦味酸酸性品紅染色法表明位于被膜和粘連的膠原纖維均足夠成熟，且明顯嗜品紅。在許多動物身上發(fā)現(xiàn)有連合形成——網(wǎng)膜和胰腺尾部周圍細胞組織之間區(qū)域的粘連。它們是夾雜著隨機排列的膠原纖維的足夠大的致密細胞組織區(qū)域。在腺體實質(zhì)內(nèi)，可觀察到炎癥現(xiàn)象。由此可見施加異物——Altabor片粉末——在脾臟面發(fā)生了嚴重的粘連。在100％情況下，發(fā)生致密纖維蛋白塊的沉積，其與膈面被膜結(jié)合，以及在部分網(wǎng)膜和脾臟面之間，胰腺細胞組織和肝尾葉被膜之間存在致密面粘連——4分。在Altabor片粉末+HMHA藥物組合物組，33.3％的大鼠其脾膈面被膜保持不變或變化可忽略不計——在一些位置，可觀察到稍有增厚的被膜上有纖維素纖維，彼此分離的異物巨細胞。器官臟面保持完整。在其他動物身上觀察到膈面被膜有中度不同增厚。此處包覆的膠原纖維與病理學(xué)對照3相比略欠致密。在臟面觀察到存在與胰腺周圍細胞組織的粘連，與對照組相反，粘連基礎(chǔ)以不太成熟的纖細松散的纖維組織為代表。對藥物組合物針對由碘酒溶液引起闌尾化學(xué)性損傷后的大鼠腹腔粘連發(fā)展的影響研究結(jié)果如下。由大鼠體重動態(tài)——參見表16所示數(shù)據(jù)可知，在5％的碘酒溶液造成闌尾化學(xué)性損傷后，未觀察到試驗組動物的營養(yǎng)代謝過程和全身功能狀態(tài)的明顯受擾。表16大鼠腹腔粘連過程發(fā)展的宏觀學(xué)研究結(jié)果已證明由碘酒溶液造成闌尾損傷后，可觀察到病理學(xué)對照4組中100％的動物(6/6)存在粘連過程的發(fā)展。在碘溶液+藥物組合物試驗組中，與病理學(xué)對照3組相比，HMHA藥物組合物可將發(fā)生粘連的動物數(shù)量有效減少50％(3/6)，而LMHA藥物組合物——減少33％(4/6)——由表17數(shù)據(jù)可知。表17注意：*-值偏差，采用Fisher角度變換評估，值與病理學(xué)對照4組值顯著相關(guān)，p＜0.05。表18所示的粘連過程顯著性分數(shù)評估證實了HMHA藥物組合物顯著的抗粘連活性，與病理學(xué)對照4組相比，將分數(shù)顯著降低至其0.67倍，以及LMHA藥物組合物的抗粘連活性——降低至其0.83倍。表18試驗組試驗組動物數(shù)量粘連過程顯著性，分數(shù)病理學(xué)對照463.00±0.00碘溶液+HMHA藥物組合物62.00±0.44*碘溶液+LMHA藥物組合物62.5±0.25注意：*-值偏差，Mann-Whitney方法評估，值與病理學(xué)對照4組值顯著相關(guān)，p＜0.05。由碘酒造成闌尾損傷后的大鼠身上分離的器官復(fù)合體重量(參見表19)同樣證明與病理學(xué)對照4相比，HMHA藥物組合物促進器官復(fù)合體重量有效減輕至其0.59倍，而LMHA藥物組合物——減輕至其0.77倍，同時提示HMHA藥物組合物具有更為顯著的抗粘連活性。表19試驗組器官復(fù)合體重量，g病理學(xué)對照組41.64±0.08碘溶液+HMHA藥物組合物0.99±0.06*碘溶液+LMHA藥物組合物1.25±0.05注意：*-值偏差，Newman-Keuls方法評估，值與病理學(xué)對照4組顯著相關(guān)，p＜0.05。針對碘酒溶液造成的闌尾損傷區(qū)域內(nèi)的器官復(fù)合體的宏觀研究表明在病理學(xué)對照4組中，在100％的大鼠(6/6)身上觀察到在闌尾尖端有明顯的白色增厚，以及在闌尾體部和毗鄰小腸袢之間存在面粘連。碘溶液+HMHA藥物組合物組的大鼠有33.3％未觀察到表面有變化，16.7％的動物闌尾尖端有中度白色增厚，并伴有與毗鄰小腸袢之間的點狀絲狀粘連。50％的大鼠觀察到其闌尾尖端有顯著的白色增厚且與小腸袢之間存在面粘連。針對由碘酒溶液造成闌尾損傷后的大鼠腹腔粘連過程發(fā)展的形態(tài)學(xué)研究表明在病理學(xué)對照4組所有大鼠闌尾尖端均觀察到不同顯著程度的弱嗜品紅性纖維狀或網(wǎng)狀堆積形式并伴隨大量細胞單元的纖維沉積物。在闌尾肌層觀察到營養(yǎng)不良性區(qū)域。可見網(wǎng)膜“焊接”至闌尾體部區(qū)域。在一些區(qū)域這些粘連具有明顯的纖維特性。同樣在網(wǎng)膜和毗鄰盲腸的小腸袢之間發(fā)現(xiàn)了相似的粘連。觀察到在結(jié)合區(qū)域存在明顯的肌纖維解體，粘連結(jié)締組織生長入腸道的肌纖維。使用碘酒溶液對闌尾表面造成化學(xué)性損傷后發(fā)生了顯著的粘連過程——在所有大鼠闌尾尖端存在纖維增厚沉積，并伴有闌尾體與毗鄰小腸袢之間有面粘連發(fā)生——3分。在碘溶液+HMHA藥物組合物組，僅在33.3％的大鼠闌尾尖端和闌尾體發(fā)現(xiàn)有輕度纖維沉積。在肌層未被破壞。在50％大鼠的闌尾尖端發(fā)現(xiàn)有大量纖維沉積，其網(wǎng)膜“焊接”至闌尾體部。有時它們具有成熟纖維的特性，盡管如此闌尾肌層幾乎完好無損。同樣發(fā)現(xiàn)了與相應(yīng)小腸袢之間存在粘連。在粘連某些位置發(fā)生了肌纖維崩解，但粘連結(jié)締組織未侵入腸肌纖維。粘連組織不及病理學(xué)對照4組成熟。因此，由建立在四種腹腔粘連過程模型(絲線縫合十二指腸腸系膜，闌尾劃傷，在脾臟面施用Altabor片粉末，以及在闌尾上施用5％的碘酒溶液)的研究結(jié)果可證明，HMHA藥物組合物表現(xiàn)出顯著的抗粘連效果，減少粘連發(fā)生數(shù)量，減少沉積在手術(shù)部位的纖維蛋白塊的量，以及防止粘連結(jié)締組織的加速成熟。本發(fā)明藥物組合物表現(xiàn)出廣泛的治療活性，具有抗炎，抗菌，再生和滋潤作用，尤其可作為加速創(chuàng)傷愈合的制劑。為調(diào)查實施例3和實施例6所制備的藥物組合物的治療活性，對藥物組合物在三種創(chuàng)傷模型——化學(xué)性燒傷，熱傷，以及“全層皮膚創(chuàng)傷”中對創(chuàng)傷愈合的影響進行了研究。在用20％的KOH溶液引起化學(xué)性燒傷創(chuàng)傷的大鼠模型身上進行了藥物組合物創(chuàng)傷愈合效應(yīng)的研究。施用KOH在損傷部位造成主動發(fā)展的充血現(xiàn)象，然后部分皮膚被干燥的痂皮覆蓋(結(jié)痂)，逐漸分離并脫落。從第二天開始進行處理，每天向測試組動物的所有創(chuàng)面施用0.4g藥物組合物。創(chuàng)傷未處理的大鼠組作為對照組。定期測定每個動物組的創(chuàng)傷面積，并對創(chuàng)面處組織進行組織學(xué)研究。創(chuàng)傷愈合過程發(fā)生于痂下，包括將創(chuàng)傷邊緣融合在一起，創(chuàng)面尺寸縮小以及愈合。在對照組，50％的動物在第16天仍存在小部分未愈合的創(chuàng)口。在經(jīng)過創(chuàng)傷處理的測試組動物中，皮膚再生過程進程大大加快且在第11天已經(jīng)可以觀察到痂皮分離，在第17天觀察到創(chuàng)傷愈合。創(chuàng)傷平均愈合時間(上皮形成)在對照組總計為23.5天，在測試組為16.4天。創(chuàng)面組織的組織學(xué)研究表明化學(xué)性皮膚燒傷中可觀察到明顯的炎性過程圖像。在對照組中第5天血管發(fā)生擴張并充滿紅細胞，痂下發(fā)生顯著出血和組織水腫，明顯的白細胞浸潤。在試驗第13天，炎性反應(yīng)變得不太明顯。在試驗第18天，炎性反應(yīng)跡象消失，并觀察到上皮形成。在使用HMHA和LMHA藥物組合物處理創(chuàng)口的試驗組中，觀察到基于LMHA的組合物具有更大的創(chuàng)口愈合作用——在試驗第5天，炎性過程較對照組動物不明顯。鄰近組織充血不明顯，無出血現(xiàn)象，肉芽組織出現(xiàn)在創(chuàng)面缺損處，在邊緣處形成上皮層。在第10-12天，新的上皮層已經(jīng)覆蓋形成的取代創(chuàng)面缺損的結(jié)締組織區(qū)域。所得結(jié)果證實了使用基于LMHA的藥物組合物治療化學(xué)性燒傷創(chuàng)口的功效，以及加速創(chuàng)傷愈合過程的作用。利用由局部(大約300mm2的創(chuàng)面)250℃高溫作用造成熱傷的大鼠模型對基于HMHA和LMHA的藥物組合物的創(chuàng)傷愈合效果進行了研究。動物的處理和監(jiān)測按照實例1所述進行。高溫作用造成了大鼠背部皮膚的三度燒傷，伴有化膿性炎癥現(xiàn)象和壞死組織分界，并觀察到所有表皮層的脫落。剩下的深部真皮層腫脹，水腫波及皮下組織。一夜之間在壞色和存活組織之間的邊界形成棕色痂。燒傷創(chuàng)面的組織學(xué)圖像以炎性反應(yīng)跡象為特征。在對照組動物中，直到第15天痂皮干燥并分離，第20天有炎癥存在跡象。上皮細胞自皮膚殘余的上皮端和殘余的表皮生發(fā)層生長于肉芽組織上，使得創(chuàng)口僅在第26天愈合。在試驗組，基于LMHA的藥物組合物較HMHA表現(xiàn)出更強的活性，基于LMHA的藥物組合物可活化創(chuàng)傷愈合過程——直到第7天痂皮干燥并分離，上皮形成過程在第16天已完成，在第22天創(chuàng)面已覆蓋毛發(fā)。所得結(jié)果證實了使用藥物組合物在治療熱傷性創(chuàng)傷中的功效，以及加速創(chuàng)傷愈合過程的作用。在“全層皮膚創(chuàng)傷”模型中對藥物組合物的創(chuàng)傷愈合效果進行了研究，通過在己烯醛全身麻醉條件下在大鼠前肩胛區(qū)剝離一塊面積大約200mm2的皮瓣獲得該模型。動物的處理和監(jiān)測如實例1所述進行。創(chuàng)面的組織學(xué)圖像以化膿性炎性反應(yīng)為特征。在對照組動物身上，肉芽組織僅在試驗開始后第12天開始形成，并逐漸填充創(chuàng)面缺損。在第21天觀察到上皮面形成，而完全愈合發(fā)生在第27天。在使用基于LHMA和HMHA的藥物組合物的試驗組中，基于LHMA的藥物組合物表現(xiàn)出更強的活性，試驗第12天在動物中觀察到上皮面形成。直到第17天創(chuàng)傷完全愈合。所得結(jié)果證實了使用藥物組合物在治療皮膚機械性創(chuàng)傷中的功效，以及加速創(chuàng)傷愈合過程的作用。因此由三種模型的研究結(jié)果可證明基于LMHA的藥物組合物在不同原因所致創(chuàng)傷的加速愈合過程中表現(xiàn)出顯著的活性。為研究藥物組合物對粘連發(fā)展的作用，以及藥物組合物對創(chuàng)傷愈合的影響，在患者身上進行了研究。85名患者參與了該項研究。將所有納入研究的患者分為4個臨床組。每組再指定兩個使用HMHA和LMHA藥物組合物的亞組，為研究包含不同分子量透明質(zhì)酸的藥物組合物的效果，相應(yīng)亞組再進一步細分為3個亞組。亞組之間在定量組成，性別，年齡和進行的手術(shù)操作類型上進行比較。表20檢查患者的性別分布表21檢查患者的年齡分布第一組包括38名計劃行剖腹探查以及器官切除術(shù)的患者(表22)。表22第一組進行的手術(shù)操作所有患者均進行了粘連形的成術(shù)后超聲診斷。從表23.1和23.2的數(shù)據(jù)比較可知與使用不同分子量透明質(zhì)酸溶液的對照組相比，小腸袢與中間瘢痕的粘連在施用編號1-6制劑的主試驗組中減少了20-25％。表23.1第一組(對照組)患者臟器滑動幅度表23.2第一組(主試驗組)患者臟器滑動幅度注意.*-P＜0.01與對照組相比。比較制劑1-3和制劑4-6的效果可知，制劑4-6大幅降低了粘連形成的可能性，即降低20-25％。然而，該種評估，盡管確信無疑其優(yōu)勢為非侵入式，但無法確定腹腔各部分粘連過程的發(fā)生率以及粘連的宏觀特征。將48名接受二期剖腹結(jié)直腸手術(shù)且間隔超過2個月的患者歸為第二組(表24)。表24第二組進行的手術(shù)操作在復(fù)發(fā)性干預(yù)中根據(jù)腹膜13個區(qū)域的調(diào)查問卷對所有患者進行了粘連過程發(fā)展的術(shù)中診斷。一般外科手術(shù)中粘連過程評估計劃(回答)表25.1一般外科手術(shù)中13個區(qū)域中每個區(qū)域的粘連發(fā)展計分注意.*-無粘連-計分0表25.2.在一般外科手術(shù)中13個區(qū)域中每個區(qū)域的粘連發(fā)展計分注意.*-無粘連-計分0從上述表25.1和25.2可知，使用藥物組合物(制劑1-6)可將粘連的形成降低76％。第三組包括48名因輸卵管不孕不育癥接受子宮附件腹腔鏡手術(shù)的患者。表26第三組進行的手術(shù)操作根據(jù)AFS評分系統(tǒng)(美國生育協(xié)會)在原始腹腔鏡手術(shù)過程中對粘連過程進行評估。同樣根據(jù)AFS評分系統(tǒng)在二次腹腔鏡檢查或后穹窿鏡檢查中對二次粘連形成進行評估。美國生育協(xié)會的分類(1979)根據(jù)粘連損傷灶的數(shù)量和大小將該疾病分為四個嚴重程度等級(AmericanFertilitySociety.Classificationofendometriosis//Fertil.Steril.-1979，Vol.32，N5-6，633-634)：I.存在1-5處粘連——評定為輕度級別II.6-15——中度級別III.15-30——重度級別IV.超過30處粘連被評定為廣泛性子宮內(nèi)膜異位癥基于該分類，粘連發(fā)展范圍等級的分數(shù)評定系統(tǒng)(表27)于1985年發(fā)表。表27表28.1.一般外科手術(shù)中13個區(qū)域中每個區(qū)域的粘連發(fā)展計分(組3對照)注意.*-無粘連-計分0表28.2一般外科手術(shù)中13個區(qū)域中每個區(qū)域的粘連發(fā)展計分(組3主試驗組)注意.*-無粘連-計分0根據(jù)AFS評分標準，從表28.1和28.2數(shù)據(jù)可知，小骨盆內(nèi)粘連發(fā)展范圍的嚴重程度因分別使用制劑1-6而平均降低76％。婦科患者的經(jīng)陰道超聲掃描(TVUS)結(jié)果顯示無：1)卵巢邊界模糊，其被定義為超過3/4程度的卵巢輪廓欠清楚；2)子宮和附件卵巢，其在腹部觸診可捫及；3)卵巢到傳感器的距離增加超過11mm，其在腹部觸診可捫及。24名患者參與了制劑1-6對創(chuàng)傷愈合的影響研究?；颊呔哂胁煌臏\表損傷(創(chuàng)口底部為肌肉組織)。患者被分為12組，每組2人，分別施用制劑1-6以及不同分子量的透明質(zhì)酸。在施用制劑1-6后第一天，創(chuàng)口宏觀邊界中度浸潤，腫脹，創(chuàng)口周圍覆蓋皮膚的充血情況未改善，表面創(chuàng)口缺損覆蓋纖維素膜；有中等量的漿液膿性滲出物。第二天，創(chuàng)口缺損尺寸平均縮小30％，創(chuàng)口邊緣浸潤依然存在，有微量漿液性滲出物；創(chuàng)口底部出現(xiàn)松軟的肉芽。第3-4天，炎性癥狀緩解，主動肉芽化開始。表30創(chuàng)傷愈合率由表30可知，由于組合物中的地卡索辛，制劑1-6可促進早期創(chuàng)傷愈合，因此可為表面創(chuàng)口消毒以及為上皮化創(chuàng)造條件以加快恢復(fù)速度。對HA+地卡索辛藥物組合物同樣進行了研究。在HA與地卡索辛的藥物組合物對急性陰道感染的效果和耐受性的比較研究中，90名女性參與(45名診斷有細菌性陰道炎，45名診斷有陰道念珠菌病)。50名患者施用HA與地卡索辛的藥物組合物(5ml，每日1-2次)，25名患者——0.5％的HA與醋酸氯己定的藥物組合物(2.5g/天)，以及15名患者——2％的HA與甲硝唑的藥物組合物，每天一次。研究持續(xù)時間為4周。對于細菌性陰道炎，在90％的施用HA與地卡索辛藥物組合物的患者身上觀察到了臨床治療效果，相比之下，施用HA與醋酸氯己定藥物組合物的患者組為75％；同樣在施用HA與地卡索辛的藥物組合物的情況下注意到陰道pH值在研究長達3周的時間內(nèi)顯著降低(在醋酸氯己定情況下——長達4周)。針對陰道念珠菌病，在85％的施用HA與地卡索辛藥物組合物的患者身上觀察到了臨床治療效果，相比之下，施用HA與醋酸氯己定藥物組合物的女性患者組為80％。HA與地卡索辛藥物組合物的研究中未顯示有嚴重的副作用。在絕大多數(shù)(90％)患者身上，藥物組合物的耐受性被評估為“非常好”。因此，針對細菌性陰道炎和陰道念珠菌病，HA與地卡索辛的藥物組合物已表現(xiàn)出作用，療程短，與標準技術(shù)手段效率相當。為調(diào)查HA與地卡索辛的藥物組合物作為藥物使用的生物黏附能力，進行了以下研究：對120名婦女的分娩過程進行了分析。主試驗組(第一組)包括60名在分娩過程中使用HA與地卡索辛以及透明質(zhì)酸的藥物組合物的患者。對照組(第二組)包括60名在分娩過程中不使用所述凝膠的患者。主試驗組分娩婦女的平均年齡為28歲，在對照組——29歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)主試驗組中為第一分娩的人數(shù)總計為30人(50％)，對照組——32人(53.3％)。主試驗組中第二次分娩的人數(shù)為25人(41.6％)，以及20人(33.3％)——在對照組。主試驗組中第三次或更多次分娩的人數(shù)為5人(8.3％)，對照組為8人(13.3％)。產(chǎn)道軟組織損傷的病例中有20名(33.3％)患者來自主試驗組，有15名(25％)來自對照組；宮頸裂傷的病例中有5名(8.3％)婦女來自主試驗組，有5名(8.3％)來自對照組；以及會陰創(chuàng)傷——分別為12名(20％)和10名(16.6％)產(chǎn)婦。主試驗組和對照組的所有婦女均在分娩第一時期被送往產(chǎn)科。在整個分娩過程中對胎兒狀態(tài)和子宮收縮活動進行了監(jiān)測。在每次陰道檢查期間施用HA與地卡索辛的藥物組合物，從第一次給藥開始：將5ml凝膠均勻涂布在陰道產(chǎn)道。在破羊水或人工破膜后15-30分鐘再次施用凝膠。結(jié)果：分析表明，陰道創(chuàng)傷發(fā)生在主試驗組的5名(8.3％)婦女和對照組的10名(16.6％)婦女身上。宮頸裂傷在第一組發(fā)現(xiàn)3名(5％)患者，在對照組發(fā)現(xiàn)15名(25％)。主試驗組產(chǎn)婦(巨大胎兒)中有2例(3.3％)以及對照組(巨大胎兒威脅舊傷疤導(dǎo)致會陰撕裂中有3例(5％)進行了會陰切開術(shù)。疼痛被評定為輕微的產(chǎn)婦在主試驗組為35人(58.3％)，在對照組為15人(25％)；評定為中度——在主試驗組為36人(60％)，在對照組為32人(53.3％)。第二組女性患者中有5人(8.3％)主訴有顯著疼痛。在主試驗組分娩中無主訴顯著疼痛。因此，在分娩過程中施用HA與地卡索辛的藥物組合物可減少生殖道軟組織損傷病例數(shù)量，縮短勞力時間以及減少手術(shù)分娩發(fā)生率。除此之外，在對照組所有患者身上觀察到疼痛癥狀減輕，婦女主觀感覺分娩過程疼痛大幅緩解。藥物組合物的優(yōu)勢：藥物組合物顯示了有效的生物黏附性能和高親水能力。藥物組合物的這些性能是通過存在于藥物組合物中的透明質(zhì)酸來實現(xiàn)的(HA能結(jié)合并保留水，其一個分子可與一千個水分子結(jié)合)。其結(jié)果是，該藥物組合物可在陰道產(chǎn)道內(nèi)形成低粘度生物黏附膜，從而減少產(chǎn)道與嬰兒之間可能導(dǎo)致分娩過程并發(fā)癥的摩擦。這種膜可保持皮膚的天然濕度，但不會影響氣體交換。透明質(zhì)酸的另一主要優(yōu)勢之一是HA為我們身體天然成分的事實，因此與皮膚完全兼容，不會引起過敏反應(yīng)和造成刺激。表31HA與地卡索辛的藥物組合物的抗微生物活性比較″-″無活性；″+″低活性；″++″良好活性；″+++″高活性結(jié)論：作為比較研究的結(jié)果，HA與地卡索辛的藥物組合物對厭氧菌顯示出殺菌作用，對原生動物顯示出抑制作用。其對大多數(shù)引起細菌性陰道炎的微生物菌株有積極效果：陰道嗜血桿菌，擬桿菌屬，動彎桿菌屬，消化鏈球菌屬。為調(diào)查分析藥物組合物，采用了很多現(xiàn)有研究手段，雖然說明書中僅提到部分，其用于證明所提出目標的實現(xiàn)而不以任何方式限制本發(fā)明技術(shù)方案。由研究可得，基于透明質(zhì)酸和/或其藥物上可接受的鹽與地卡索辛和/或其水溶性鹽的穩(wěn)定性溶液的藥物組合物能有效預(yù)防粘連形成，并具有創(chuàng)傷愈合和殺菌作用。HMHA和地卡索辛的藥物組合物比LMHA在更大程度上旨在預(yù)防粘連，而LMHA針對身體不同部位的感染更為有效。因此，在某些情況下，這兩種組合物可分開單獨使用，另外，它們還可以聯(lián)合使用，因為這兩種組合物的有效結(jié)合可包括該制劑的所有作用，從陰道感染，分娩，手術(shù)治療到預(yù)防粘連形成。由上可得本發(fā)明技術(shù)效果為包含地卡索辛和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定溶液的制備，其溶液不發(fā)生沉淀，并顯示出抗炎，殺菌，再生和滋潤保濕效果，尤其對粘連過程的抑制顯示出治療活性，以及基于該穩(wěn)定溶液的藥學(xué)上可接受劑量形式的具有治療功效的藥物組合物的制備，特別地，對加快不同原因所致創(chuàng)傷的愈合過程有顯著的治療效果，同時拓寬了具有抑制粘連過程和加快不同原因所致創(chuàng)傷愈合過程治療效果的藥物的范圍。上述具體實施方式闡述了本發(fā)明技術(shù)方案但并不限定其范圍。當前第1頁1 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