本申請(qǐng)涉及西格列汀(sitagliptin)(4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺)和丹寧酸的復(fù)合物(“西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物(sitagliptintannatecomplex)”)，其為二肽基肽酶-IV(“DPP-IV”)的有效抑制劑。該新穎丹寧酸鹽復(fù)合物可用于治療、控制或預(yù)防DPP-IV抑制劑適應(yīng)的疾病和病況。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的口服劑型，包含有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的藥物中間體，通過向有需要的患者施用有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物而治療、控制或預(yù)防DPP-IV抑制劑適應(yīng)的疾病或病況的方法，和制備西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的方法。發(fā)明背景DPP-IV(使葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)失活的酶)的抑制代表了治療和預(yù)防2型糖尿病(也被稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的新穎方法。DPP-IV抑制劑治療2型糖尿病的治療潛力已經(jīng)綜述于：C.F.Deacon和J.J.Holst,“DipeptidylpeptidaseIVinhibitionasanapproachtothetreatmentandpreventionoftype2diabetes:ahistoricalperspective,”Biochem.Biophys.Res.Commun.,294:1-4(2000);K.Augustyns,等人,“DipeptidylpeptidaseIVinhibitorsasnewtherapeuticagentsforthetreatmentoftype2diabetes,”Expert.Opin.Ther.Patents,13:499-510(2003);和D.J.Drucker,“TherapeuticpotentialofdipeptidylpeptidaseIVinhibitorsforthetreatmentofType2diabetes,”ExpertOpin.Investig.Drugs,12:87-100(2003)。轉(zhuǎn)讓給MerckSharp&DohmeCorp.的WO2003/004498描述了一類β-氨基四氫三唑并[4,3-a]吡嗪，其為DPP-IV的有效抑制劑，并且因此可用于治療2型糖尿病。WO03/004498中具體公開了4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺。盡管WO03/004498的范圍內(nèi)一般包括該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，但沒有具體公開西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物。也屬于MerckSharp&DohmeCorp.的WO2005/003135公開了西格列汀的磷酸二氫鹽(dihydrogenphosphatesalt)。該公開表明磷酸二氫鹽(dihydrogenphosphonatesalt)是DPP-IV的有效抑制劑，且因此可用于治療和預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病(也被稱為2型糖尿病)、肥胖癥和高血壓。WO2005/003135還描述了磷酸二氫鹽的結(jié)晶一水合物以及其制備方法，含有該新穎鹽形式的藥物組合物，和用于治療2型糖尿病、肥胖癥和高血壓的方法。WO2005/003135沒有描述西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物。都屬于MerckSharp&DohmeCorp.的WO2005/072530、WO2006/033848和WO2007/035198描述了西格列汀的鹽。丹寧酸(Tannicacid)，也稱為丹寧(tannin)、沒食子丹寧(gallotannin)、單寧酸(glycerite)或沒食子丹寧(gallotannin)，是淡黃色至淺棕色的無定形粉末，其具有C76H52O46的近似組成和約1701克/mol的分子量。盡管丹寧酸通常由土耳其或中國(guó)五倍子產(chǎn)生，但其可以源自許多植物的樹皮和果實(shí)。丹寧酸在水、甘油或醇中非?？扇堋５幩峥梢酝ㄟ^從天然產(chǎn)物提取或通過合成化學(xué)合成來獲得。包含藥物活性化合物的丹寧酸鹽復(fù)合物是本領(lǐng)域眾所周知的。參見，例如，US5,663,415；US6,881,741B2；US6,939,856B2；US6,670,370B1；和US7,547,806B2。已發(fā)現(xiàn)丹寧酸鹽具有與其他鹽或游離堿形式相比更好的感官性質(zhì)，諸如味道。參見，例如，US2005/0202050A1或US2003/0083354A1。此外，Vummaneni等人(InternationalJournalofResearchinPharmaceuticalandBiomedicalSciences3(2),510-524(2012))報(bào)道了丹寧酸充當(dāng)磷酸氯喹的味道掩蔽劑。此外，由于丹寧酸鹽是相對(duì)大的分子，所以它們得到藥物活性化合物經(jīng)延長(zhǎng)時(shí)間段的吸收，因此可用于持續(xù)釋放制劑中。參見，例如，US7,547,806B2；US2005/0202050A1或US2003/0083354A1。作為一水合物磷酸鹽的西格列汀是JANUVIA?中的活性成分和JANUMET?和JANUMETXR?中的活性劑之一(全部由Merck&Co.,Inc.的子公司MerckSharp&DohmeCorp.銷售)，以改善具有2型糖尿病的成人中的血糖控制。西格列汀一水合物磷酸鹽的意外效果是，其具有強(qiáng)烈、揮之不去的苦味。為了克服該苦味，含有西格列汀一水合物磷酸鹽的藥物產(chǎn)品被配制成薄膜包衣片劑。將西格列汀一水合物磷酸鹽作為薄膜包衣片劑銷售并不總是理想的，因?yàn)榉肑ANUMET?的患者中的估計(jì)20％在吞咽片劑時(shí)經(jīng)歷困難。因此，需要開發(fā)用于不能吞咽大片劑的患者群體(例如老人或兒童)的具有令人愉快的味道的替代口腔內(nèi)劑型。此外，任何這些替代口腔內(nèi)劑型必須是相對(duì)容易制備，以使產(chǎn)品節(jié)約成本。該目的和其他目的將從下面的描述變得明顯。發(fā)明概述在其許多實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及西格列汀的丹寧酸鹽復(fù)合物，包含有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的口服劑型，包含有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的藥物中間體，通過向有需要的患者施用有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物而治療、控制或預(yù)防DPP-IV抑制劑適應(yīng)的疾病或病況的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的方法。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物具有這樣的釋放性質(zhì)或曲線，其中西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物表現(xiàn)出在中性pH(諸如在口中發(fā)現(xiàn)的pH)的可忽略的釋放速率，和在酸性pH(諸如在胃中發(fā)現(xiàn)的pH)的立即釋放。該釋放性質(zhì)允許技術(shù)人員配制更易于吞咽且不需要薄膜層的口服劑型(例如，劑型諸如可咀嚼的片劑、軟咀嚼劑、含藥膠或崩解片劑)的西格列汀，因?yàn)槲鞲窳型〉幩猁}復(fù)合物在口中具有中性味道。此外，預(yù)期具有中性味道的口服劑型會(huì)改善患者在服藥時(shí)的順應(yīng)性。此外，該釋放性質(zhì)鑒于現(xiàn)有技術(shù)一般關(guān)于丹寧酸鹽復(fù)合物教導(dǎo)的內(nèi)容是意料不到的?，F(xiàn)有技術(shù)公開了丹寧酸鹽復(fù)合物為包含活性藥物成分(API)的藥物制劑賦予延長(zhǎng)的釋放性質(zhì)(參見，例如，US6,670,370和US6,939,856)。表現(xiàn)出延長(zhǎng)的釋放性質(zhì)暗示，延長(zhǎng)釋放藥物制劑中的API在酸性pH(諸如在胃中發(fā)現(xiàn)的pH)是穩(wěn)定(即，表現(xiàn)出可忽略的解離(dissociation))，且在中性pH(諸如在腸中發(fā)現(xiàn)的pH)中以預(yù)定義方式隨時(shí)間解離。然而，在本發(fā)明西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的釋放性質(zhì)中，出乎意料地發(fā)生相反的情形，即立即釋放在酸性pH發(fā)生。附圖簡(jiǎn)述圖1是描繪實(shí)施例1的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的兩階段溶出曲線的圖。該圖繪制隨時(shí)間從西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物釋放的西格列汀的百分比(％)。圖2是描繪實(shí)施例2的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的兩階段溶出曲線的圖。該圖繪制隨時(shí)間從西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物釋放的西格列汀的百分比(％)。圖3是描繪實(shí)施例3的包含西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的軟咀嚼制劑的兩階段溶出曲線的圖。該圖繪制隨時(shí)間從軟咀嚼制劑中的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物釋放的西格列汀的百分比(％)。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物，其中西格列汀含量為約25重量％至約75重量％或約29重量％至33重量％。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物，其中西格列汀與丹寧酸的比率為約3:1至約1:4(重量)；例如約1:2(重量)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物和惰性載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物、治療有效量的至少一種額外藥物活性成分(例如，雙胍類諸如二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽)和惰性載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是藥物中間體，其包含藥學(xué)有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物，藥學(xué)上可接受的聚合物(例如，聚乙二醇(PEG)，諸如PEG3350、PEG6000或PEG8000)，和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的多元醇(例如，甘露醇或麥芽糖醇)，高強(qiáng)度甜味劑(例如，三氯蔗糖)或調(diào)味劑(例如，薄荷、櫻桃或香蕉香料)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是口服劑型(例如，片劑、膠囊、丸?；蛏?，其包含含有治療有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的藥物中間體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是口服劑型，其包含含有治療有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的藥物中間體，且所述口服劑型為軟咀嚼劑、含藥膠、可咀嚼片劑、崩解片劑、糖漿、香囊(sachet)、口膜、凝膠或凍干球(lyosphere)的形式。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是口服劑型(例如，軟咀嚼劑、含藥膠、口膜、崩解片劑或糖漿)，其包含含有治療有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的藥物中間體，其中所述西格列汀具有口中的可忽略釋放和胃中的立即釋放。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是用于治療、控制或預(yù)防DPP-IV抑制劑適應(yīng)的一種或多種疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是用于治療、控制或預(yù)防2型糖尿病、肥胖癥和高血壓的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物用于制備用于治療和/或預(yù)防DPP-IV抑制劑適應(yīng)的一種或多種疾病的藥物的用途。如整個(gè)說明書中所使用，除非另有說明，下列術(shù)語應(yīng)理解為具有下列含義：“患者”包括人和其他動(dòng)物?！安溉閯?dòng)物”包括人和其他哺乳動(dòng)物。術(shù)語“治療有效量”意指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師尋求的引發(fā)組織或系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(例如，抑制DPP-IV)的藥物活性成分的量。“預(yù)防有效量”意指將預(yù)防或降低由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師尋求在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中預(yù)防的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物的量。術(shù)語“預(yù)防(preventing或prevention)”在本文中用于指在臨床癥狀發(fā)生前施用化合物。術(shù)語“立即釋放”是指當(dāng)在USP2型裝置中在禁食狀態(tài)模擬腸液(FaSSIF)中在pH6.5在室溫(約25℃)測(cè)試時(shí)，至少85％的藥物在120分鐘或更短內(nèi)從劑型釋放，其可如下使用SIF?粉末(來自biorelevant.comLtd)進(jìn)行：步驟1.FaSSIF緩沖液(5L)的制備1.1為了制備5L，將下列溶解于約4.9L的純凈水中：2.10gNaOH(粒料)，19.77g磷酸氫二鈉一水合物(或者，17.19g無水磷酸二氫鈉)，和30.93gNaCl。1.2使用1NNaOH或1NHCL將緩沖液的pH調(diào)節(jié)至恰好6.5，并補(bǔ)足體積。步驟2.使用SIF?粉末制備FaSSIF(1L)：2.1在1L容量瓶中，將2.24gSIF?粉末(儲(chǔ)存在5℃并在使用前在室溫平衡)溶解于約500mlFaSSiF磷酸鹽緩沖液中。2.2攪拌，直到SIF?粉末已分散。當(dāng)獲得澄清溶液時(shí)，用FaSSIF磷酸鹽緩沖液補(bǔ)足體積(1L)。術(shù)語“可忽略的釋放”是指從西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物解離的西格列汀的量不足以西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物在受試者中失去其掩味活性；例如，多達(dá)10％西格列汀從西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物解離，多達(dá)5％西格列汀從西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物解離，或多達(dá)3％西格列汀從西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物解離。術(shù)語“藥物組合物”意在包括由多于一種(例如，兩種)藥學(xué)活性劑，諸如例如，西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物和其他活性成分，組成的散裝組合物(bulkcompositions)和單個(gè)劑量單位?？膳c本發(fā)明的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物組合施用且分別或在同一藥物組合物中施用的其他藥物活性成分的實(shí)例，包括，但不限于：(a)其他DPP-IV抑制劑；(b)胰島素增敏劑，包括(i)PPARγ激動(dòng)劑諸如格列酮類(例如，曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮等)，和其他PPAR配體，包括PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，諸如KRP-297，以及PPARα激動(dòng)劑，諸如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(iii)雙胍類諸如二甲雙胍HCl和苯乙雙胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(c)胰島素或胰島素類似物；(d)磺酰脲類和其他胰島素促分泌素，諸如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相關(guān)物質(zhì)；(e)α-葡萄糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖)；(f)胰高血糖素受體拮抗劑，諸如WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810中公開的那些；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑，諸如WO00/42026和WO00/59887中公開的那些；(h)GIP和GIP模擬物，諸如WO00/58360中公開的那些，和GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑，諸如WO01/23420中公開的那些；(j)膽固醇降低劑，諸如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、伊伐他汀、羅蘇伐他汀和其他他汀類)，(ii)螯合劑(消膽胺、考來替泊和交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARγ激動(dòng)劑諸如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，諸如KRP-297，(vi)膽固醇吸收的抑制劑，諸如β-谷甾醇和依澤替米貝，(vii)?；鵆oA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，諸如阿伐麥布，和(viii)抗氧化劑，諸如丙丁酚；(k)PPARδ激動(dòng)劑，諸如WO97/28149中公開的那些；(l)抗肥胖化合物，諸如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y5抑制劑和β3腎上腺素受體激動(dòng)劑；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；和(n)旨在用于炎性病況中的藥劑，諸如阿司匹林、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺吡啶(azulfidine)和環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。上述組合包括本發(fā)明的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物不僅與一種其他藥物活性成分、而且與兩種或更多種不同的藥物活性成分的組合。非限制性實(shí)例包括西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物與選自雙胍類、磺酰脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、PTP-1B抑制劑、其他DPP-IV抑制劑和抗肥胖化合物的兩種或更多種藥物活性成分的組合。散裝組合物和每種單個(gè)劑量單位可以含有固定量的前述“多于一種藥學(xué)活性劑”。散裝組合物是尚未形成為單個(gè)劑量單位的物質(zhì)。說明性劑量單位是口服劑量單位，諸如片劑、丸劑等。類似地，本文所述的通過施用本發(fā)明的藥物組合物而治療患者的方法也意在包括施用前述散裝組合物和單個(gè)劑量單位。當(dāng)用于指出的效果時(shí)，本發(fā)明的口服劑量范圍將為約0.01mg/kg體重/天(mg/kg/天)-約100mg/kg/天，優(yōu)選0.01-10mg/kg/天，且最優(yōu)選0.1-5.0mg/kg/天。對(duì)于口服施用，優(yōu)選提供含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200和500毫克西格列汀的口服劑型的形式的組合物，根據(jù)待治療患者癥狀調(diào)節(jié)劑量。藥物一般含有約0.01mg-約500mg西格列汀，優(yōu)選約1mg-約200mg活性成分。在本發(fā)明的方法中，所述西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物可以形成活性藥物成分，而且一般與就期望施用形式而言適當(dāng)選擇并與常規(guī)的藥物實(shí)踐一致的合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(本文共同稱為“載體”材料)混合進(jìn)行施用，所述期望施用形式即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等。例如，對(duì)于以片劑或膠囊形式的口服施用，活性藥物成分可以與口服的、無毒的、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，所述惰性載體諸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等；對(duì)于液體形式的口服施用，活性藥物成分可以與任何口服的、無毒的、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，所述惰性載體諸如乙醇、甘油、水等。而且，當(dāng)期望或必要時(shí)，可以加入額外的藥學(xué)上可接受的助劑。額外的藥物助劑包括本領(lǐng)域已知的粘合劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、崩解劑和著色劑(參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(1995)。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。用于這些劑型中的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。用于制備西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的一般方法本發(fā)明的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物可以通過以下方法制備：(1)將西格列汀游離堿形式的鹽于藥學(xué)上可接受的溶劑(例如，甲醇或乙醇)中的溶液與丹寧酸于藥學(xué)上可接受的溶劑(例如，甲醇或乙醇)的分散體合并，同時(shí)攪拌，以形成第一混合物；(2)通過例如蒸發(fā)、傾析或真空干燥從第一混合物去除大部分液體；(3)用極性藥學(xué)上可接受的液體(例如，水)洗滌步驟(2)中獲得的殘余物；(4)通過例如蒸發(fā)、傾析或真空干燥從步驟(3)中獲得的經(jīng)洗滌殘余物去除所有液體；(5)將步驟(4)中獲得的殘余物例如在真空爐中(例如，在50℃)干燥約3至10小時(shí)，以提供西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物；(6)將西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物粉碎(例如，經(jīng)由研磨)成自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物實(shí)施例1通過將0.5g西格列汀游離堿溶解于20ml甲醇中來制備西格列汀的活性溶液。將1g丹寧酸溶解于相同量的甲醇中，以形成丹寧酸分散體。然后將西格列汀溶液緩慢添加至丹寧酸分散體，同時(shí)攪拌。在通風(fēng)櫥中在環(huán)境條件下使混合物攪拌，直到所有溶劑都蒸發(fā)。將形成的固體物質(zhì)粉碎成粉末。將100ml水添加至粉末，并將混合物攪拌30分鐘，然后以15Krpm離心，以去除液體。然后將經(jīng)洗滌的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物在恒溫爐中在50℃干燥。實(shí)施例2在20ml乙醇中分別制備1.5g西格列汀游離堿的溶液和3g丹寧酸的分散體。將小部分西格列汀溶液添加至丹寧酸分散體，同時(shí)攪拌。添加所有西格列汀溶液之后，在通風(fēng)櫥中在環(huán)境條件下使混合物攪拌，直到所有溶劑都蒸發(fā)。將固體物質(zhì)在真空爐中在50℃進(jìn)一步干燥約3小時(shí)。然后將其粉碎成粉末。兩階段溶出曲線通過使用下列兩階段溶出方案使用模擬唾液(SSF)和模擬胃液(SGF)的實(shí)施例1和2的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的溶出曲線：階段1：將實(shí)施例1或2的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的樣品置于10mLSSF中，加熱至37℃，持續(xù)1分鐘，并移取等分試樣，所述SSF通過如下制備：將8.0gNaCl、0.19g磷酸二氫鉀和2.38g磷酸氫二鈉溶解于1L水中，并用磷酸調(diào)節(jié)至pH6.8。階段2：將剩余溶液轉(zhuǎn)移至500mLSGF，所述SGF通過如下制備：將2.0gNaCl溶解于1L水中，并添加1.4mL濃鹽酸。將SGF在37℃用裝置2(槳葉)攪拌，并在6個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集等分試樣。然后通過HPLC分析等分試樣，以測(cè)定游離西格列汀的量。圖1描繪實(shí)施例1的溶出曲線，且圖2描繪實(shí)施例2的溶出曲線。兩種曲線表明在SSF中釋放非常少西格列汀至無西格列汀。這表明西格列汀-丹寧酸復(fù)合物在中性pH不可溶或幾乎不可溶，因此，預(yù)期受試者不會(huì)品嘗到西格列汀的令人不愉快的味道。然而，在兩種曲線中，西格列汀在SGF的低pH從復(fù)合物迅速釋放，因此，預(yù)期可用于由受試者吸收。制劑實(shí)施例軟咀嚼劑通過摻入下列組成的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物而將實(shí)施例1和2中獲得的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物配制成軟咀嚼劑：部分成分%w/wA甘油USP5.0AMAGNASWEET?100(甘草酸銨)0.1A三氯蔗糖0.5C實(shí)施例1或?qū)嵤├?的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物10.0ALYCASIN?85/55(麥芽糖醇糖漿)25.0B部分氫化的棕櫚仁油(ParamountC)12.0BPEG80003.0B單硬脂酸甘油酯0.5CMALTRIN?M040(麥芽糖糊精)18.4C淀粉1500?25.0D胡椒薄荷0.5如下制備軟咀嚼制劑：(1)混合部分A的成分，直到均勻；(2)混合部分B的成分；(3)將部分C的成分在管式混合器中混合約10分鐘；(4)將來自步驟(2)的經(jīng)混合成分熔融，并添加至步驟(1)的經(jīng)混合成分并充分混合；(5)將來自步驟(3)的經(jīng)混合成分添加至來自步驟(4)的經(jīng)混合成分，且混合，直到均勻；(6)將胡椒薄荷添加至步驟(5)中獲得的混合物并充分混合以獲得生面團(tuán)樣混合物；(7)將生面團(tuán)樣混合物置于軟咀嚼劑模具中并使其凝結(jié)并形成含有實(shí)施例1或?qū)嵤├?的西格列汀丹寧酸鹽復(fù)合物的軟咀嚼劑單位。盡管本發(fā)明已經(jīng)參照其某些具體實(shí)施方案進(jìn)行描述，但許多替代實(shí)施方案將是本領(lǐng)域技術(shù)人員從本文描述的教導(dǎo)顯而易見的。權(quán)利要求的范圍不應(yīng)當(dāng)由實(shí)施例中記載的優(yōu)選實(shí)施方案限制，而應(yīng)當(dāng)給予與作為整體的說明書一致的最廣泛解釋。本文引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物都以其整體通過引用并入。當(dāng)前第1頁1 2 3