本發(fā)明涉及用于某些生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的多孔金屬材料。特別地，本發(fā)明包含用于制造和合金化具有提高的骨結(jié)合性和吸附性質(zhì)的鈦的方法。

背景技術(shù)：

選擇用于生物醫(yī)學(xué)關(guān)節(jié)成形術(shù)應(yīng)用的金屬材料中一個(gè)主要問題是需要將例如骨結(jié)合和與人骨硬度相似的兩種功能特征結(jié)合，所有這些的首要前提是形成在使用中能夠承受動(dòng)載荷的材料。

鈦具有三個(gè)主要益處：其極佳的生物相容性、降低的剛性模量(110GPa，相比于常規(guī)衛(wèi)生級(jí)鋼的210GPa)以及與診斷和評(píng)估技術(shù)例如CAT掃描或MRI的相容性。所有這些使得鈦或其合金成為最適合用于制造必須放入人體中的任何假體或植入物的金屬材料。

當(dāng)形成用于制造這些假體的金屬材料時(shí)，使用機(jī)加工成由專家設(shè)計(jì)的形狀的鍛造材料，前述機(jī)械性質(zhì)得以保持。

然而，即使這些性質(zhì)優(yōu)于市場(chǎng)中的任意鋼或CrCo材料的性質(zhì)，其仍不足以改善兩個(gè)基本方面，即骨吸附性和骨結(jié)合性。上述方面的第一方面與骨的剛性模量(在30GPa下0.5)和金屬假體的剛性模量之間的差異緊密相關(guān)。隨著這兩個(gè)值彼此接近，假體在功能上用作骨且骨吸收降低，提高了植入物壽命且因此提高患者的生活質(zhì)量。降低模量而不改性材料的最簡(jiǎn)單的方式為提供體系的孔隙率，而生產(chǎn)多孔材料的最卓越的技術(shù)為粉末冶金技術(shù)。

用于假體的現(xiàn)有材料可能提高的第二方面為骨結(jié)合性。越來越多地使用未膠結(jié)的假體，從而不僅在多孔腔中而且在評(píng)價(jià)凝固的膠結(jié)物斷裂風(fēng)險(xiǎn)中降低錨固自身的影響。未膠結(jié)假體的使用涉及錨固系統(tǒng)自身的開發(fā)，以及用于陶瓷或金屬材料的生物相容性涂層的施用，現(xiàn)今最廣泛使用的是使用熱噴涂技術(shù)或通過小規(guī)模膠合和燒結(jié)的微球沉積。兩種類型的系統(tǒng)均具有數(shù)個(gè)缺陷。熱噴涂產(chǎn)生粗糙表面，但該表面粗糙度不存在實(shí)質(zhì)的和深入的相互聯(lián)系，因此骨組織僅“抓住”所產(chǎn)生的形貌的腔和峰。反過來，考慮到待燒結(jié)的所述微球具有的少量焊接點(diǎn)，微球沉積引起這些微球中的一些脫落的固有風(fēng)險(xiǎn)與隨后的患者健康的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在后一種情況中，已存在假體在使用中由于疲勞而破裂的多種問題。球至模具的焊接附著產(chǎn)生銳利邊緣，其為應(yīng)力增加的點(diǎn)。

通過粉末冶金加工鈦材料和合金以獲得多孔材料是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。在隨后生產(chǎn)流程的一些過程中消除了間隔劑(spacing agent)的使用是所帶來的最大成功且看來很快將工業(yè)化。

間隔劑的使用限制了去除間隔劑后部件中產(chǎn)生的孔隙的尺寸。然而，大孔的存在不一定意味著存在尺寸與大孔相似的、用于朝向多孔材料內(nèi)部的毛細(xì)血管生長(zhǎng)的通道。

粉末冶金工藝允許將具有300微米平均粒徑的鈦和/或鈦合金粉壓制到小于25微米的尺寸。該工藝接著適當(dāng)燒結(jié)使得所形成的鈦材料能夠獲得實(shí)心體的85％至98％的密度，其歸因于燒結(jié)期間可觀察到的顯著收縮?？紤]到細(xì)晶粒結(jié)構(gòu)，當(dāng)部件在高真空條件下燒結(jié)時(shí)，機(jī)械性質(zhì)的值與實(shí)心材料的值大致相同。

應(yīng)力通過假體傳遞至骨，因此假體必須具有盡可能與骨相似的彈性模量，以適當(dāng)?shù)叵蚬莻鬟f載荷并防止由于缺少施加至骨的應(yīng)力而引起骨吸收的所謂的機(jī)械應(yīng)力屏蔽。因此，如果假體作為整體不具有與骨相似的模量，表面彈性模量不太重要。如果使用細(xì)粉，金屬粉的單軸向壓縮期間的載荷傳遞產(chǎn)生涉及高真空燒結(jié)期間起始?jí)褐菩螤钭冃蔚拿芏忍荻取Ｆ錇轱@著的缺陷，因?yàn)槠渖婕坝捎诒砻婵障堕]合和妨礙骨結(jié)合而不可能在燒結(jié)步驟之后進(jìn)行的機(jī)加工至最終形狀的過程，。燒結(jié)中變形的存在且特別地在部件側(cè)表面上層壓粉末的“皮”的存在(由于從模具取出時(shí)發(fā)生的摩擦)已導(dǎo)致決定進(jìn)行生坯加工，以打開孔隙且尋求為了獲得燒結(jié)后最終形狀和尺寸的最適合的尺度。一定的材料強(qiáng)度是生坯加工必須的，為了此目的一些參考文獻(xiàn)和專利(例如US7674426B2)描述了冷等靜壓成型的使用。所有這些使系統(tǒng)更昂貴，此外，由于這些方法用細(xì)的鈦或鈦合金粉進(jìn)行，最終所述孔之間的互連不超過10微米，因此多孔系統(tǒng)中的血管形成和有效的骨生長(zhǎng)仍存在問題。

當(dāng)材料植入體內(nèi)時(shí)，發(fā)生對(duì)異物的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致植入物被包圍并密封在纖維組織中，且與周圍組織隔離。在某些應(yīng)用中不期望該隔離，因?yàn)樵摳綦x將不允許骨附著至植入物，且植入物將無法發(fā)揮其所設(shè)計(jì)的功能。為了防止上述問題，需要將植入物表面轉(zhuǎn)化為生物活性表面，即能夠附著至相鄰的骨組織，或者用與骨更相似的材料(例如羥基磷灰石)涂布表面。該羥基磷灰石通常具有非晶特征或低結(jié)晶度，這意味著在血液介質(zhì)中非常快速的溶解，產(chǎn)生假體不穩(wěn)定的問題，以更換假體的手術(shù)以及很少或零骨結(jié)合性告終。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問題，本發(fā)明的方法提出使用具有特定性質(zhì)的鈦粉及其與特定尺寸的鹽、以特定比例的混合物。更具體地，本發(fā)明提出用于獲得多孔鈦部件的方法，其特征在于初始鈦粉是純的，具有200微米的平均粒徑，93秒的流動(dòng)速率，1.0g/cm³的表觀密度，所述粉末以34重量％鈦的比例與具有300微米至600微米的粒徑且至少50重量％的NaCl混合。

這些特征導(dǎo)致孔之間的互連大于150微米，以及鈦基材料的生物相容性，其使產(chǎn)品非常適于改善材料的骨結(jié)合性同時(shí)保持適當(dāng)?shù)钠趶?qiáng)度

附圖說明

為了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)際實(shí)施方案幫助更好的理解本發(fā)明特征的目的，一組附圖附于下列說明書，其中描述了下列附圖的說明性特征。

圖1a為用于本發(fā)明的具有200微米平均粒徑的不規(guī)則鈦粉的電子顯微圖像。

圖1b為根據(jù)本發(fā)明制造的部件的微觀結(jié)構(gòu)圖像，其中可見粒徑和孔之間的互連大于150微米。

圖2a為示出根據(jù)本發(fā)明的方法制造的部件的壓縮破裂行為的圖。

圖2b為示出根據(jù)本發(fā)明的方法制造的椎間融合器(intersomatic cage)在使用條件下的疲勞行為的圖。

圖3描述了對(duì)于根據(jù)所要求保護(hù)的方法制造的結(jié)構(gòu)，孔隙的尺寸相對(duì)于可被材料占據(jù)(侵入)的平均體積的對(duì)數(shù)。

圖4為示出根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的部件的高結(jié)晶度的圖。

圖5為成骨細(xì)胞在多孔材料表面的形態(tài)的圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的一般方面起始于具有45微米至300微米的粒徑分布的純鈦粉，其中超過90％的顆粒為75微米至250微米且平均粒徑為200微米。所述粉末的流動(dòng)速率為93秒，其表觀密度為1.0g/cm³且其振實(shí)密度為1.25g/cm³。

根據(jù)ISO 4490標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算材料的流動(dòng)速率，根據(jù)ISO3923/1計(jì)算表觀密度，且根據(jù)ISO 3953計(jì)算振實(shí)密度。為實(shí)心(solid，致密)材料密度的22％的表觀密度(1.0g/cm³相對(duì)于4.51g/cm³的實(shí)心鈦密度)表明存在高度不規(guī)則的粉末表面，連同200微米的平均粒徑以及300微米至600微米的鹽粒徑，使得使用壓制和燒結(jié)工藝實(shí)現(xiàn)了大于150微米的孔間互連尺寸是可行的。

將34重量％比例的鈦與300微米至600微米且50重量％至80重量％的NaCl混合，添加至少15％至100％的比例的粘合劑。接著，為了移除粘合劑和鹽，使材料經(jīng)受熱處理，隨后在二次蒸餾水中連續(xù)沖洗，且在200MPa至400MPa、優(yōu)選300Mpa壓制材料之后，在1200℃至1400℃的溫度(優(yōu)選1300℃)和小于4×10^-4毫巴的壓力下使其燒結(jié)。利用這些參數(shù)，除了實(shí)現(xiàn)了適合的強(qiáng)度和均勻性之外，還實(shí)現(xiàn)了適當(dāng)?shù)目紫堵屎涂字g的長(zhǎng)度。

如圖1a中所見，鈦粉具有不規(guī)則形貌和大于150微米的粒徑。

如圖1b中可見，開發(fā)的材料的結(jié)構(gòu)以大于150微米的互連尺寸完全互連。

圖3示出水銀孔隙度測(cè)定法的繪出的結(jié)果。在類似于這種情況的多孔互通結(jié)構(gòu)中，最經(jīng)常發(fā)生的最大強(qiáng)度值為孔間的互通通道的尺寸。因此最強(qiáng)的第二峰表示互連的孔隙的尺寸，其為大于150微米。第一峰代表小于10微米的所有內(nèi)部孔隙，其在材料內(nèi)部且在骨結(jié)合過程期間具有特定生物學(xué)功能，作為用于所述細(xì)胞生長(zhǎng)的“食物”存儲(chǔ)。

為了將鈦表面轉(zhuǎn)化成生物活性表面，使植入物表面的惰性二氧化鈦(TiO₂)層(其在鈦及其合金表面自發(fā)生成)與5M氫氧化鈉(NaOH)堿性溶液反應(yīng)。用NaOH處理期間TiO₂部分溶解以形成堿性溶液，作為溶液的氫氧根(OH^-)的腐蝕作用的結(jié)果。因此，鈦酸鈉(Na₂TiO₃)凝膠層形成于表面上。然后借助H₂O在60℃的溫度下使堿性反應(yīng)中和24小時(shí)。接著在600℃下進(jìn)行熱處理1小時(shí)以脫水、致密化且增加該鈦酸鈉凝膠層的基底粘附。從而形成穩(wěn)定且部分結(jié)晶的Na₂TiO₃層，其促進(jìn)了生物活性且改善了表面性質(zhì)。

實(shí)施例椎間融合器：

使用粒徑分布在45微米至300微米之間且平均粒徑為200微米的純鈦2級(jí)粉。引入65體積％的尺寸為300微米至600微米的NaCl。向最終混合物添加15％乙二醇。其在雙錐混合機(jī)中混合10分鐘。將濕混合物引入具有最終幾何結(jié)構(gòu)的模具。由于燒結(jié)期間材料的均勻收縮，模具尺寸加大8％。在液壓機(jī)中在300MPa下進(jìn)行單軸壓制，過量的粘合劑用來促進(jìn)從模具脫模時(shí)的壓力均勻分布。由于該作用，壓制壓力的傳遞非常均勻，因此壓制材料的生坯密度也是均勻的且在最終經(jīng)燒結(jié)部件中不會(huì)由于收縮率差異而引起變形。將具有鈦和鹽的經(jīng)壓制的部件在200℃下在6小時(shí)內(nèi)通過爐以移除乙二醇?xì)埩粑?乙二醇蒸發(fā)溫度為約190℃)。在200℃下，不存在氧氣被結(jié)合入鈦結(jié)構(gòu)中的風(fēng)險(xiǎn)，因此所述元素的可能污染被最小化。隨后進(jìn)行浴的循環(huán)工藝以移除間隔劑，直到離子導(dǎo)電率穩(wěn)定在非常小的值或與用作溶劑的蒸餾水相似的值。所述清洗通過施加真空以加速鹽溶解過程而進(jìn)行。一旦鹽已從部件移除，其被適當(dāng)處理并放置在120℃的空氣烘箱中4小時(shí)以使其完全干燥。

隨后在高真空爐(<4×10^-4毫巴)中在1200℃至1400℃、優(yōu)選1300℃下燒結(jié)4小時(shí)。一旦燒結(jié)之后，機(jī)加工樣品，將邊緣修圓并降低顆粒脫落的可能性。最后，全部在超聲下，進(jìn)行蒸餾水、乙醇、丙酮中的循環(huán)洗滌工藝以適當(dāng)清潔部件。

在經(jīng)處理的和未經(jīng)處理的樣品上進(jìn)行壓縮試驗(yàn)，其結(jié)果在彈性極限、斷裂載荷或斷裂伸長(zhǎng)率方面沒有觀察到顯著差異。然而，當(dāng)進(jìn)行生物活性熱處理時(shí)觀察到朝向材料的彈性模量增加的特定趨勢(shì)。機(jī)械抗壓強(qiáng)度和彈性模量(10GPa)值及其良好的疲勞行為可保證此類多孔材料用于脊柱的椎間融合器應(yīng)用的良好機(jī)械行為，且展示出用于硬組織替代的許多其他應(yīng)用的可能性。圖2a和圖2b示出良好的單調(diào)彎曲和疲勞下的壓縮行為，模擬脊柱的工作。在這些力學(xué)試驗(yàn)中，使用壽命期間無限壽命值超過350kg且無論如何不存在顆粒脫落。

為了評(píng)價(jià)植入材料在其表面形成磷灰石層的能力，遵照國際ISO23317標(biāo)準(zhǔn)(外科用植入物–磷灰石體外評(píng)價(jià)–植入材料的形成能力)的指導(dǎo)，用根據(jù)本發(fā)明方法制造的樣品進(jìn)行體外試驗(yàn)。該測(cè)試由以下組成：使材料浸入溶液中，該溶液具有與血漿幾乎相等的離子濃度、pH和溫度，其被稱為模擬體液或SBF。

借助SBF的生物活性測(cè)試根據(jù)由于SBF和經(jīng)化學(xué)處理和熱處理表面之間發(fā)生的離子交換在表面上形成的磷灰石而評(píng)估。

當(dāng)經(jīng)熱-化學(xué)處理的鈦浸沒于SBF中時(shí)，Na₂TiO₃的Na⁺離子與水性介質(zhì)的H₃O⁺交換且Ti-OH基團(tuán)形成于金屬表面。形成于表面上的Ti-OH基團(tuán)與SBF的鈣Ca²⁺離子結(jié)合以形成非晶態(tài)鈦酸鈣(CaTiO₃)。Ti表面的Ti-OH基團(tuán)帶電，且導(dǎo)致Ca²⁺離子沉淀在表面上以與其結(jié)合。

部分鈣離子與SBF的HPO₄^2-磷酸根反應(yīng)在植入物表面形成磷酸鈣(CaP)。鈉Na⁺離子連同SBF的H₃O⁺離子的釋放導(dǎo)致溶液pH增大。這進(jìn)而產(chǎn)生更大的CaP離子活度，導(dǎo)致鈦表面快速沉積磷灰石。

熱-化學(xué)處理之后，樣品提供例如圖4中觀察到的微觀結(jié)構(gòu)。由于所述處理為液體處理，所以處理滲透入整個(gè)植入物表面，因此可以看出鈦酸鈉覆蓋整個(gè)表面乃至孔隙。因?yàn)椴⒎峭扛补に嚩腔阝伒慕Y(jié)晶工藝，所以可以看到高結(jié)晶度且確保與植入物的附著。這確保抑制可能的細(xì)菌滲透(filtration)，所述細(xì)菌滲透發(fā)生在具有生物活性涂層的植入物中，因?yàn)閷雍突字g存在細(xì)菌和微生物用來形成菌落的幾微米。

用不同量的堿性溶液且隨后借助熱處理而處理的樣品浸沒于SBF中10天以確定表面生物活性，如ISO 23317標(biāo)準(zhǔn)中所示?？稍诮]后確認(rèn)所形成的磷灰石的晶體結(jié)構(gòu)。磷灰石為結(jié)晶的非常重要。在通過血漿涂布有羥基磷灰石的植入物中，磷灰石大部分呈現(xiàn)為非晶態(tài)的。這造成磷灰石層被生理介質(zhì)非?？焖俚娜芙?，而植入物和骨被保持分開一定距離，使得不發(fā)生骨結(jié)合。在這種情況下，磷灰石完全結(jié)晶且其溶解比非晶態(tài)磷灰石慢得多，其對(duì)骨結(jié)合過程是最佳的。

基于對(duì)SAOS-2成骨細(xì)胞孵育24小時(shí)且用LDH試劑培育10分鐘之后獲得的吸收度值，可以斷定：

·未觀察到由于SAOS-2細(xì)胞間接暴露于從分析樣品獲得的5濃度提取物的相關(guān)細(xì)胞毒性效應(yīng)。

·在全部樣品中，相對(duì)于陰性對(duì)照的吸收度值高于75％，因此該值在細(xì)胞毒性可認(rèn)為不存在的允許值內(nèi)。

在第1天和第14天之間觀察到增殖的增加，因?yàn)榧?xì)胞尚未開始分化并增殖。隨后觀察到增殖的一定降低，其(幾乎絕對(duì)肯定)歸因于14天的孵育之后的細(xì)胞分化的增加。所有這些行為在這種細(xì)胞中是正常的。ALP活性也在7天之后增加，表明細(xì)胞分化。ALP是分化開始的指示物，且認(rèn)為在孵育7天后磷酸酶活性的增加之后，培養(yǎng)14天后磷酸酶活性下降是正常的。該現(xiàn)象在科學(xué)文獻(xiàn)中被高度分類為典型早期細(xì)胞分化過程。隨著培養(yǎng)時(shí)間增加，細(xì)胞數(shù)目和其滲透入材料的程度也增加。孵育14天的樣品的圖像已示出完全滲透入樣品的程度，其相當(dāng)于構(gòu)件厚度的一半。

圖5示出具有非常高的集中點(diǎn)(focal point)程度的來自AMES的在多孔材料表面上的成骨細(xì)胞的形貌，其確保良好的細(xì)胞附著和健康，如發(fā)現(xiàn)的骨鈣素水平所示。與高骨鈣素和基因表達(dá)水平形成對(duì)比的所述附著、增殖和分化確保加速了骨結(jié)合。