盡管以下描述幾乎僅涉及鼻用解充血藥組合物及其施用方法，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明可用于為了任何目的使用的任意鼻用組合物。

已知經(jīng)鼻給藥用于向患者遞送藥物以獲得局部或全身效果。常見的經(jīng)鼻遞送的藥物的實(shí)例是解充血藥和變態(tài)反應(yīng)治療。藥物組合物通常為含有至少一種治療活性劑的液體噴霧或滴劑的形式，所述治療活性劑通過使用合適的分配器(例如移液管或滴管)來噴霧或?qū)⒁旱畏胖萌胧褂谜叩谋乔恢幸赃M(jìn)行施用。

鼻腔覆蓋有具有良好血供的薄黏膜。藥物分子可從鼻腔穿過黏膜的單上皮層快速轉(zhuǎn)移，并不經(jīng)肝和腸代謝直接進(jìn)入患者的全身血液循環(huán)。這使得治療活性劑能夠在患者體內(nèi)快速起效，并且提供了口服給藥或其它給藥方式之外的其它供選擇的施用途徑。與液體形式的藥物組合物的經(jīng)鼻給藥相關(guān)的問題是，在液體通過鼻黏膜吸收之前，所述液體可由于重力和正常的鼻清除(即通過鼻分泌物或黏膜纖毛作用)而流出患者的鼻腔。

為了克服上述問題，已經(jīng)進(jìn)行了初步研究，所述研究顯示在患有常年性變應(yīng)性鼻炎的個(gè)體中，與標(biāo)準(zhǔn)市售可得的其中不含有黏膜黏附溶液的解充血藥溶液相比，其中含有解充血藥的單黏膜黏附藥物溶液具有更大且更持久的效果(Tzachev等人-Br J Clin Phamacol.2002年1月：53(1)：107-109-“Comparison of the clinical efficacy of standard and mucoadhesive based nasal decongestants”)。然而，任何固定制劑藥物和黏膜黏附載體的研發(fā)可能是昂貴且耗時(shí)的。因此仍然需要研發(fā)克服現(xiàn)有技術(shù)問題的市售可得的鼻用組合物。

因此，本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的鼻用組合物。

本發(fā)明的目的是提供使用改進(jìn)的鼻用組合物的方法。

本發(fā)明的另一目的是提供用于經(jīng)鼻施用的組合療法及其使用方法。

本發(fā)明的另一目的是提供用于鼻用組合物的藥盒及其使用方法。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供鼻用組合物，所述鼻用組合物包含以下部分或由以下部分組成：用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的液體形式的第一組合物部分和用于向所述使用中的患者經(jīng)鼻施用的粉末形式的第二組合物部分，所述第一組合物部分和第二組合物部分根據(jù)需要向所述患者分開或一起施用。

申請人發(fā)現(xiàn)，第二粉末組合物部分的提供延長了第一液體組合物部分在鼻腔中與鼻黏膜的接觸時(shí)間，從而在使用中提高了液體跨過鼻黏膜的轉(zhuǎn)移效率。這進(jìn)而提高了可包含在所述第一液體組合物部分中的任何藥劑或治療劑的功效。認(rèn)為所述組合物部分的作用方法是由于第二粉末組合物部分由于第一組合物部分和第二組合物部分的一種或多種組分之間和/或第一組合物部分和第二組合物部分的一種或多種組分與鼻黏膜之間弱的和/或暫時(shí)的結(jié)合的產(chǎn)生而減慢了對所述第一液體組合物部分的清除的結(jié)果。

因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，以使得相對于如果將第一組合物部分單獨(dú)給予，第二組合物部分改善所述第一組合物部分的黏膜黏附作用的劑量以及第一組合物部分和第二組合物部分的遞送之間的時(shí)間安排和/或所述第一組合物部分和第二組合物部分的布置來提供所述第二組合物部分。

優(yōu)選地，所述第二組合物部分的等級和/或濃度的改變可用于改變所述第一組合物部分的黏膜黏附作用，從而使得所述第一液體組合物部分從鼻腔的清除相對更快或更慢。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一液體組合物部分包含任意以下物質(zhì)或其任意組合或者由任意以下物質(zhì)或其任意組合組成：一種或多種治療活性劑、藥物、類固醇、藥物產(chǎn)品、解充血藥、變態(tài)反應(yīng)治療劑、草藥、順勢療法劑、食品補(bǔ)充劑、益生菌、氣道擴(kuò)張劑和/或類似物。

可用于所述第一液體組合物部分的解充血藥的非限制性實(shí)例及其濃度的非限制性實(shí)例包括：賽洛唑啉(即0.05％w/w)、羥甲唑啉(即0.025-0.05％w/w)和/或類似物。

可用于所述第一液體組合物部分的抗組胺劑的實(shí)例是氮卓斯汀(并且其濃度的非限制性實(shí)例為0.1％或0.15％w/w)和/或類似物。

可用于所述第一液體組合物部分的鼻用類固醇的非限制性實(shí)例包括糠酸莫米松(并且其濃度的非限制性實(shí)例為0.05％w/w)、丙酸氟替卡松(并且其濃度的非限制性實(shí)例為每劑量88mcg-440mcg)、糠酸氟替卡松(并且其濃度的非限制性實(shí)例為每劑量88mcg-440mcg)。

可用于所述第一液體組合物部分的抗毒蕈堿劑的實(shí)例包括異丙托溴銨(并且其濃度的非限制性實(shí)例為每劑量34-500mcg)。

可用于所述第一液體組合物部分的抗組胺劑和鼻用類固醇的組合的實(shí)例包括氮卓斯汀和丙酸氟替卡松。

所述第一液體組合物部分的劑量通常根據(jù)對于所討論的患者的推薦藥物使用指南以及所治療的疾病狀態(tài)和/或病況來決定。

所述第一液體組合物部分可以是使用合適的經(jīng)鼻分配器(例如鼻噴霧分配器、鼻移液管、滴鼻器和/或類似物)以液體噴霧或液滴的形式施用于患者的鼻腔。

所述第二粉末組合物部分可由使用者通過使用合適的經(jīng)鼻分配器(例如擠壓瓶)吸入鼻用粉末來施用于患者的鼻腔。用于粉末組合物的可能的經(jīng)鼻施用器的實(shí)例在EP1368090(將其通過援引加入本文)中公開。粉末分配器通常包括含有粉末狀組合物的可變形瓶，并且配備有汲取管。使用者用相對的手指在瓶的側(cè)面施加擠壓力，使瓶的內(nèi)部壓力相對于大氣壓力增加。這導(dǎo)致氣流通過汲取管從瓶中流出。該氣流夾帶粉末狀物質(zhì)，從瓶中釋放有限量的粉末狀物質(zhì)。

優(yōu)選地，所述第一組合物部分和/或第二組合物部分的分配裝置分別分配預(yù)定劑量的液體和粉末，從而控制用于使用者的組合物部分的劑量。

優(yōu)選地，所述第一組合物部分和/或第二組合物部分的劑量是藥學(xué)上有效的和/或可接受的劑量。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二粉末組合物部分包含任意以下物質(zhì)或其任意組合或者由任意以下物質(zhì)或其任意組合組成：纖維素粉末、羥丙基甲基纖維素(HPMC)粉末、一種或多種治療活性劑、藥劑、類固醇、藥物、信號傳導(dǎo)劑、氣道擴(kuò)張劑、草藥、順勢療法劑、益生菌、食品補(bǔ)充劑和/或類似物質(zhì)，例如藥物、解充血藥、變態(tài)反應(yīng)治療劑和/或類似物質(zhì)中的任一種或其任意組合。其還可以含有包含在所述第一液體組合物中的前藥的特定催化劑和/或增強(qiáng)劑。

優(yōu)選地，HPMC是干燥的粉末并且通常是惰性的。

本文中使用的術(shù)語“治療活性劑”通常是適合用于經(jīng)鼻給藥的任何活性物質(zhì)或其隨后活化的非活性前藥。

本文中使用的術(shù)語“順勢療法(劑)”或“草(藥)”是指得自天然植物或礦物來源的產(chǎn)物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑、順勢療法劑和/或草藥可具有以下性質(zhì)中的一種或多種：抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒、抗生素、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗失眠、認(rèn)知增強(qiáng)或影響心血管功能的性質(zhì)和/或類似性質(zhì)。

具體的治療活性劑可包括任意以下物質(zhì)或其任意組合：阿司匹林、異丙肌苷(isoprenosine)、阿昔洛韋、圣約翰草、纈草提取物、銀杏提取物、維生素、大蒜、酸橙(lime)姜、鞣花酸、紫錐花、瑞典花粉、黑胡桃殼、蕓香草、苦艾、葡萄柚籽提取物、青花菜、消化酶、透明質(zhì)酸、黃芪(astralgus)、玫瑰果、龍膽、金絲桃、馬栗樹、人參、綠茶、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、柑橘、碧蘿芷、咖啡因、槲皮素、輔酶Q10、蓍草、茶樹、諾麗果汁、脂肪酶、低聚果糖、菊粉、黑小茴香或大蒜素、任意薄荷品種、姜黃和/或類似物。

本文中使用的術(shù)語“藥劑”是指僅在處方下可獲得的，或在使用前需要來自藥品和保健產(chǎn)品管理機(jī)構(gòu)的功效、毒性和銷售許可的物質(zhì)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二組合物部分包含羥甲基纖維素(HPMC)、惰性纖維素粉末和/或類似物，或者由其組成。所述HPMC或纖維素粉末直至其進(jìn)入患者的鼻腔前保持為粉末形式，其在給藥時(shí)由于與存在于鼻道中的水分反應(yīng)立即變成凝膠樣物質(zhì)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二組合物部分包含纖維素粉末或由纖維素粉末組成，其中存在或不存在一種或多種其它藥劑、治療活性劑、信號傳導(dǎo)劑、氣道擴(kuò)張劑、包含在所述第一液體組合物中的前藥的特定催化劑和/或增強(qiáng)劑，和/或類似物質(zhì)。

優(yōu)選地，所述第二組合物部分包含顯著比例的纖維素粉末或HPMC粉末，或由其組成。更優(yōu)選地，所述第二組合物部分包含以第二組合物部分的總重量計(jì)至少50％的HPMC或纖維素粉末，優(yōu)選至少60％、70％、80％、90％、95％、97％或99％的HPMC或纖維素粉末。

優(yōu)選地，所述第二組合物部分的劑量為患者的每個(gè)鼻孔約1mg-10mg。更優(yōu)選地，所述劑量為患者的每個(gè)鼻孔約2.5mg-7.5mg、約3-7mg、約4-6mg或約5mg。

通常給予所述第一組合物部分和/或第二組合物部分持續(xù)如醫(yī)師推薦的時(shí)間尺度，和/或直至被治療的病況被根除。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二組合物部分為如EP1824450(將其援引加入本文)中所述的HPMC粉末組合物。

所述HPMC或纖維素粉末在20℃下于2％水溶液中的粘度為大約10-20Pa.s(帕斯卡秒)，優(yōu)選大約13-17Pa.s，更優(yōu)選14-16Pa.s，并且最優(yōu)選15Pa.s。通常使用烏氏粘度計(jì)測量粘度。

優(yōu)選地，所述第二組合物是以以下商品名銷售的類型：NASAVAL、BOOTS ALLERGYBARRIER、ALERBLOCK或由商標(biāo)擁有者Nasaleze International Ltd.許可的其它名稱。這些商品名下的產(chǎn)品通常用作隔離污染物和病菌并防止其進(jìn)入患者的鼻黏膜的隔離劑。在本發(fā)明中，將所述產(chǎn)品以新穎的方式用作密封劑，以在給藥液體之前或之后將施用于鼻腔的液體密封。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二組合物部分包含任意以下物質(zhì)或其任意組合：kali bichromium；增稠劑(如樹膠或淀粉)；崩解劑(如乙醇酸鈉或交聯(lián)聚維酮)；脫模劑(如硬脂酸鎂)；乳化劑、表面活性劑、抗結(jié)塊劑、成粒劑、防腐劑、著色劑和/或類似物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二組合物部分包含在使用時(shí)可為患者提供愉快的感覺反饋(其能夠使患者認(rèn)識(shí)到所述第二組合物部分的給藥已經(jīng)發(fā)生)的信號傳導(dǎo)劑或調(diào)味劑。所述信號傳導(dǎo)劑可以包括任意以下物質(zhì)或其任意組合：薄荷、薄荷醇、留蘭香、任意薄荷品種、姜黃、檸檬、酸橙、胡椒薄荷、桉樹、薰衣草、柑橘、草莓、辣椒辣素和/或類似物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，以第二組合物部分的總重量計(jì)，所述信號傳導(dǎo)劑占所述第二組合物部分的至多50％，優(yōu)選至多40％、30％、20％、10％、5％、2％、1％、0.5％或0.25％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二組合物部分在給藥所述第一組合物部分之前或之前即刻給藥至患者。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一組合物部分在給藥所述第二組合物部分之前或之前即刻給藥至患者。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一組合物部分和所述第二組合物部分同時(shí)或基本上同時(shí)給藥。

優(yōu)選地，不管它們的給藥次序如何，所述第一組合物部分和所述第二組合物部分按順序一個(gè)接一個(gè)給藥，并且優(yōu)選地，在給藥一個(gè)后立即給藥另一個(gè)。更優(yōu)選地，在順序中的最后或第二位給藥所述第二組合物部分。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一組合物部分和第二組合物部分在彼此給藥之后小于或等于5分鐘；優(yōu)選小于或等于2分鐘；更優(yōu)選小于或等于1分鐘；更優(yōu)選小于或等于30秒、20秒、10秒、5秒、1秒給藥。

在一個(gè)實(shí)施方案中，除了第一組合物部分和第二組合物部分，所述組合物可包含第三組合物部分和/或一種或多種其它組合物部分，或由第一組合物部分和第二組合物部分以及第三組合物部分和/或一種或多種其它組合物部分組成。所述第三組合物部分和/或其它組合物部分可以任意所需順序與第一組合物部分和第二組合物部分經(jīng)鼻給藥，但優(yōu)選將所述第二組合物部分在順序中最后給藥。所述第三組合物部分和/或其它組合物部分可以在第一組合物部分和第二組合物部分之前即刻、之間或之后、在其后預(yù)定的時(shí)間段、基本上同時(shí)和/或類似的時(shí)間給藥?？膳c第一組合物部分聯(lián)合給予的第三組合物部分的實(shí)例為抗組胺劑與鼻用皮質(zhì)類固醇(例如氮卓斯汀和丙酸氟替卡松)的使用。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物由第一組合物部分和第二組合物部分組成，排除任何其它組合物部分。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一組合物部分、第二組合物部分和/或第三組合物部分和/或其它組合物部分是單獨(dú)放置、獨(dú)立施用的組合物部分，其直至在施用于患者鼻腔前不混合在一起或彼此接觸。

根據(jù)需要，本發(fā)明的組合物可用于在患者的鼻道中提供局部效果，或者可被吸收入血流中并用于在患者中提供全身效果。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的方面，提供鼻用組合物，所述鼻用組合物包含用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的第一組合物部分以及至少用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的第二組合物部分，所述第一組合物部分和第二組合物部分根據(jù)需要分開施用或一起施用，布置所述第二組合物部分以提高所述第一組合物部分的一種或多種組分與使用中的患者的鼻黏膜之間的黏膜黏附。

優(yōu)選地，所述第一組合物部分是液體形式。

優(yōu)選地，所述第二組合物部分是粉末形式。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供組合鼻用療法，所述組合鼻用療法包含用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的液體形式的第一組合物部分和用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的粉末形式的第二組合物部分，所述第一組合物部分和第二組合物部分根據(jù)需要分開施用或一起施用。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供藥盒，其用于鼻用組合物，所述藥盒包含用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的液體形式的第一組合物部分和用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的粉末形式的第二組合物部分，所述第一組合物部分和第二組合物部分根據(jù)需要分開施用或一起施用。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用鼻用組合物治療患者的方法。所述治療可對于與患者的呼吸道、過敏性疾病、鼻炎、上呼吸道、下呼吸道相關(guān)的疾病(作為解充血藥)、鼻病毒、感冒和/或類似疾病是有效的。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供組合物，其用于制備治療與患者的呼吸道、過敏性疾病、鼻炎、上呼吸道、下呼吸道相關(guān)的疾病或病癥的藥物，所述鼻用組合物包含以下部分或由以下部分組成：用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的液體形式的第一組合物部分和用于向使用中的患者經(jīng)鼻施用的粉末形式的第二組合物部分，所述第一組合物部分和第二組合物部分根據(jù)需要向所述患者分開施用或一起施用。

現(xiàn)會(huì)參照附圖描述本發(fā)明的實(shí)施方案，其中：

圖1a和1b顯示說明僅使用(由Merck Consume Care，Inc分銷)(其中含有解充血活性劑羥甲唑啉(Oxymethazoline))后(如引注2所示)以及組合使用(由Nasaleze Ltd提供)(如引注4所示)后的通過患者的鼻腔和上呼吸道1截取的橫截面視圖。引注4的深色陰影顯示與單獨(dú)使用相比，通過與組合使用的產(chǎn)生的密封劑效果；

圖2顯示研究設(shè)計(jì)的簡化說明，實(shí)施所述研究設(shè)計(jì)以顯示在臨床研究中使用的40名患者的效果；

圖3顯示圖2所示臨床研究中使用的患者的年齡和性別分布的簡化說明；

圖4為顯示研究的第1天、第8天和第15天的基線鼻呼氣流量峰值（PNIF)(L/min)值的圖表；

圖5為顯示在吸入羥甲唑啉后的A.第1天和B.第8天的鼻呼氣流量峰值(PNIF)(L/min)值的圖表；

圖6顯示研究的第1、8和15天的鼻癢/噴嚏VAS評分；

為測定鼻用組合物(其基于兩種市售可得組合物部分的順序施用)的有效性，進(jìn)行單中心臨床研究。第一組合物部分是現(xiàn)有的市售可得的非粘性解充血藥液體制劑形式，并且第二組合物部分是現(xiàn)有的市售可得的含纖維素粉末形式，以測定所述第二組合物部分是否能夠?qū)⑺龇钦承越獬溲幹苿懊芊狻痹诨颊叩谋乔粌?nèi)的位置。

所述含纖維素粉末的建議操作模式是，在含纖維素粉末與患者的鼻黏膜接觸后，所述粉末轉(zhuǎn)化為粘性凝膠，其減慢鼻對第一組合物部分的清除，進(jìn)而增強(qiáng)所述第一組合物部分包含的治療活性解充血藥劑。

方法

所使用的第一組合物部分是被稱為(由Merck Consume Care，Inc分銷)的解充血藥液體產(chǎn)品，其中含有0.05％的解充血藥活性劑羥甲唑啉。所使用的第二組合物部分是被稱為NoAL(由Nasaleze Ltd提供)的微粉化甲基纖維素粉末，其被許可用于治療變應(yīng)性鼻炎。第一組合物部分和第二組合物部分由患者在彼此后立即給藥至他們的鼻腔中。劑量方案為1撲/噴AFRIN，隨后立即1撲/噴NoAL，每天一次持續(xù)7天，之后僅AFRIN。

雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的研究包括40名患有中等嚴(yán)重至重度常年性變應(yīng)性鼻炎的患者，具有顯著的鼻充血。變應(yīng)性鼻炎中涉及缺陷性鼻屏障功能，這導(dǎo)致持續(xù)的炎癥和臨床癥狀，其中鼻充血起到關(guān)鍵作用。該研究在11月至1月的花粉季節(jié)實(shí)施。入選標(biāo)準(zhǔn)還包括對一組常年性變應(yīng)原中的至少一種有陽性皮膚單刺試驗(yàn)(風(fēng)團(tuán)＞3mm直徑)。排除標(biāo)準(zhǔn)涵蓋患有季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎或鼻息肉病的個(gè)體；患有嚴(yán)重慢性并存病的患者；在過去30天期間有流感樣癥狀；排除懷孕或泌乳女性以及不能給予知情同意的個(gè)體。

如圖2所示，隨機(jī)選擇一半患者(20名患者)用于給藥第1組組合物(其為給藥AFRIN(羥甲唑啉鼻噴霧劑，0.05％)和NoAL(纖維素/HPMC粉末))，并且隨機(jī)選擇一半患者(20名患者)用于給藥第2組合物(其為給藥AFRIN(羥甲唑啉)和乳糖粉末形式的安慰劑)。在第1天向患者給藥第1組和第2組組合物，并且在給藥組合物后第1天，第8天和第15天測試患者。在第1天和第8天之間每天由患者規(guī)律地給藥第1組和第2組組合物。僅在第8天和第15天之間(不再給予安慰劑以及羥甲唑啉和NoAL)向患者開救援藥物的處方。

在研究中所使用的患者中，第1組患者中的10名是男性，并且第1組患者中的10名是女性；第2組患者中的7名是男性，并且第2組患者中的13名是女性。第1組患者的年齡范圍為18-49歲，平均年齡36歲，并且中位年齡36歲。如圖3所示，第2組患者的年齡范圍為21-48歲，平均年齡33歲，并且中位年齡33歲。

在研究中對于各患者在第1、8和15天測量的參數(shù)包括使用PNIF計(jì)(In-Check Nasal，Clement Clarke International Ltd，Harlow，Essex，UK)的鼻呼氣流量峰值(PNIF)(其為呼吸功能的量度)；糖精測試(saccharine test)；以及使用視覺模擬評分法(VAS)和日志中0-3的癥狀評分來測量主觀癥狀。在查訪期間記錄由于變應(yīng)性鼻炎癥狀引起的總體不適(基于從“無鼻部癥狀”(0cm)至“最差的鼻部癥狀”(10cm)的10cm VAS)?；颊哌€通過0(無)至3(最差)的癥狀評分對他們的不通氣、鼻漏、癢和噴嚏進(jìn)行評分。由此計(jì)算總體鼻癥狀評分(TNSS)。在第1天給藥之前即刻和給藥之后的1、5、15、30、60、120、180、240、300和360分鐘測量PNIF(L/min)，并分析曲線下面積。在第8天進(jìn)行類似的PNIF測量，并且在第15天進(jìn)行單次測量。糖精測試是測量鼻黏膜纖毛的清除，并且其涉及將糖精的小顆粒放置在下鼻甲的前端后大約1cm處。在正常黏膜纖毛作用的存在下，糖精會(huì)被向后掃至患者的鼻咽，并且患者能夠感覺到甜味。患者在10-20分鐘內(nèi)檢測不到甜味意味著延遲的黏膜纖毛清除。

統(tǒng)計(jì)分析

PNIF值服從正態(tài)分布，并且組內(nèi)差異用配對數(shù)據(jù)的Student′s t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，組間差異用未配對數(shù)據(jù)的Student′s t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。由于患者訴諸救援藥物的次數(shù)不呈正態(tài)分布，這些結(jié)果以中位數(shù)(25-75％范圍)的形式給出，并且使用曼-惠特尼U檢驗(yàn)評估組差異。所有檢驗(yàn)都是雙尾檢驗(yàn)，并且統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的閾值設(shè)為P＜0.05。

結(jié)果

在招募進(jìn)入所述研究的40名患者中，2名從測試治療組中退出(1名由于非順應(yīng)性，另一名由于頭痛)；2名從安慰劑組中退出(1名由于伴隨疾病，另一名由于對貓有嚴(yán)重反應(yīng))。其余36名患者完成所有3次查訪，并包括在最終分析中。

圖4顯示在研究開始時(shí)(第1天)，在用HPMC粉末或安慰劑治療7天后(第8天)和在僅救援藥物的另外7天后(第15天)的平均PNIF值的圖表。每組包含18名個(gè)體的結(jié)果。使用配對數(shù)據(jù)的Student′s t檢驗(yàn)計(jì)算顯著性值。*表明HPMC治療的患者在第15天的基線PNIF明顯大于安慰劑治療的患者的基線PNIF(P＝0.014)。所述值采用未配對數(shù)據(jù)的Student′s t檢驗(yàn)計(jì)算。

HPMC組的結(jié)果顯示PNIF在第8天26％的增加(P＜0.001)，在第15天進(jìn)一步21％的增加(P＜0.001)。第1天和第15天之間PNIF的總增加為53％(P＜0.001)。在安慰劑組中，在第8天PNIF有24％的增加(P＜0.001)，但在第15天沒有進(jìn)一步增加。在第1天和第8天組間沒有顯著性差異，但是在第15天，HPMC組的PNIF比安慰劑組大26％(P＝0.014)。

圖5顯示在吸入羥甲唑啉第1天(A)和第8天(B)后的PNIF值。圓點(diǎn)是HPMC治療的患者，并且具有十字的點(diǎn)是安慰劑組。每組包含來自18個(gè)個(gè)體的結(jié)果。使用未配對數(shù)據(jù)的Student′s t檢驗(yàn)計(jì)算顯著性值。在所述兩天中，與安慰劑組相比，羥甲唑啉的效果在還吸入HPMC的患者中更強(qiáng)。在第1天，與接受安慰劑的患者相比，接受HPMC的患者中對于羥甲唑啉的360分鐘觀察的曲線下面積(AUC)高20％(56,366+/-14,910L.min/min相對于46,818+/-12,080L.min/min，P＝0.042)。在第8天，羥甲唑啉的AUC在HPMC組中比安慰劑組中高23％(60,855+/-13691L.min/min相對于49,350+/-11211L.min/min，P＝0.009)。

圖6顯示在研究的第1、8和15天，鼻癢/噴嚏VAS評分。深色陰影點(diǎn)是安慰劑治療的患者，淺陰影點(diǎn)為HPMC治療的患者。每組包含來自18個(gè)個(gè)體的結(jié)果。使用配對數(shù)據(jù)的Student′s t檢驗(yàn)計(jì)算顯著性值。組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

在第1天、第8天和第15天患者的鼻充血、鼻漏、癢/噴嚏和全鼻癥狀的VAS評估在表1中顯示。在安慰劑組中，鼻充血、鼻漏和全鼻癥狀在第8天時(shí)有顯著性改善，但之后很少或沒有進(jìn)一步改善。在HPMC處理組中這些參數(shù)在第8天有類似改善。然而，在該組中，這些改善似乎持續(xù)直到第15天。對于全鼻癥狀，第8天和第15天之間的改善是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(P＝0.006)。組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。在研究的第1天、第8天和第15天，從對患者日志的分析中獲得類似的結(jié)果模式。

特別要提及的是鼻癢/噴嚏。對于該癥狀，安慰劑組沒有顯著性改善。然而，在HPMC治療組中，在第8天和第15天分別有56％(P＝0.012)和74％(P＝0.013)的顯著性改善。此外，第8天和第15天之間的改善是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(P＝0.02)。然而，治療組之間的差異未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，主要是由于在所有時(shí)間給出低鼻癢/噴嚏評分的患者的數(shù)目(參見圖6)。

在研究的第8-15天期間，HPMC組中患者訴諸逃避藥物(噴羥甲唑啉)的次數(shù)的中位數(shù)(25％和75％的范圍)為8.5(1-15.5)，安慰劑組中為16(11.5-16)。在患者之間存在較大差異，這妨礙了組間差異為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(P＝0.076)。然而，在第1-7天接受安慰劑的18名患者中，有13名每天服用超過2次羥甲唑啉，相比之下僅有5名HPMC治療的患者有相同行為(P＝0.04，F(xiàn)isher′s精確檢驗(yàn))。

研究結(jié)果表明，使用微粉化甲基纖維素粉末(HPMC)增強(qiáng)了鼻用羥甲唑啉對患有常年性變應(yīng)性鼻炎患者的解充血效果。使用鼻用羥甲唑啉和HPMC的一周規(guī)律治療增加了鼻開放性，并且該效果在停止治療后至少繼續(xù)存在另外一周。這種繼續(xù)存在的效果可能是由于HPMC增加了變應(yīng)性鼻炎中的黏膜屏障作用。

申請人設(shè)想HPMC可以增強(qiáng)羥甲唑啉療法的效果有兩種可能的機(jī)制。第一種是純物理性的。由于HPMC在羥甲唑啉后立即吸入，在解充血藥上面形成的凝膠層可能會(huì)減少其從鼻黏膜的清除并從而增加其有效性。即使在第一劑量下也會(huì)發(fā)生這樣的效果(如研究的第1天所見)。第二種機(jī)制是HPMC產(chǎn)生對于變應(yīng)原穿透入鼻黏膜中的改善的屏障。從長期來看，這會(huì)減少黏膜屏障的炎癥事件，從而降低鼻反應(yīng)性。該活性特別通過HPMC治療組中增加的基線PNIF(鼻充血的指數(shù))直至15天來證明。

盡管該研究僅針對患有常年性變應(yīng)性鼻炎的患者進(jìn)行，但研究結(jié)果表明，在患有其他呼吸和/或變態(tài)反應(yīng)疾病的患者中也可發(fā)現(xiàn)類似的效果。