本發(fā)明涉及組合物，其包含分子碘(I2)和碘酸根(IO3-)的可接受的源和酸(無機酸或有機酸)，其中該碘酸根和分子碘以約0.1比約25至約1.5比約5.0、通常約0.25比約10至約1.25比5.0和約1.0比7.5至約1.25比5.0或約1.25比約5.0至約1.5比約5.0的摩爾比存在于組合物中，未絡(luò)合的分子碘的濃度為消毒、殺蟲和/或抗微生物(取決于組合物的最終用途)的有效量，范圍為約0.5ppm至約2500ppm，通常約1ppm至約1000ppm，約10ppm至約500ppm，約20ppm至約350ppm和約25ppm至約300ppm，約35ppm至約250ppm，約50ppm至約200ppm，所述組合物中酸的濃度有效在組合物中提供緩沖pH，該pH范圍為約1.5至約6.5(通常在該范圍內(nèi)的約2.0至約6.5)，優(yōu)選2.0至約5.5，通常約2.0至約5.0)。根據(jù)本發(fā)明組合物在出乎意料的長時間內(nèi)(長達約5年，通常至少約2-4周，通常1個月或更久，如本文所述)為儲存穩(wěn)定的，且可用作消毒劑、衛(wèi)生處理劑、殺菌劑、殺孢子劑、食物腐敗抑制劑和殺微生物劑(可殺死病毒、真菌、細菌、孢子、霉菌和所有其它已知微生物)，且由于其低成本、其減少的碘使用、其活性(由于溶液中高濃度的游離分子碘)、其減少的環(huán)境影響、其長期儲存穩(wěn)定性及其減少的毒性，是特別有用的。用于在有需要的受試者或患者中治療和/或預(yù)防基于病毒、細菌(革蘭氏陰性和陽性二者)、寄生蟲、真菌和孢子的感染，尤其包括諾如病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、甲肝、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、須毛癬菌、鮑曼不動桿菌和白色念珠菌和用于處理表面，包括角蛋白組織和粘膜組織表面和創(chuàng)傷的組合物，代表本發(fā)明的其它用途。由于這些組合物顯示基本上無腐蝕(無腐蝕性)，根據(jù)本發(fā)明組合物可在多種實施方案中使用和存儲。
背景技術(shù)：
單質(zhì)碘(I2)為具有高金屬光澤的藍黑色晶體，其易于升華以生成紫色蒸氣。在溶液中，已使用術(shù)語“分子碘”表示I2分子。分子碘(I2)為疏水分子，其為高度可極化的。I2的化學(xué)反應(yīng)性包括：加成至雙鍵、氧化巰基、加成至活性芳基和形成N-碘代衍生物。然而，碘也與水反應(yīng)形成碘物質(zhì)，其以多種不同氧化態(tài)存在；由于這些反應(yīng)分子碘在水中不穩(wěn)定。
術(shù)語“碘”已經(jīng)且持續(xù)不精確地用于醫(yī)療文獻中以表示多種不同化學(xué)實體和包含不同碘物質(zhì)的復(fù)合制劑。本領(lǐng)域中碘組合物的該不精確的描述部分起源于模糊的分析表征。例如，硫代硫酸鹽滴定為最常用的USP方法來測量I2，但該方法除了分子碘(I2)外也檢測三碘陰離子和次碘酸。由此推論，本申請當(dāng)提及在水性環(huán)境中的I2物質(zhì)時將使用術(shù)語“分子碘”(I2)或“未絡(luò)合的分子碘”。
在水性環(huán)境碘以多種形式或種類存在。這些種類包括：碘離子(I-)、分子碘(I2)、次碘酸(HOI)、碘酸根(IO3-)、三碘陰離子(I-3)和多碘陰離子(例如，I-5或I-7)。這些種類具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)。聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)或淀粉-碘組合物的不穩(wěn)定性主要由分子碘水合形成次碘酸所造成，其最終導(dǎo)致碘酸根形成和碘原子從絡(luò)合平衡中喪失(其產(chǎn)生非常低濃度的未絡(luò)合的分子碘)。未絡(luò)合的分子碘負責(zé)碘殺菌劑的殺生物活性。分子碘在水性環(huán)境中的不穩(wěn)定性為主要的制劑限制，其影響了依賴于絡(luò)合分子碘的所有水性碘殺菌劑的開發(fā)。
4種基本配制策略已被用于克服水性I2不穩(wěn)定性。這些包括：(a)使用碘化物作為絡(luò)合劑；(b)使用與I2絡(luò)合的有機絡(luò)合劑如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和其它絡(luò)合劑；(c)緩慢釋放單質(zhì)碘的固體組合物；和(d)使用氧化反應(yīng)以產(chǎn)生原位碘。各方法具有內(nèi)在限制和潛在優(yōu)點，其需要根據(jù)預(yù)期應(yīng)用評估。然而，采用需要絡(luò)合分子碘的配制策略，即，認定為上述(a)和(b)的兩種策略，相比于基于未絡(luò)合的碘的方法，必然需要摻入相當(dāng)多的碘以提供類似的殺生物能力。
基于碘-絡(luò)合的制劑需要減少組合物中分子碘的化學(xué)活性的添加劑，其是通過所述添加劑和分子碘之間相對緊的結(jié)合的手段。即，絡(luò)合劑和分子碘之間的結(jié)合必須足夠緊以防止分子碘水合。該方法導(dǎo)致非常低濃度的游離或未絡(luò)合的分子碘和非常高濃度的結(jié)合的分子碘。作為一個實例，在包含超過15,000ppm總碘原子的組合物中常用的10％PVP-I通常遞送2-4ppm未結(jié)合的分子碘。總碘水平顯然遠高于殺生物功效所需的純分子碘的量。這些組合物的缺點包括不理想的毒理學(xué)性質(zhì)，不希望的與非生物性材料的相互作用，增加的成本和更高的環(huán)境負擔(dān)，以及由于未絡(luò)合的碘的低濃度和稀釋后的較差穩(wěn)定性造成的對許多適應(yīng)癥限制的功效。
美國專利No 5,629,024描述了在水性環(huán)境中產(chǎn)生分子碘的方法，但其描述的組合物不具有有用的活化使用壽命，因為分子碘通過與水反應(yīng)快速消散。盡管5,629,024專利所述的組合物不需要高水平的分子碘，但該專利卻需要以等于分子碘損失速率的可控速率通過過氧硫酸根陰離子產(chǎn)生分子碘。盡管該方法是可行的，但5,629,024描述的方法被限制于以下應(yīng)用，即其中在預(yù)期的使用期內(nèi)分子碘的損失等同于，或稍高于分子碘的最小生成速率。此外，5,629,024描述的方法需要使用者在使用前活化感興趣的組合物，因為其不能提供可被制造和投放在商業(yè)分銷渠道中的穩(wěn)定的制劑，導(dǎo)致不必要的麻煩和操作員錯誤的可能。
在碘載體組合物中使用碘酸根是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的配制方法，其用于增加這些復(fù)合制劑中分子碘的穩(wěn)定性。Winicov和Oberlander(美國專利No.4,271,149)描述了穩(wěn)定復(fù)合的碘組合物的方法，其通過在pH 5-7的pH范圍使用約0.005％至0.2％范圍的碘酸根離子。McKinzie和Winicov(美國專利No.5,643,608)開發(fā)了具有高水平分子碘的碘載體，其使用碘-碘化物-碘酸根組合物的混合物，具有的穩(wěn)定性長達1至3個月，該組合物包含0.005-0.5重量％碘酸根且pH范圍為約2.0-4.5。Buxton等人(EP0448288B1)描述了在穩(wěn)定化的碘載體中使用濃度范圍為0.01％至0.04％的碘酸根以提供減少的刺激。Khan和Moellmer(美國專利No.5,116,623)描述了使用高碘酸鹽以穩(wěn)定碘載體。所有這些專利描述了其中碘被絡(luò)合的碘制劑，因此這些富含碘離子環(huán)境中碘酸根相互作用不可被精確控制或預(yù)測，其與本發(fā)明相反。
市場已顯示長期需要儲存穩(wěn)定的、無毒的殺菌劑，其可減少傳染物的傳遞和滅活有抗性的微生物菌株。例如，源自病毒、孢子、細菌、真菌等的微生物感染，例如，諾如病毒感染(其誘導(dǎo)胃疼、惡心、腹瀉和嘔吐)，對社會造成顯著的經(jīng)濟和健康問題。諾如病毒和其它病毒和細菌通過人體接觸、受污染的食物或水，或通過觸摸受污染的表面而傳遞。健康護理和食物制備場所的適當(dāng)干預(yù)技術(shù)需要重復(fù)的每日手消毒，其可能產(chǎn)生問題，因為有效的手用衛(wèi)生處理劑當(dāng)長期使用時經(jīng)常引起刺激。相同問題存在于醫(yī)院中，其與醫(yī)院的感染和抗性葡萄球菌(MRSA)和鏈球菌感染的原因，以及其他眾多感染有關(guān)。本申請考慮的制劑的關(guān)鍵目的是快速消除(在一些情況下為不可測數(shù)量的)病毒、孢子、細菌和真菌如諾如病毒和所有抗性細菌微生物，尤其包括，例如，多重抗藥性葡萄球菌感染(MRSA)。
食物腐敗對生產(chǎn)者、加工者、運輸者、零售商和消費者來說每年全球的經(jīng)濟成本估計為$750×109美元。每年浪費約13億噸食物。該腐敗主要由微生物在受影響食物(肉、漿果，蔬菜、水果、海鮮和谷物)表面的作用引起。本申請所述的組合物適合消毒和延長許多食物的保存期限，從而提供顯著的經(jīng)濟效益。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明描述了組合物，其提供未絡(luò)合的分子碘的制劑，該制劑為穩(wěn)定的、不刺激、無毒的且能夠投放至商業(yè)分銷渠道且具有延長的儲存穩(wěn)定性(數(shù)月或數(shù)年)。在一個實施方案中，本申請所述組合物：(a)在該產(chǎn)品的保存期限期間提供恒定的硫代硫酸鹽可滴定水平的碘，和(b)分子碘的化學(xué)活性顯示為相等濃度的分子碘(基于碘的總原子)在0.1N HCl溶液中的至少約50％(至少約55％，至少約60％，至少約65％，至少約70％，至少約75％，至少約80％，至少約85％，90％、95％或更多)，其通過以電位測量。因此，本發(fā)明組合物在儲存穩(wěn)定的組合物中提供出乎意料高水平的分子碘活性(作為未絡(luò)合物質(zhì))。
在其它實施方案中，本發(fā)明描述了組合物，其包含未絡(luò)合的分子碘以及補充的殺菌劑，該組合物作用為擴大所述殺菌劑的活性范圍和/或作用速度，有時出乎意料地導(dǎo)致協(xié)同活性。事實上任何可引起健康問題的病原體可使用根據(jù)本發(fā)明的組合物從表面消除。
不同于現(xiàn)有技術(shù)，本申請描述了殺菌組合物，其中大部分分子碘為未絡(luò)合的?；诘?絡(luò)合的制劑需要減少分子碘的化學(xué)活性的添加劑，其通過穩(wěn)定分子碘所需的緊密結(jié)合而實現(xiàn)。該絡(luò)合方法導(dǎo)致非常低的游離或未絡(luò)合的分子碘的化學(xué)活性和非常高濃度的結(jié)合的分子碘，從而減少組合物整體上的殺生物活性且需要高得多水平的碘以提供足夠的分子碘以有效起作用。作為一個實例，在包含超過15,000ppm總碘原子的組合物中常用的10％PVP-I通常遞送2-4ppm未結(jié)合的分子碘。總碘水平顯然遠高于殺生物功效所需的未絡(luò)合的分子碘的量。這些組合物的缺點包括不理想的毒理學(xué)性質(zhì)，不希望的與非生物性材料的相互作用，皮膚染色，增加的成本和更高的環(huán)境負擔(dān)，以及每單位質(zhì)量碘較低的功效。
本申請預(yù)期涵蓋寬范圍的應(yīng)用。使用未絡(luò)合的碘是理想的，因為組合物的消毒/殺生物/抗微生物活性可針對具體用途被優(yōu)化。即使該應(yīng)用需要高水平的這種活性。相比于碘載體，使用未絡(luò)合的碘是有益的，因為(a)游離或未絡(luò)合的分子碘在所有基于碘的殺菌劑(包括碘載體)中為殺生物劑，而絡(luò)合碘本身不具有殺生物活性，除非其從其絡(luò)合物解離提供游離分子碘或I2；(b)碘載體中使用的絡(luò)合劑可與補充的殺微生物劑相互作用，該補充的殺微生物劑可能另外被添加至基于碘的殺菌劑中以增加其殺菌活性的水平或范圍；(c)碘載體的制備更昂貴，(d)未絡(luò)合的碘制劑可實現(xiàn)更高水平的游離分子碘，其比碘載體具有更大的殺生物活性，和(e)未絡(luò)合的碘制劑基本上無毒。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其在溶液中包含有效量的碘離子源(通常源自可溶的碘化物鹽如碘化鈉和/或碘化鉀，等等)和碘酸根(通常源自可溶的碘酸鹽如碘酸鈉、碘酸鉀、碘酸鈣、碘酸氫鉀等或其混合物)和預(yù)定量的緩沖酸，其中碘離子與碘酸根(其形成分子碘且因此作為分子碘的源)的摩爾比為約0.1比約25，通常約0.25比約10，通常約0.5比約7.5，約1比約6.5，約1比約5或約1.25比約5.0，其中所述酸在所述組合物中包含的量能提供以下范圍的緩沖的pH：約1.5至約6.5，1.5至約6.5，約2.0至約6.0，約2.5至約5.5，約2.0至約5.0，其中該組合物中分子碘總量的至少約50％為未絡(luò)合的，且該組合物中未絡(luò)合的分子碘的濃度范圍為約0.5ppm至約2500ppm，通常約1ppm至約1000ppm，約10pm至約500ppm，約20ppm至約350ppm和約25ppm至約300ppm，約35ppm至約250ppm，約50ppm至約200ppm。這些組合物產(chǎn)生分子碘，其提供主要的抗微生物活性。根據(jù)本發(fā)明的組合物能夠消毒表面、溶液(包括供水系統(tǒng)如游泳池、城市飲用水源等)，和/或另外從組合物施加的表面消除微生物，達到的消除水平為至少99％，通常至少99.9％，通常至少99.99％，通常至少99.999％，通常至少99.9999％，通常至少99.99999％，且通常多于99.99999％，達到的水平使得初始在用根據(jù)本發(fā)明組合物處理的溶液中或表面上的微生物被消除至超出當(dāng)前分析能力的水平(即，它們基本上被從根據(jù)本發(fā)明組合物處理的表面消除)。
在緊接使用之前處理蔬菜、水果和其它食物屬于獨特的使用情況。在該情況下，蔬菜、水果或其它食物可被處理；基于碘的處理組合物可被丟棄且食物立即被吃掉。在該使用情況中該組合物延長的保存期限的益處并不顯著。因此，在該實施方案中，一個優(yōu)選的處理方法可包括，在一個實施方案中，一種組合物，其包含有效量的碘離子源(通常源自可溶的碘化物鹽如碘化鈉和/或碘化鉀，等等)和碘酸根(通常源自可溶的碘酸鹽如碘酸鈉、碘酸鉀、碘酸鈣、碘酸氫鉀等或其混合物)，其中碘離子與碘酸根的摩爾比(其形成分子碘且因此作為分子碘的源)為約4.0-7.5比約1.0，通常約4.5-6.5比約1.0且最通常約5.0比約1.0，其中所述酸在所述組合物中包含的量能提供以下范圍的緩沖的pH：約1.0至約6.5，約1.5至約6.5，約2.0至約6.0，約2.5至約5.5，約2.0至約5.0，約1.0至約3.5至約4，其中該組合物中分子碘總量的至少約80％為未絡(luò)合的，且該組合物中未絡(luò)合的分子碘的濃度范圍為約1ppm至約500ppm，約10ppm至約150ppm，通常約25ppm至約200ppm和約35ppm至約300ppm。這些組合物產(chǎn)生分子碘，其提供主要的抗微生物活性。在不超過約幾分鐘(例如約30秒至約15分鐘，約1分鐘至約10分鐘，約2分鐘至約7.5分鐘，約2分鐘至約5分鐘)的期間內(nèi)快速產(chǎn)生碘以消毒食物(如蔬菜和水果等)的某些實施方案中，使用優(yōu)選約1.0至約3.5至4.0，或約2.0至約4.0的較低的pH范圍，且使用優(yōu)選的碘離子/碘酸根摩爾比為約5.0。根據(jù)本發(fā)明組合物能夠從組合物所施加的食物表面消除微生物，達到的消除水平為至少99％，通常至少99.9％，通常至少99.99％，通常至少99.999％，通常至少99.9999％，通常至少99.99999％，且通常多于99.99999％，達到的水平使得初始在用根據(jù)本發(fā)明組合物處理的溶液中或表面上的微生物被消除至超出當(dāng)前分析能力的水平(即，它們被基本上從根據(jù)本發(fā)明組合物處理的表面消除)。這包括病毒如諾如病毒。
在本發(fā)明其它實施方案中，本發(fā)明組合物可包含有效量的其它殺菌劑，包括過氧化物化合物，例如，過氧化氫，或過氧化合物，例如，過氧乙酸，或醇，例如，乙醇。
在某些實施方案中，過氧乙酸優(yōu)選與本發(fā)明的消毒劑組合物組合使用以用于表面消毒，尤其是硬表面消毒。在這些實施方案中，該組合物有利地可使用雙室分配系統(tǒng)以用于混合/遞送過氧乙酸以及本發(fā)明的消毒組合物至待消毒表面?？墒褂玫倪^氧乙酸范圍落在約200ppm至約10,000ppm的總范圍內(nèi)。本性上，稀釋的過氧乙酸不穩(wěn)定，但具有有用的商業(yè)保存期限。過氧乙酸通常以5％、15％和35.5％溶液濃度提供，其各自具有約1年的保存期限(穩(wěn)定性)。一旦稀釋以進行使用，這些溶液易于變得不穩(wěn)定。可提供一些稀釋的固定濃度，例如1400ppm或其它較低濃度，但這些溶液保存期限的是有問題的。因此，本發(fā)明另一實施方案涉及遞送與本發(fā)明的組合物組合的過氧乙酸的方法，使得過氧乙酸溶液僅在使用時被稀釋。該實施方案包括兩部分容器或兩個容器，所述兩個部分的第一部分或所述兩個容器的第一個包含儲存穩(wěn)定的濃過氧乙酸溶液(例如，5％溶液)且該兩個部分的第二部分或該兩個容器的第二個包含根據(jù)本發(fā)明的組合物，其從該兩個部分或兩個容器分別遞送至表面。應(yīng)注意過氧乙酸和分子碘和/或醇不能安全混合(在過氧乙酸和醇和/或碘之間的潛在的強反應(yīng))，即使他們可以混合，過氧乙酸稀釋也將導(dǎo)致不穩(wěn)定性且減少組合物的保存期限。多種分配系統(tǒng)可在本發(fā)明該方面使用。例如，在該實施方案中使用的分配系統(tǒng)包含現(xiàn)成的雙隔室噴霧器，其在從噴頭遞送時按比例分配組分，或者，該系統(tǒng)包含兩個瓶，且管子連接至兩個單獨的噴頭或源自兩個瓶子的兩個管子使用不同的直徑以計量液體，而該兩個管子都連接至單一噴頭。
在其它實施方案中，本發(fā)明組合物還包含有效量的選自以下的其它組分：非水性溶劑(乙醇、異丙醇、正丙醇等)表面活性劑、乳化劑(包括次級乳化劑)、柔潤劑、油、潤濕劑、油(極性和非極性)、調(diào)整劑、稠化劑/增稠劑、藥物、芳香劑、防腐劑、皮膚保護劑、顏料、染料、著色劑、膠凝劑及其混合物，以提供具有與組合物的用途一致的特征的組合物，這取決于待處理表面，該表面包括生物表面，尤其包括動物(包括人)的角蛋白組織和粘膜組織和/或創(chuàng)傷。
在其它實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物涉及人和獸使用的凝膠或增稠組合物，尤其用于牙周使用，即，牙周應(yīng)用中，尤其包括治療和消毒牙周表面，包括在口腔外科手術(shù)之前和之后等。在該實施方案中，該凝膠或增稠組合物通過托盤、注射器、輸注或?qū)⒀乐鼙砻姹┞队诮M合物的類似方法放置以與牙周表面接觸。在其它實施方案中，提供了一種液體組合物，其作為人和獸的應(yīng)用的牙齒洗劑、漱口劑或沖洗劑，包括減少口腔氣味和/或減少(降低)施加該清洗劑的受試者口腔中的潛在細菌負載。在一個實施方案中，本發(fā)明提供含碘的漱口劑作為牙齒手術(shù)前清洗劑。該漱口劑有利地在任何手術(shù)(例如，治療手術(shù)，包括外科手術(shù)，牙齒清潔和/或預(yù)防)前用于牙齒患者以減少或降低微生物負載以幫助減少可能的(預(yù)防)從患者至口腔醫(yī)務(wù)人員的疾病傳遞，例如，當(dāng)微生物由于水噴霧、空氣噴霧、超聲儀器或在牙齒手術(shù)中使用的高速機頭的噴霧而變霧化時。在該實施方案中，分子碘的濃度范圍為約3至約350ppm，通常約5至約200ppm，更通常約10至約100ppm。
在其它實施方案中，提供了膠凝組合物，其可進一步包含包裝，如在半滲透的袋或其它包裝中以允許以可控的速率從包封在其中的組合物遞送碘蒸氣以殺死食物或其它樣品中的霉菌和細菌，例如，在漿果或其它食物類的容器中。在該實施方案中，例如，小的半滲透的袋或其它包裝(其被改造以允許從組合物釋放碘蒸氣)可被置于具有待處理的食物類(通常為水果和/或蔬菜)的容器中，該容器優(yōu)選密封以防止或抑制在處理食物類的過程中碘蒸氣的釋放。在本申請中，該小袋或其它包裝組合物可置于容器中，而非將食物類浸入碘水溶液中。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及消毒溶液或表面(包括生物表面)的方法，其包括將待消毒的溶液或表面暴露于有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物。根據(jù)本發(fā)明的方法可用于消毒表面，包括生物表面，包括創(chuàng)傷后待消毒的手和皮膚區(qū)域以消毒該創(chuàng)傷，在醫(yī)療程序(例如外科手術(shù))和其它使用適應(yīng)癥之前(例如，處理制備食物的硬表面)進行，使得在暴露的表面的多種微生物基本上被消除和/或抑制生長。消毒方法可用于消毒表面的多種微生物，包括病毒、細菌、真菌、孢子、霉菌、寄生蟲和朊病毒，等等，如本文另外所述。
定義
以下術(shù)語用于描述本發(fā)明。在一個術(shù)語未被定義的情況下，該術(shù)語以其本領(lǐng)域公認的意思給出。根據(jù)本發(fā)明，可使用本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)的常規(guī)化學(xué)合成方法和其它生物和藥物技術(shù)。這些技術(shù)是眾所周知的且在文獻中另有完全解釋。
當(dāng)提供一個范圍的值時，應(yīng)當(dāng)理解為該范圍的上限和下限之間的每個中間值，至下限單位的十分之一(除非本文另有清楚地說明，如在包含多個碳原子的基團的情況，在該情況提供了落在該范圍內(nèi)的各碳原子數(shù))，以及該指定范圍內(nèi)的任何其他指定值或中間值都包含在本發(fā)明內(nèi)?？梢元毩⒌匕ㄔ谳^小范圍內(nèi)的這些較小范圍的上限和下限也包含在本發(fā)明內(nèi)，受指定范圍內(nèi)任何明確排除的限制。當(dāng)指定范圍包括限制的之一或者兩者，除去包括限制的兩者中任一的范圍也包含在本發(fā)明內(nèi)。
除非另有說明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然與本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本發(fā)明的實踐或測試，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。
應(yīng)注意到，如本文和所附權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式“一個(a)”、“一種(and)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)，除非本文另有清楚地說明。
術(shù)語“化合物”，如本文所述，除非另有所述，是指本文公開的任何具體化學(xué)化合物。在其使用的上下文中，該術(shù)語通常是指單一化合物，除非另有所述。所公開的化合物為穩(wěn)定的那些。
術(shù)語“患者或受試者”用于描述動物，包括家養(yǎng)動物(如家養(yǎng)的鳥、狗、貓、牛、馬、豬、綿羊、山羊、魚等)，尤其包括哺乳動物，尤其是可施加根據(jù)本發(fā)明組合物的人。
術(shù)語“有效的”在上下文用于描述化合物、組合物或組分的量或濃度，如本文另外所述，其包括或用于提供本文另外所述的預(yù)期效果或特性，如消毒、殺生物和/或抗微生物活性，或其它特性，如緩沖作用，這取決于最終組合物，或依賴于最終產(chǎn)物的性質(zhì)的效果或特性，如制劑的表面活性、乳化性(乳化劑)、柔潤性、潤濕性、皮膚粘附性、儲存穩(wěn)定性、和/或溶解性，或制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物。應(yīng)注意當(dāng)術(shù)語“有效”在用根據(jù)本發(fā)明組合物消毒表面的語境中使用時，該術(shù)語用于描述有效量的包含有效量的未絡(luò)合的分子碘的組合物，其在足以消毒該表面的溫度(通常在室溫，但在某些實施方案中在升高的溫度，如37℃至約50℃或更多，在某些實施方案中包括孢子和霉菌，等等)下與待消毒表面接觸足以消毒該表面的一段時間段。
術(shù)語“碘離子的源”用于描述化合物或材料，其通常為碘化物鹽，其提供有效濃度的根據(jù)本發(fā)明組合物中使用的溶液中的碘陰離子。根據(jù)本發(fā)明組合物中使用的碘離子的源包括任何合適的碘離子的源，尤其是碘化物鹽(且包括氫碘酸)，其在置于溶液中時解離。用于本發(fā)明的碘化物的優(yōu)選的源包括NaI(碘化鈉)、KI(碘化鉀)、LiI(碘化鋰)、CaI2(碘化鈣)和MgI2(碘化鎂)，等等。
術(shù)語“碘酸根的源”用于描述合適的化合物或材料(通常，碘酸鹽)，其在本發(fā)明使用的溶液中提供一定濃度的碘酸根陰離子。根據(jù)本發(fā)明的組合物使用的碘酸根的源包括任何合適的碘酸根的源，尤其是在置于溶液中時離解的碘酸鹽。用于本發(fā)明的優(yōu)選的碘酸根的源包括NaIO3(碘酸鈉)、KIO3(碘酸鉀)、LiIO3(碘酸鋰)、CaIO3(碘酸鈣)和MgIO3(碘酸鎂)，等等。
術(shù)語“消毒”是指從施加組合物的表面或添加組合物的溶液消除微生物，達到消除水平為至少約99％，通常至少約99.9％，通常至少約99.99％，通常至少約99.999％，通常至少約99.9999％，通常至少約99.99999％，且通常多于約99.999999％(剩余微生物數(shù)少于約10-6)、99.9999999％(剩余微生物數(shù)少于約10-7)或99.9999999％(剩余微生物數(shù)少于約10-8)或甚至更低，包括達到的水平使得初始在用根據(jù)本發(fā)明組合物處理的溶液中或表面上的微生物被消除至超出當(dāng)前分析能力的水平(即，它們基本上從根據(jù)本發(fā)明組合物處理的表面消除)。
術(shù)語“表面”是指根據(jù)本發(fā)明組合物所施加的任何表面。該表面為本發(fā)明組合物可被使用以產(chǎn)生其消毒、抗微生物和/或殺生物活性的任何表面，例如，任何非生物性表面如地板表面、工作臺面、桌子表面、家具表面、任何與食品接觸的表面或食物本身的表面、醫(yī)療和/或手術(shù)設(shè)備表面或表面或角蛋白表面如皮膚、頭發(fā)或指甲(爪)或粘膜的表面(包括動物或人的內(nèi)部表面，如喉嚨、口腔(包括牙齒和/或牙齦)或鼻通道或體內(nèi)其它粘膜的表面，包括動物(包括人)的耳、陰道或內(nèi)部表面)或患者或受試者的創(chuàng)傷。在某些應(yīng)用中，該組合物可在患者或受試者內(nèi)部使用，例如，按照醫(yī)療步驟。在其它應(yīng)用中，該組合物可用于消毒受試者或患者的手和/或其它身體表面，包括其中按照手術(shù)步驟進行切口的皮膚表面。在與食物制備相關(guān)的某些重要應(yīng)用中，根據(jù)本發(fā)明組合物被施加至食物儲存和/或制備處的任何表面或施加至從事食物制備的個體的手或其它表面或施加至食物本身的表面。其它重要的應(yīng)用包括直接施加至粘膜和齦下表面、滴耳劑和牙膏。此外，預(yù)期本文所述的組合物將直接施加至粘膜的表面，例如沖洗、口鼻沖洗、灌洗、口服、咽喉噴霧或漱口、鼻/鼻竇噴霧或口腔清洗。
如本文所述的術(shù)語"分子碘"或“未絡(luò)合的分子碘”，是指二原子碘，其為包含2個碘原子的分子且通過化學(xué)符號I2(CAS注冊號：7553-56-2)表示。一些現(xiàn)有技術(shù)使用術(shù)語“單質(zhì)碘”以描述該化學(xué)實體。
術(shù)語"碘離子"或"碘陰離子"是指通過化學(xué)符號I-(CAS注冊號：20461-54-5)表示的陰離子。例如，當(dāng)?shù)恹}溶于水時形成碘陰離子。碘陰離子的合適的抗衡離子包括鈉、鉀、鈣、鎂等。
術(shù)語“化學(xué)活性”是指當(dāng)存在其它化學(xué)物質(zhì)時分子碘的有效濃度的量度。分子碘的化學(xué)活性和碘載體中分子碘的濃度之間的差異很大程度上是碘載體中分子碘的絡(luò)合的量度。
術(shù)語“未絡(luò)合的分子碘”或“游離分子碘”是指游離形式的分子碘。在根據(jù)本發(fā)明組合物中，存在的總碘物質(zhì)中至少約50％(至少約55％，至少約60％，至少約65％，至少約70％，至少約75％，至少約80％，至少約85％、90％、95％或更多)為未絡(luò)合的分子形式，且相比于在0.1N HCl溶液中的純分子碘的組合物，有助于分子碘的化學(xué)活性，其通過Gottardi的電位測定方法測量(Gottardi,W.,Iodine and disinfection:theoretical study on mode of action,efficiency,stability,and analytical aspects in the aqueous system.Arch Pharm,1999.332(5):p.151-157.；Fresenius Z Anal Chem 1983:314；p.582-5)。
如本文所述的術(shù)語“硫代硫酸鹽可滴定的碘”，是指可用硫代硫酸鈉滴定的所有碘物質(zhì)，包括分子碘、三碘化物、次碘酸和多碘化物。
術(shù)語“三碘陰離子”是指碘陰離子與分子碘在水溶液中通過相互作用形成的分子。三碘陰離子物質(zhì)(I3-)由3個碘原子組成，且具有凈負電荷。三碘陰離子本身不是殺生物劑且因此不直接有助于根據(jù)本發(fā)明組合物的殺生物活性。
如本文所述的術(shù)語"總碘"，是指以下物質(zhì)的碘原子總和：碘離子、分子碘、次碘酸和組合物中存在的所有其它形式的硫代硫酸鹽可滴定的碘。
術(shù)語"碘酸根"或"碘酸根陰離子"是指以下陰離子，其為碘酸的共軛堿，其中碘原子鍵合至三個氧原子。碘酸根通過化學(xué)符號IO3-(CAS注冊號：15454-31-6)表示。
在本發(fā)明中，碘酸根在組合物中產(chǎn)生分子(未絡(luò)合的)碘以用于作為根據(jù)本發(fā)明的消毒劑/殺生物劑/抗微生物。通過依賴碘酸根持續(xù)產(chǎn)生未絡(luò)合的分子碘，本發(fā)明組合物中未絡(luò)合的分子碘的濃度保持在一定濃度范圍，其最大化殺生物/殺菌和消毒活性達出乎意料長的時間。例如，根據(jù)酸的量和組合物的緩沖的pH(注意在本發(fā)明組合物范圍內(nèi)相比更高pH，較低pH將傾向于導(dǎo)致更大的穩(wěn)定性和更有效的從碘酸根形成分子碘)，為在該范圍內(nèi)的至少一周至約5年，約2-3周至約3-4年，約1個月至約2-2.5年，或至少3-6個月至一年。
術(shù)語"分子碘與碘酸根的摩爾比"或反之是指組合物中分子碘分子對碘酸根陰離子(或反之)的摩爾比。
如本文使用的物質(zhì)中的術(shù)語"分子碘對總碘的比例"，是指組合物中分子碘總量除以物質(zhì)中總碘的比例。
本文使用的制劑中的術(shù)語“碘酸根對分子碘的摩爾過量”是指組合物中碘酸根對未絡(luò)合的分子碘的摩爾比大于1:1的摩爾比。
術(shù)語"碘酸根對碘離子的摩爾過量"或“碘酸根的摩爾過量”是指在溶液中碘酸根對碘陰離子的摩爾比的增量大于1:1的化學(xué)計量比；例如，如果化學(xué)計量比為每1摩爾碘離子有5摩爾碘酸根，則該實例中碘酸根對碘離子的摩爾過量為4。作為進一步的實例，如果該摩爾比為1.25比1(碘酸根對碘離子)，則碘酸根的摩爾過量為0.25。出于本申請的目的，有效的碘酸根的摩爾過量可通過直接將碘酸鹽添加至包含分子碘的組合物而實現(xiàn)，例如在化學(xué)計量比的碘離子/碘酸根已反應(yīng)形成分子碘后。在根據(jù)本申請的組合物中，碘酸根對碘離子的摩爾比落在約0.1比約25的范圍，通常約0.25比約10至約1.25比5.0，和約1.0比7.5至約1.25比5.0或約1.25比約5.0至約1.5比約5.0，取決于所需的未絡(luò)合(游離)分子碘的終濃度和提供該濃度的未絡(luò)合的分子碘的組合物穩(wěn)定持續(xù)時間。
術(shù)語“緩沖劑”或“緩沖酸”用于描述任何相容的無機或有機酸，其能夠保持根據(jù)本發(fā)明組合物的pH在以下范圍：約1.0至約6.5，約1.5至約6.5，約2.0至約5.5，約2.0至約5.0，約1.0至約3.5-4.0，且優(yōu)選范圍為約2.0至約4.0。本發(fā)明考慮的組合物優(yōu)選的pH將根據(jù)一種應(yīng)用的使用方案而改變。如果需要或期望在混合本發(fā)明的活性物質(zhì)后立即或在短時間產(chǎn)生分子碘，則所需的pH范圍為pH 2至pH 4，優(yōu)選pH范圍為pH 2至pH 3。如果組合物要被活化，但不立即使用而是在一段時間后使用，則優(yōu)選的pH范圍可增加至6.5。本發(fā)明使用的優(yōu)選的酸包括一元酸或多元酸，其提供緩沖作用以保持根據(jù)本發(fā)明組合物的pH在該pH范圍內(nèi)，且包括該酸性實體如具有磷酸根的酸(phosphate acid)(包括具有多磷酸根的酸(polyphosphate acids))，如磷酸及其相關(guān)鹽磷酸二氫鈉和磷酸一氫鈉、多磷酸(Hn+2PnO3n+1)、具有2至20個或更多碳原子的有機酸，所述有機酸包括根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)R-CO2H的酸，其中R為任選取代的(通常具有一個或多個羥基)C1-C20烷基、烯基、炔基、芳基或其它任選具有多于一個雙鍵的含碳基團，優(yōu)選C1-C10有機酸或包含多于一個羧酸部分的有機酸(多元羧酸)如檸檬酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、丙二酸、馬來酸和根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)R1-SO3H的各種磺酸，其中R1為可任選取代的C1-C20烷基或芳基。可優(yōu)選用于本發(fā)明的有機酸包括，例如，檸檬酸、富馬酸、乙醇酸，乳酸、蘋果酸、酒石酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸、戊酸(戊酸)、戊二酸、己酸、己二酸和苯甲酸，等等。其它也可使用的酸包括，例如，酸式硫酸氫鹽(硫酸氫鈉，硫酸氫鉀)，氨基磺酸和乙二胺四乙酸，等等。使用檸檬酸、磷酸或其它多元酸可以是優(yōu)選的，因為在單一化學(xué)實體中這些酸具有容納多個氫離子的能力，這可有助于保持根據(jù)本發(fā)明組合物的pH在相對窄的緩沖范圍內(nèi)，從而保持本發(fā)明組合物的活性和穩(wěn)定性。特別優(yōu)選的酸，檸檬酸，是指2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸(CAS注冊號：77-92-9)的游離酸或單堿鹽(例如鈉鹽)形式。本發(fā)明考慮的組合物可包含檸檬酸的二堿和三堿形式，條件是存在有效量的游離酸以保證組合物pH落在約1.5至約6.5，通常約2.0至5.5，最通常約2.0至約5.0的范圍內(nèi)。
如本文所述的術(shù)語"活化使用壽命"，是指基于碘的消毒/殺生物/抗微生物產(chǎn)品當(dāng)儲存在限定條件下時保持其初始活性(緊接活化后)水平為硫代硫酸鹽可滴定的碘的所需水平的時間長度。例如，本申請考慮的未絡(luò)合的碘殺菌劑的活化使用壽命可為從配制時間起1小時或1年或更多(至多約5年)。本文限定的術(shù)語“穩(wěn)定”是指根據(jù)本發(fā)明的組合物可投入商業(yè)中使用的正常銷售渠道，其需要的最少活化使用壽命為至少1周，或1個月且優(yōu)選至少4至6個月且最優(yōu)選的活化使用壽命為2-5年且沒有硫代硫酸鹽可滴定的碘的明顯損失-從而保持作為消毒劑/殺菌劑/殺生物劑/抗微生物組合物的活性。
本文定義的術(shù)語“組合的基于碘的殺菌劑”是指未絡(luò)合的碘殺菌劑與補充的一種或多種殺菌劑如過氧乙酸、過氧化氫或過氧化苯甲酰單獨組合，或再組合本申請另外所述的其它相容的殺菌劑。
應(yīng)注意如本說明書所使用，單數(shù)形式“一個(a)”、“一種(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)，除非本文另有清楚地說明。因此，例如，提及"碘的源"包括單一源以及兩種或多種不同的源，提及"活性物質(zhì)"是指單一活性物質(zhì)或兩種或多種不同活性物質(zhì)，提及"惰性物質(zhì)"包括單一賦形劑以及兩種或多種不同的惰性物質(zhì)，等。
術(shù)語“抗微生物”是指以下事實，即根據(jù)本發(fā)明組合物通常顯示對抗寬范圍的病毒、細菌、真菌、孢子、分枝桿菌、寄生蟲、朊病毒和其它微生物的活性。
術(shù)語“抗病毒”用于描述對病毒(包括動物、植物、真菌和細菌病毒)顯示廣泛的抗病毒活性的根據(jù)本發(fā)明的組合物?？筛鶕?jù)本發(fā)明方法使用本文公開的組合物抑制和/或消除的病毒包括影響動物，尤其是哺乳動物，且特別是人、魚、家畜動物的那些，且包括，例如，乳多空病毒，例如多瘤病毒和sv40；痘病毒，例如牛痘病毒和天花病毒(天花)；腺病毒，例如，人腺病毒；皰疹病毒，例如人單純皰疹i和ii型；細小病毒，例如腺相關(guān)病毒(aav)；呼腸孤病毒，例如，人的輪狀病毒和呼腸孤病毒；小核糖核酸病毒，例如脊髓灰質(zhì)炎病毒；囊膜病毒，包括α病毒(組a)，例如辛德畢斯病毒和塞姆利基森林病毒病毒(sfv)和黃病毒(組b)，例如登革病毒，黃熱病病毒和圣路易斯腦炎病毒；逆轉(zhuǎn)錄病毒，例如Hiv i和ii，勞斯氏肉瘤病毒(rsv)，和小鼠白血病病毒；彈狀病毒，例如水泡性口炎病毒(vsv)和狂犬病病毒；副粘病毒，例如腮腺炎病毒，麻疹病毒\和仙臺病毒；沙粒病毒，例如，拉沙病毒；布尼亞病毒，例如，bunyawere(腦炎)；冠狀病毒，例如普通感冒(鼻病毒)，胃腸道不適病毒，正粘病毒，例如，流感；杯狀病毒，例如，諾沃克病毒，戊型肝炎病毒；絲狀病毒，例如，埃博拉病毒和馬爾堡病毒；和星狀病毒，例如星狀病毒，等等。幾乎所有病毒對根據(jù)本發(fā)明組合物敏感。
病毒如流感(尤其是H5N1流感)、單純皰疹病毒(HSV1和HSV-2)、柯薩奇病毒、人免疫缺陷病毒(I和II)、安第斯病毒、登革病毒、乳頭狀瘤、埃-巴二氏病毒(單核細胞增多癥)、天花病毒(天花)和其它痘病毒、西尼羅河病毒、流感(H5N1)為根據(jù)本發(fā)明組合物抗微生物作用的相關(guān)靶點。
可作為根據(jù)本發(fā)明組合物的相關(guān)靶點的動物病毒的簡短列表包括:
諾如病毒
呼腸孤病毒
輪狀病毒
口蹄疫病毒
副腸孤病毒
馬鼻病毒
嵴病毒
捷申病毒
腸病毒
鼻病毒
肝病毒
戊型肝炎病毒
風(fēng)疹病毒
淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒
HIV-1，HIV-2，
HTLV-I
單純皰疹病毒1和2
心臟病毒
諾瓦克病毒
流感病毒A、B和C
傳染性鮭魚貧血病毒
索戈托病毒
柯薩奇病毒
登革病毒
黃熱病病毒
甲肝病毒
乙肝病毒
丙肝病毒
麻疹病毒
腮腺炎病毒
呼吸道合胞體病毒
加利福尼亞腦炎病毒
漢坦病毒
狂犬病病毒
埃博拉病毒
馬爾堡病毒
冠狀病毒
星狀病毒
博納病病毒
痘瘡(天花病毒)
植物病毒也為根據(jù)本發(fā)明組合物的相關(guān)靶點。本發(fā)明可用于消毒、消除和/或抑制植物病毒的生長，尤其是在某些農(nóng)業(yè)應(yīng)用中，尤其包括食物生產(chǎn)。
可作為本發(fā)明的靶點的植物病毒包括以下:
分病毒，例如，α隱病毒和β隱病毒；馬鈴薯Y病毒組，例如，大麥黃化花葉病毒屬和甘薯病毒屬；雀麥花葉病毒組，例如黃瓜花葉病毒組和雀麥草花葉病毒組；豇豆花葉病毒組，例如fabiviruses、neopoviruses和豇豆花葉病毒組；雙聯(lián)病毒組例如，bigeminivirus、monogeminivirus和bybrigeminivirus；彈狀病毒，例如，質(zhì)型彈狀病毒、核型彈狀病毒；呼腸孤病毒，例如，水稻病毒和植物呼腸孤病毒；衛(wèi)星病毒，例如，衛(wèi)星病毒；番茄叢矮病毒組，例如，香石竹斑駁病毒屬；歐防風(fēng)黃點病毒屬,例如，歐防風(fēng)黃點病毒和水稻矮化病毒屬；等等，包括以下列出的那些。
作為本發(fā)明組合物和方法的靶點的植物病毒屬，包括以下:
苜?；ㄈ~病毒屬：雀麥花葉病毒科
α隱病毒：分體病毒科
桿狀DNA病毒屬
β隱病毒：分體病毒科
Bigeminiviruses：雙生病毒科
雀麥花葉病毒組：雀麥花葉病毒科
大麥黃化花葉病毒屬：馬鈴薯Y病毒科
毛狀病毒
香石竹潛病毒組
香石竹斑駁病毒屬：蕃茄叢矮病毒科
花椰菜花葉病毒組
線形病毒組
豇豆花葉病毒組：豇豆花葉病毒科
黃瓜花葉病毒組：雀麥花葉病毒科
質(zhì)型彈狀病毒：彈狀病毒科
香石竹病毒組
碗豆耳突花葉病毒組
蠶豆萎蔫病毒組：豇豆花葉病毒科
斐濟病毒組：呼腸病毒科
真菌傳桿狀病毒組
大麥病毒
甜菜曲頂病毒：聯(lián)體病毒科
懸鉤子病毒屬
等徑易變病毒組：雀麥花葉病毒科
甘薯病毒：馬鈴薯Y病毒科
大麥黃矮病毒組
玉米褪綠斑駁病毒屬
柘橙病毒屬
玉米雷亞多非納病毒屬
Monogeminiviruses：聯(lián)體病毒科
矮縮病毒屬
壞死病毒屬
線蟲傳多角體病毒組：豇豆花葉病毒科
核型彈狀病毒：彈狀病毒科
水稻病毒屬：呼腸病毒科
歐爾密病毒屬
植物呼腸孤病毒：呼腸病毒科
馬鈴薯X病毒組
馬鈴薯Y病毒組：馬鈴薯Y病毒科
黑麥草花葉病毒屬：馬鈴薯Y病毒科
衛(wèi)星RNAs
衛(wèi)星病毒
歐防風(fēng)黃點病毒屬：歐防風(fēng)黃點病毒科
南方菜豆花葉病毒組
水稻條紋葉枯病毒組
煙草花葉病毒組
煙草脆裂病毒組
番茄叢矮病毒組：蕃茄叢矮病毒科
番茄斑萎病毒屬病毒：本揚病毒科
蘋果退綠葉斑病毒屬
蕪菁黃花葉病毒組
傘形植物病毒屬
未賦值的馬鈴薯Y病毒組：馬鈴薯Y病毒科
未賦值的彈狀病毒：彈狀病毒科
巨脈病毒屬
水稻矮化病毒屬：隨伴病毒科
未分組病毒
術(shù)語“抗細菌的”也可用于描述根據(jù)本發(fā)明組合物。因此，根據(jù)本發(fā)明組合物可用作抗細菌劑。該組合物可用于消除或消毒多種類型的細菌，包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌，尤其包括耐藥和多藥耐藥細菌，包括MRSA。作為根據(jù)本發(fā)明組合物的抗微生物活性靶點的細菌列表包括:
革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，包括球菌和桿菌，包括例如：
革蘭氏陽性:
金黃色葡萄球菌；
表皮葡萄球菌；
腐生葡萄球菌；
溶血葡萄球菌；
人葡萄球菌；
頭狀葡萄球菌；施氏葡萄球菌；
沃氏葡萄球菌；
呂克杜納西葡萄球菌；
釀膿鏈球菌(A組)；
無乳鏈球菌(B組)；
糞腸球菌；
屎腸球菌；
腸球菌；
肺炎鏈球菌；
變形鏈球菌群；
唾液鏈球菌群；
血鏈球菌群；
緩癥鏈球菌群；
咽峽炎鏈球菌群
軟弱貧氧菌；
毗鄰貧氧菌；
米勒鏈球菌；
牛鏈球菌；
奈瑟氏淋球菌；
腦膜炎雙球菌；
卡他莫拉菌；
白喉桿菌；
C.jeikenium；
解脲棒桿菌；
乳酸菌；
炭疽桿菌；
蠟樣芽孢桿菌；
單核細胞增多性李司忒氏菌；
紅斑丹毒絲菌；
溶血隱秘桿菌；
革蘭氏陰性；
大腸桿菌；
肺炎克雷伯菌；
變形桿菌屬；
摩根氏菌屬；
普羅維登斯菌屬；
腸道沙門氏菌；
鮑氏志賀菌(血清組C)；
志賀氏痢疾桿菌(血清組A)；
福氏志賀菌；
宋氏志賀菌(血清組D)；
弗勞地檸檬酸桿菌；
克氏檸檬酸桿菌；
陰溝腸桿菌；
產(chǎn)氣腸桿菌；
粘質(zhì)沙雷菌；
霍亂弧菌；
副溶血弧菌；
創(chuàng)傷弧菌；
嗜水氣單胞菌；
類志賀鄰單胞菌；
鮑曼不動桿菌；
洛氏不動桿菌；
嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌；
假單胞菌屬；
綠膿假單胞菌；
熒光假單胞菌；
惡臭假單胞菌；
洋蔥伯克霍爾德菌；
產(chǎn)堿桿菌屬；
嗜血桿菌；
流感嗜血桿菌；
副流感嗜血菌；
杜克雷嗜血桿菌；
HACEK細菌組；
嗜泡沫嗜血桿菌；
Actinobacter actinomysetemcomitans；
Cariobacter hominis；
嚙蝕艾肯氏菌；
Kingella kingii；
百日咳博代氏桿菌；
多殺巴斯德氏菌；
布魯氏桿菌屬(Brucella sp.)；
彎曲桿菌屬；
空腸彎曲桿菌
大腸彎曲桿菌；
胎兒彎曲桿菌；
嗜二氧化碳噬細胞菌；
土拉熱弗朗西斯桿菌；
幽門螺旋桿菌；
嗜肺軍團菌；
肺炎支原體；
人支原體；
解脲支原體；
脆弱擬桿菌族；
脆弱擬桿菌；
B.distansonis；
多形擬桿菌；
單形擬桿菌；
普通變形桿菌；
卵形擬桿菌；
單形擬桿菌；
類桿菌屬；
解脲擬桿菌
沃氏嗜膽菌
卟啉單胞菌種；
普雷沃菌屬；
梭桿菌屬；
梭菌屬；
產(chǎn)氣莢膜梭菌；
肉毒梭狀芽胞桿菌；
破傷風(fēng)梭菌；
敗血梭狀芽胞桿菌,；
艱難梭狀芽胞桿菌；
以色列放線菌；
瘡皰丙酸桿菌；
真細菌；
乳酸桿菌屬；
雙歧桿菌；
韋榮球菌屬；
消化鏈球菌屬；
消化球菌屬
根據(jù)本發(fā)明組合物可用作抗真菌劑。該組合物可用于消除或消毒多種類型的引起疾病的真菌，包括曲霉、球孢子菌、莢膜組織胞漿菌和念珠菌，尤其包括白色念珠菌，等等。
本發(fā)明也可用于抑制和/或消除孢子和霉菌。術(shù)語“孢子”在整個說明書中用于描述無性繁殖單元和/或?qū)υS多植物、藻類、真菌、細菌和原生動物的抗性單元，這些植物、藻類、真菌、細菌和原生動物在不利條件下適應(yīng)這些有機體的生存和分散。孢子通常為單細胞的且在有利條件下可發(fā)育為新的有機體。孢子可更具體表征為源自真菌的孢囊孢子，源自真菌的接合孢子，源自子囊菌的子囊孢子，源自擔(dān)子菌的擔(dān)子孢子，源自真菌如銹菌類或黑粉菌的銹孢子、冬孢子和夏孢子，源自卵菌的卵孢子，源自紅藻的果孢子和四分孢子。術(shù)語孢子還包括減數(shù)胞子，小孢子，大孢子，有絲分裂孢子，游動孢子，不動孢子，似親孢子，擲孢子和穩(wěn)孢子，等等。本發(fā)明可用于在如本文另外所述的多種應(yīng)用中從多種表面基本上抑制和/或消除孢子。
術(shù)語“霉菌”用于描述以多細胞絲狀體(稱為菌絲)形式生長的真菌。霉菌為大的且分類上數(shù)量多樣的真菌物種，其中菌絲生長導(dǎo)致變色和模糊外觀，尤其在食物上。霉菌被認為是微生物且不形成具體的分類或系統(tǒng)發(fā)育組，但可在接合菌門和子囊菌門的分類中找到。霉菌經(jīng)常引起天然材料的生物降解，當(dāng)其變?yōu)槭澄锔瘮『?或損害性質(zhì)時其為有害的。霉菌還引起動物和人的疾病，通常源自對霉菌孢子的變應(yīng)性敏感性，源自致病霉菌在體內(nèi)的生長，或源自霉菌產(chǎn)生的被攝取或吸入的毒性化合物(霉菌毒素)的作用。
存在幾千種已知種類的霉菌，其具有多樣的生活方式，包括aprotrophs、嗜溫生物、嗜冷生物和嗜熱生物和非常少的人的條件致病菌。它們都需要水分以供生長且一些生活在水生環(huán)境中。類似所有的真菌，霉菌利用異養(yǎng)從它們生活的有機物質(zhì)上獲取能量。通常，霉菌分泌水解酶，其降解復(fù)雜的生物聚合物如淀粉、纖維素和木質(zhì)素為可被吸收的更簡單的物質(zhì)。以這種方式，霉菌在引起有機物質(zhì)分解方面起了主要作用，使得營養(yǎng)物再循環(huán)。霉菌通常生長在動物和人的存儲食物上，使得食物不適口或有毒，且因此為食物損失和患病的主要來源。許多現(xiàn)有的策略(鹽化、酸洗、制成醬(jams)、裝瓶、冷凍、干燥)用于防止或減緩霉菌生長以及其它微生物的生長。霉菌通過產(chǎn)生大量小孢子繁殖，其可通過根據(jù)本發(fā)明組合物抑制和/或消除。通常的霉菌包括支頂孢屬、鏈格孢屬、曲霉、分枝孢子霉屬、鐮刀菌屬、毛霉菌屬、青霉菌屬、根霉屬菌、木霉屬和葡萄穗霉屬，等等。本發(fā)明用于在它們存在的溶液之上或之中的表面抑制和/或消除每一種的這些霉菌。
朊病毒為另一類可使用本申請的發(fā)明消除或消毒的的重要生物劑。示例性朊病毒包括癢病(綿羊和山羊)，傳染性水貂腦病(TME)，長耳鹿和麋鹿中的慢性消耗性疾病(CWD)，牛海綿狀腦病(BSE)，貓海綿狀腦病(FSE)，外來有蹄類腦病(EUE)，人的苦魯病，人的克雅氏病(CJD)，人的致死性家族性失眠(FFI)和人的綜合征(GSS)。
寄生蟲為另一類可使用本申請的發(fā)明消除或消毒的的重要生物劑?？赏ㄟ^本發(fā)明組合物消毒(消除)的示例性寄生蟲包括以下:
泡型包蟲病(包蟲病，囊蟲病)
血管圓線蟲病(血管圓線蟲感染)
異尖線蟲病(異尖線蟲感染，擬地新線蟲感染)
蛔蟲病(蛔蟲感染，小腸蛔蟲)
巴貝西蟲病(巴貝西蟲感染)
小袋蟲病(小袋蟲感染)
巴氏阿米巴原蟲
Baylisascariasis(貝利蛔線蟲感染，浣熊蛔蟲)
人酵母菌感染
尾蚴皮炎(尾蚴性皮炎)
查加斯病(美洲錐蟲病)
邁氏唇鞭毛蟲感染(不致病的[無害的]腸道原蟲)
支睪吸蟲病(支睪吸蟲感染)
隱孢子蟲病(隱孢子蟲感染)
圓孢球蟲病(圓孢子蟲感染)
囊尾蚴病(神經(jīng)型囊尾蚴病)
囊等孢蟲屬感染(Cystoisosporiasis)此前為等孢球蟲感染
脆雙核阿米巴感染
裂頭絳蟲病(裂頭絳蟲感染)
惡絲蟲病(惡絲蟲感染)
DPDx
布氏姜片蟲病(姜片蟲感染)
食品傳播疾病
黑熱病(利什曼病，利什曼原蟲感染)
角膜炎(棘阿米巴感染)
微孢子蟲病(微孢子蟲感染)
蠅蛆病
納氏蟲屬感染
腦囊蟲病(囊尾蚴病)
忽視的熱帶病
后睪吸蟲病(后睪吸蟲感染)
肺吸蟲病(并殖吸蟲感染)
杰氏肺囊蟲肺炎
假新地線蟲感染(異尖線蟲病，異尖線蟲感染)
Sappinia
疥螨病
土壤傳播寄生蟲
類圓線蟲病(類圓線蟲感染)
尾蚴性皮炎(尾蚴蟲皮炎)
絳蟲病(絳蟲感染，條蟲感染)
弓形體病(弓形體感染)
水傳播的疾病
人畜共患疾病(由動物傳播到人的疾病)
在許多情況，根據(jù)本發(fā)明組合物可配制為溶液以用于施加至表面或用于引入至供水系統(tǒng)或游泳池中。在根據(jù)本發(fā)明某些實施方案中，該組合物為可施加至皮膚或其它表面的乳膏或洗劑的形式。在這種情況下，乳劑用于配制該組合物。術(shù)語“乳劑”、“水包油乳劑”和“油包水乳劑”在說明書中是同義的，以描述根據(jù)本發(fā)明組合物的某些實施方案。根據(jù)本發(fā)明的“乳劑”為乳膏或洗劑，其通常通過將非常細小的液體(在該情況下為水)懸浮于另一液體(在該情況下為油)而形成，或者，通過油在水中而形成。在本發(fā)明中，乳劑當(dāng)水相在油相中增容時形成，使得水相變?yōu)榉稚⒃谟拖嘀?，通常通過摻入表面活性劑或乳化劑來完成。在根據(jù)本發(fā)明某些實施方案中，該組合物為粉末、片劑或丸的形式，其將被添加至水性溶液中，然后用于具體的應(yīng)用。在其它實施方案中，當(dāng)配制為膠囊、片劑或粉末時該組合物可為口服攝取。在另一實施方案中，該組合物可以液體、凝膠或其它介質(zhì)，其被齦下注入以用于牙周治療。
術(shù)語“油”在本說明書中用于描述各種潤滑的、疏水物質(zhì)的任一種，其獲自根據(jù)本發(fā)明組合物使用的動物、植物和礦物。用于本發(fā)明的油可包括基于石油的油衍生物如純化凡士林和礦物油。石油衍生的油包括脂族或基于蠟的油、芳族或基于瀝青的油和混合的基礎(chǔ)油，且可包括相對極性和非極性的油?！胺菢O性”油通常為如凡士林或礦物油或其衍生物的油，其為烴且相比合成油(如酯)更加疏水和親脂，合成油可稱為“極性”油。除了上述油，某些衍生自植物的精油，如衍生自植物的花、莖和葉以及其他部分的揮發(fā)性液體(其可包含萜類和其它天然產(chǎn)物，包括甘油三酯)也可為本發(fā)明考慮的油。
用于本發(fā)明的凡士林(礦脂、石油膏或礦物膠凍)和礦物油產(chǎn)品可獲自多種供應(yīng)商。這些產(chǎn)品可在粘度和其它物理和化學(xué)特征如分子量和純度方面具有廣泛的范圍。
用于本發(fā)明的另外的油可包括，例如，甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，其可為天然或合成的(衍生自甘油和至少一種飽和或不飽和的有機酸的酯化，所述有機酸例如，如乙酸、丙酸、丁酸、己酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸或亞麻酸，等等，優(yōu)選脂肪有機酸，包含8至26個碳原子)。用于本發(fā)明的甘油酯包括主要衍生自種子或堅果的植物油，且包括干性油，例如，亞麻子油、iticica和桐油，等等；半干性油，例如，大豆、向日葵、紅花和棉子油；非干性油，例如蓖麻油和椰子油；和其它油，如肥皂中使用的油，例如棕櫚油。氫化植物油也可用于本發(fā)明。動物油也被考慮用作甘油酯，且包括，例如，脂肪如牛脂、豬油和硬脂；和液體脂肪，如魚油、魚肝油和其它動物油，包括鯨油等等。此外，可使用多種其它油，包括C12至C30(或更高級)脂肪酯(除了如上所述的甘油酯)或任何其它可接受的美容潤膚劑。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的油包括凡士林、礦物油或凡士林和礦物油的混合物，其中凡士林與礦物油的量(基于重量/重量)范圍為約1:20至約10:1，優(yōu)選約1:5至約5:1，更優(yōu)選約1:3至約1:1，取決于乳劑組合物的最終用途。包含凡士林和/或礦物油和/或本發(fā)明組合物中凡士林與礦物油的比例將極大影響根據(jù)本發(fā)明油包水組合物的最終粘度，且通常，對于根據(jù)本發(fā)明組合物另外包含的組分是相當(dāng)惰性的。根據(jù)本發(fā)明的乳劑包含水的量范圍為約25％至約90％重量，約35％至約85％重量，約40％至約80％重量，約45％至約75％重量，且油的量范圍為約5％至約65％，約10％至約50％，約15％至約50％，以及乳化劑的范圍為約1％至約15％，約2％至約10％。除了上述組分，可將其它組分添加至該乳劑，包括芳香劑、柔潤劑、溶劑/稀釋劑、其它抗微生物劑、顏料、發(fā)泡劑、膠凝劑、增溶劑、潤濕劑、硬化劑和這些組分的混合物，以及眾多其它組分。
術(shù)語“表面活性劑”用于描述根據(jù)本發(fā)明組合物，其包含在根據(jù)本發(fā)明組合物的某些消毒劑中，因其具有從暴露于本發(fā)明組合物的表面溶解和去除油和其它物質(zhì)的能力。用于本發(fā)明的優(yōu)選表面活性劑為在暴露于表面后可產(chǎn)生泡沫(但不必須)的那些表面活性劑。用于本發(fā)明的示例性表面活性劑包括非離子、陰離子、陽離子、兩性和兩性離子表面活性劑。用于本發(fā)明的優(yōu)選的陰離子表面活性劑包括，例如，烷基硫酸酯(鹽)、烷基醚硫酸酯(鹽)、烷基苯磺酸酯(鹽)、α烯烴磺酸酯(鹽)、N-烷基肌氨酸酯(鹽)、烷基磺基琥珀酸酯(鹽)、烷基磷酸酯(鹽)、烷基醚磷酸酯(鹽)和烷基或烷基醚羧酸鹽，等等。
術(shù)語“其它相容的殺菌劑”或“其它殺菌劑”用于描述相容的殺菌劑，其可進一步包含在根據(jù)本發(fā)明組合物中以增強根據(jù)本發(fā)明組合物的消毒/殺菌/抗微生物活性?？砂诟鶕?jù)本發(fā)明組合物中的其它殺菌劑包括，例如，多種過氧化合物如過氧乙酸、過硼酸鹽、過氧化物，包括過氧化氫和苯甲?；^氧化物，等等，以及醇如乙醇、異丙醇、丙醇和飽和辛酸。在某些實施方案中，羊脂酸也可包含在根據(jù)本發(fā)明組合物中。將其它殺菌劑添加至本發(fā)明組合物以增強本發(fā)明組合物的消毒/殺菌性質(zhì)且通常協(xié)同增強根據(jù)本發(fā)明組合物的殺菌活性。
術(shù)語“稠化劑”，“膠凝劑”或“增稠劑”用于描述一種組分，其可包含在根據(jù)本發(fā)明組合物中以增加組合物粘度，使得組合物更易于粘附至表面，尤其是天花板、垂直表面或傾斜存在的表面。用于本發(fā)明的膠凝劑包括標(biāo)準(zhǔn)膠凝劑，其對酸溶液穩(wěn)定且抑制氧化降解。
其它可添加至根據(jù)本發(fā)明組合物的組分包括選自以下的組分：非水性溶劑(乙醇、異丙醇、正丙醇等，其也可作為第二殺菌劑包含)、表面活性劑、乳化劑(包括次級乳化劑)、柔潤劑、油、潤濕劑、油(極性和非極性)、調(diào)整劑、稠化劑/增稠劑(包括膠凝劑)、藥物、芳香劑、防腐劑、皮膚保護劑、顏料、染料、著色劑及其混合物，以提供具有與組合物的用途一致的特征的組合物，這取決于待處理表面，該表面包括生物表面，尤其包括動物(包括人)的角蛋白組織或粘膜組織。
優(yōu)選的實施方案的詳述
本發(fā)明通過提供以下實施例進一步描述和修飾。因此，對本發(fā)明的其它理解，包括具體方面和實施方案，以及其實用性和優(yōu)點，在參考以下發(fā)明詳述后將是明顯的。以下描述的實施例不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明的范圍和應(yīng)用。
絡(luò)合的分子碘相對未絡(luò)合的分子碘的不同殺生物性質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。Gottardi證實了分子碘在水性環(huán)境中的不穩(wěn)定性是由于分子碘水合后建立的復(fù)雜平衡；形成了多于6種不同的碘物質(zhì)，包括碘酸根(Gottardi,W.,Iodine and Iodine Compounds,in Disinfection,Sterilization,and Preservation,S.S.Block,Editor.1991.p.152-166)。基于絡(luò)合分子碘的穩(wěn)定的水性消毒劑在19世紀(jì)開發(fā)且這些制劑依賴于高濃度的碘離子，其用來絡(luò)合分子碘，例如Lugol’s溶液。在20世紀(jì)50年代在基于碘的殺菌劑中聚乙烯吡咯烷酮代替碘化物作為主要的絡(luò)合劑。
不同于未絡(luò)合的分子碘，絡(luò)合的分子碘本身不是殺生物的。這種明顯的殺生物活性的區(qū)別導(dǎo)致從具有活細菌的10％PVP-I的批次產(chǎn)生細菌感染的爆發(fā)(Favero,M.S.,Iodine-champagne in a tin cup.Infect Control,1982.3(1):p.30-32)?；诮j(luò)合碘的制劑通常稱為碘載體，且所有這些組合物包含絕大多數(shù)以不有助于殺生物活性的形式存在的碘物質(zhì)。事實上，已清楚證實基于碘的殺菌劑的殺生物功效直接與未絡(luò)合的分子碘的濃度成比例。(Gottardi，W.，Zentralbl Bakteriol[B]，1980.170(5-6)：p.422-30)。
本申請教導(dǎo)了組合物和方法，其提供未絡(luò)合的分子碘的制劑，其為穩(wěn)定的且能夠投入商業(yè)分銷渠道。本申請所述的組合物可被配制以提供針對具體用途適應(yīng)癥的最佳濃度，這與碘載體組合物形成對照，在碘載體組合物中分子碘的濃度通過碘載體平衡確定，其對分子碘提供足夠的穩(wěn)定性。本申請預(yù)期的組合物：(a)在該產(chǎn)品的保存期限期間提供恒定的硫代硫酸鹽可滴定水平的碘；和(b)顯示出分子碘的化學(xué)活性為相等濃度的分子碘(即就總碘而言相等)純組合物在0.1N HCl溶液中的至少約50％(通常至少約60％)，其通過Gottardi的電位測定方法測量。本申請所述的組合物還提供摻入其它相容的殺微生物劑以增強分子碘的使用性質(zhì)的能力；例如，可選擇其它殺微生物劑以補充活性范圍或殺生物活性速率。該制劑方法的潛在益處包括：使用較少的碘從而環(huán)境負擔(dān)較少；較低的成本；提供靶向水平的分子碘的能力，其適合不同的應(yīng)用；摻入其它殺生物試劑的能力；和不利的感官或材料不相容性的減少的可能性。
本文教導(dǎo)的組合物和方法包括銷售即用的產(chǎn)品和由最終用戶在使用前混合或稀釋的那些產(chǎn)品。本申請考慮的劑型包括，但不限于，固體、糊劑、噴霧劑、氣溶膠、泡沫、凝膠、洗劑、乳膏、軟膏和液體。該殺菌劑可直接施加至表面。其它施加方法包括，但不限于擦拭、清洗、滴加、漱口、噴霧、用軟管澆、浸泡、毛巾擦/濕巾擦、布、灌洗、注射、沖洗、浸泡、浸漬、海綿、拖把、蒸汽或煙霧。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，本文教導(dǎo)的該即用型組合物和方法提供的活化使用壽命為至少1個月且優(yōu)選6個月和2年或甚至更長(長達約5年)。在本申請考慮的組合物的活化使用壽命中，硫代硫酸鹽可滴定的碘不會顯著降低至低于初始濃度且該組合物保持活性(即它們不變?yōu)槭Щ畹?。硫代硫酸鹽可滴定的碘最小濃度的保持使用三種主要制劑策略實現(xiàn)：(1)省略降低分子碘的化學(xué)活性的絡(luò)合劑；和(2)摻入摩爾過量的碘酸根，其提供至少10％碘酸根對分子碘的摩爾過量和多達25倍的碘酸根對分子碘的摩爾過量；和(3)省略消耗分子碘減或引起分子碘減少至可測量程度或不利地影響活性的任何添加劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的是不同殺菌劑的活性范圍和殺滅速度是不同的。能夠摻入多于一種殺菌劑至殺菌組合物中帶來潛在益處，這取決于哪些病原體是感興趣的。本申請考慮的組合物與不同殺菌劑是相容的，條件是該額外殺菌劑(1)不與分子碘絡(luò)合；(2)不與分子碘反應(yīng)；(3)在酸性pH有活性；和(4)不減少分子碘的活化使用壽命。與本申請考慮的制劑相容的代表性的額外殺菌劑包括：過氧化氫；過氧乙酸；乙醇；1-丙醇；2-丙醇；和飽和辛酸。
本申請考慮的組合物適合用于一定的溫度范圍，從低于0攝氏度至58攝氏度。未絡(luò)合的分子碘的殺生物活性比相當(dāng)濃度的絡(luò)合的分子碘更快，因為碘載體組合物在低溫失去殺生物活性，這是因為絡(luò)合的分子碘從碘載體解離的速率限制了(分子碘的)殺生物形式的可得性。
本申請中制劑的pH范圍為1.5至6.5，通常為2.0至5.5，優(yōu)選pH范圍為約2.0-3.0至5.0。常用的弱有機酸為本申請考慮的組合物的合適的緩沖劑，包括本文公開的檸檬酸、乳酸、乙酸和甲酸，等等；其它常用的緩沖劑如磷酸鈉也與本申請考慮的組合物相容。
應(yīng)理解多種惰性成分或添加劑將被添加至本申請考慮的組合物，包括以下試劑，其掩蔽氣味、增加活性劑或惰性物溶解性、降低液體-至-液體或液體-至-固體界面張力、控制發(fā)泡、增加粘度、提供去垢性或去污性、螯合、作為分散劑、通過絡(luò)合之外的方式降低分子碘的蒸汽壓力、減少水垢形成、防止絮凝和乳化。通常，對于與本申請考慮的制劑相容的添加劑，所述添加劑應(yīng)(a)在預(yù)期使用濃度不降低分子碘化學(xué)活性(通過電位計測量)達多于5％；(b)當(dāng)測試制品儲存在37攝氏度達6周時不影響分子碘穩(wěn)定性，如通過硫代硫酸鈉滴定測量；和(c)不引起基礎(chǔ)組合物形成顏色或存在另外不好的外觀。應(yīng)理解通過絡(luò)合之外的方式降低分子碘蒸汽壓的添加劑可降低分子碘的化學(xué)活性，這是可接受的，條件是硫代硫酸鹽可滴定的碘水平不改變且三碘陰離子的形成不增加。例如，與本申請考慮的制劑相容的常用的表面活性劑包括C10-16十二烷基苯磺酸鈉、線性烷基苯磺酸鹽、Dowfax烷基酚乙氧基化物、葡糖酰胺、壬基苯氧基聚乙烯氧基乙醇硫酸酯、Ecosurf EH3、Ecosurf EH6、Ecosurf EH9、壬酸2,3-二羥丙基酯、十二烷酸2,3-二羥丙基酯和辛酸以及本文另外所述的那些。
本發(fā)明的應(yīng)用
本發(fā)明可用于以下應(yīng)用或一般用途，等等，而不限制作為消毒劑、衛(wèi)生處理劑、抗微生物劑和/或殺生物劑:
低水平硬表面消毒劑
中間水平硬表面消毒劑
醫(yī)院級硬表面消毒劑
用于硬表面或醫(yī)療/牙齒設(shè)備和儀器的殺孢子劑
高水平消毒劑
液體化學(xué)殺菌劑
手部消毒劑
洗手液
搓手液
食物接觸表面消毒劑
乳品殺菌劑
防止食物腐敗
延長水果、蔬菜、肉、乳制品、海鮮和谷物的保存期限
尸體清洗劑
家禽浸泡劑
插花壽命延長劑
食物腐敗延緩劑
食物消毒劑
盤子和餐具消毒劑(手動和自動)
水果和蔬菜的清潔劑和消毒劑
肉消毒劑
魚消毒劑
谷物消毒劑
蔬菜消毒劑
水果消毒劑
水消毒
水池消毒
水產(chǎn)業(yè)
畜牧業(yè)
農(nóng)業(yè)
油田生物膜修復(fù)
海鮮處理
乳制品生產(chǎn)
釀酒
肉包裝
手術(shù)前清洗(牙科診所)
漱口劑
口內(nèi)灌洗(用于與口腔沖洗器如Water Pik一起使用)
齦下灌洗或輸注(牙科診所專業(yè)使用)
生物膜修復(fù)
搓手液(外科手術(shù)前)
殺菌劑
手術(shù)前患者的手術(shù)殺菌
滴耳劑或耳清洗劑
滴眼劑
隱形眼鏡溶液
喉嚨漱口
咽喉噴霧
用于胃腸疾病的口服
口服
創(chuàng)傷消毒
透析設(shè)備消毒
陰道沖洗
碘浸漬的醫(yī)療設(shè)備(例如導(dǎo)管和端口)
碘浸漬的面罩
碘浸漬的棉球
碘浸漬的牙線
碘浸漬的創(chuàng)傷敷料和創(chuàng)可貼
鼻竇噴霧(或清洗)
鼻噴霧(或清洗)
碘浸漬的口香糖
碘浸漬的口腔溶融物
碘浸漬的錠劑
碘牙膏
吸入煙霧
吸入器
蒸發(fā)器
膀胱灌洗
腹腔或胸腔灌洗
皮膚和頭皮處理
足癬浸泡
洗眼液
乳頭藥浴
陰道乳膏
眼部軟膏
結(jié)腸灌洗
環(huán)境霉菌修復(fù)
增濕器
空調(diào)系統(tǒng)
牙齒感染
組織和器官移植和嫁接
釋放碘的移植物
消毒牙體窩洞制劑(修復(fù)前)
根管封閉劑和沖洗劑
卵子消毒
魚子消毒
含碘的避孕套潤滑劑
用于乳房纖維囊腫疾病的口服劑
商用與家用洗碗機
手術(shù)創(chuàng)傷閉合
釋放碘的肥皂
政府和軍隊使用(對抗生物恐怖主義)
獸醫(yī)用
園藝
紋身店
食品處理者
皰疹感染
牙周清洗
經(jīng)-鼓膜(鼓室)注射以用于治療中耳炎
釋放碘的導(dǎo)液
燒傷噴霧劑
釋放碘的耳引流(管)
釋放碘的牙周(齦下)生物可吸收聚合物
血液透析
碘浸漬的紙品(Kleenex)
用于全身病毒感染的碘片劑
碘直腸擦拭巾
釋放碘的抗炎(甾族)軟膏和乳膏
釋放碘的腋下噴霧或滾搽式除臭劑
碘浸漬的牙齒填料
洗發(fā)劑
牙齒干槽癥治療
冠周炎
女性乳房乳頭感染
植皮感染
牙科實驗室
與單克隆抗體結(jié)合用于病毒靶向
感冒和流感的預(yù)防
牙科水路(生物膜預(yù)防)
口腔粘膜炎
實施例
實施例1
進行以下實驗以證實使用碘離子對碘酸根摩爾比為5制備的的分子碘的組合物在水性環(huán)境在不存在多價螯合劑/結(jié)合劑如聚乙烯吡咯烷酮的情況下是不穩(wěn)定的。該實施例使用以下材料：碘化鈉(Acros Organics，目錄號203182500；批號A03011333)；碘酸鈉(Acros Organics，目錄號201765000批號A0322553)；碳酸鈉(Fisher Scientific，目錄號S252-3；Lot3AA12080311A)和檸檬酸(Fisher Scientific，目錄號A940-500；批號252559)。
分子碘的對照溶液在玻璃的1升Teflon-內(nèi)襯的螺旋蓋的瓶子中制備。所有對照溶液包含以下物質(zhì)：0.106克碳酸鈉和7.5克檸檬酸。所有對照溶液通過使用碘離子對碘酸根的5.0的摩爾比而制備。添加至各對照溶液中的碘離子/碘酸根的濃度根據(jù)所需分子碘的終濃度而改變。儲液中制備的分子碘的終濃度為：25ppm(24.5mg NaI/6.5mg NaIO3)，50ppm(49mg NaI/13.3mg NaIO3)，75ppm(74mg NaI/19.6mg NaIO3)，100ppm(99mg NaI/26.2mg NaIO3)，150ppm(148mg NaI/39.2mg NaIO3)和250ppm(208mg NaI/66.3mg NaIO3)。
將100mL等分試樣轉(zhuǎn)移至10個不同的150mL Teflon-內(nèi)襯的螺旋蓋的瓶子中。這些瓶子在2013年夏天在30℃下儲存在Boynton Beach，F(xiàn)lorida的實驗室中。對樣品進行以下分析測量：(1)USP硫代硫酸鹽滴定；和(2)分子碘的直接電位測定。
本申請中該實施例和其它實施例引用的所有游離分子碘值根據(jù)電位測定方法確定(W.Gottardi，1983，F(xiàn)resenius Z.Anal Chem.314:582-585)。電位測定方法的優(yōu)點為游離分子碘的濃度直接在溶液中測定而不用隨后的操作，如萃取或平衡透析；這提供了更精確的測量。Fisher參比電極(Fisher Scientific Company，LLC，Pittsburg，PA；Fisher目錄號13-620-51)和鉑電極(Fisher Scientific Company，LLC，Pittsburg，PA；Fisher目錄號1 3-620-1 15)與Corning模型345pH計(Nova Analytics Corp.，Woburn，MA)一起使用以進行電位測定。具有穿過螺紋頂蓋的兩個鉆孔的圓柱形的螺紋頂部瓶蓋用于進行電位測定。對一個孔的直徑定尺寸以配合碘離子選擇性電極；對另一孔定尺寸以配合鉑電極。鉆出第三個孔以允許試劑添加至瓶或從瓶子去除，如果需要的話通過注射器進行。
0.1N硫代硫酸鈉的標(biāo)準(zhǔn)儲液(Acros Organics，1N，目錄號:124270010)在緊接使用前稀釋，然后在電位測定完成后用于滴定1mL測試溶液。使用電位測定分析和滴定二者證實儲液的初始濃度。
硫代硫酸鹽滴定如下進行：(1)計算需要多少μL的0.01N硫代硫酸鈉來滴定初始濃度的50％；(2)添加對應(yīng)于分子碘初始濃度的50％的全部體積的0.01N硫代硫酸鈉且觀察該溶液是否達到端點；(3)如果該樣品在攪拌時保持澄清達幾秒，則該樣品已失去初始分子碘濃度的至少50％；(4)如果該樣品保持藍色，則該樣品仍然被認為是穩(wěn)定的。
在49天中，每天從各濃度的兩個樣品取出10mL樣品且按照標(biāo)準(zhǔn)USP測試用硫代硫酸鹽滴定。將結(jié)果求平均值且對每天繪圖。對于各濃度，鑒定了顯示硫代硫酸鹽可滴定的碘減少50％的首次測量。對于分子碘初始濃度為100、150和250ppm的標(biāo)準(zhǔn)溶液，在第21天至第24天觀察到50％損失。對于分子碘初始濃度為25、50和75ppm的標(biāo)準(zhǔn)溶液，在第26天至第29天觀察到50％損失。在樣品展示硫代硫酸鹽可滴定的碘最小50％減少的第一天對各濃度以電位計量的方式測量分子碘的濃度。在每種情況，游離分子碘的電位測定也顯示游離分子碘最少50％的損失。
實施例2.
商業(yè)抗微生物劑的活化使用壽命的是一個重要的產(chǎn)品特征。一些產(chǎn)品一旦活化可穩(wěn)定幾年。產(chǎn)品顯示簡短的保存期限是一個很大的商業(yè)缺點。本申請考慮的所有抗微生物產(chǎn)品中的主要活性劑為分子碘?，F(xiàn)有實例證實分子碘在水性環(huán)境中不穩(wěn)定。
注意到一系列制劑中一個組合物顯示比其它組合物高得多的穩(wěn)定性，即使該觀察沒有化學(xué)基礎(chǔ)，因為研究中的所有組合物預(yù)期包含化學(xué)計量比的碘酸根對碘離子。推測稱重誤差可能導(dǎo)致該結(jié)果。進行簡單的DOE實驗以探測該觀察值，其中不同成分的重量相比于初始使用的濃度變高和變低。觀察到接受更高濃度碘酸根的那些樣品具有增強的穩(wěn)定性。該實驗表明初始異常的結(jié)果的原因是更高濃度的碘酸根。這表明可在未絡(luò)合的分子碘制劑中提供穩(wěn)定的最低水平的硫代硫酸鹽可滴定的碘，其通過摻入相對分子碘摩爾過量的碘酸根實現(xiàn)。
然后設(shè)計一個實驗以探索碘酸根的摩爾過量對延長分子碘的水性穩(wěn)定性的作用。如之前所指示，如果使用5比1的碘離子與碘酸根的摩爾比，則存在定量產(chǎn)率的分子碘。即無摩爾過量。對于該實驗，測試溶液中碘離子對碘酸根的摩爾比為：5.0、3.32、2.49、1.99、1.66、1.24和1.0；這些比例代表以下碘酸根對碘離子的相對摩爾過量：1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍和5倍。
一系列具有不同碘離子對碘酸根比例的組合物如實驗1所述制備，其使用玻璃的1升Teflon-內(nèi)襯的螺旋蓋的瓶子。所有這些測試溶液初始提供300ppm分子碘。所有溶液包含7.5克檸檬酸。碘酸鈉和碘化鈉的濃度示于下表1。該溶液通過以下制備：將檸檬酸溶于900mL蒸餾水中，然后攪拌直到形成澄清溶液。碘化鈉完全溶解，然后在攪拌下添加碘酸鈉，且瓶子上的蓋子保持密封。
表1.碘酸根對碘離子摩爾過量
對于各制劑，將100mL等分試樣轉(zhuǎn)移至10個不同的100mL Teflon-內(nèi)襯的螺旋蓋的瓶子。這些瓶子在2013年5月在30℃平均溫度下儲存在Boynton Beach，F(xiàn)lorida的實驗室中。每周，從100mL的瓶子之一取出1mL樣品，且對各不同的碘離子/碘酸根比例，進行USP硫代硫酸鹽滴定。將中和240ppm分子碘的單次轉(zhuǎn)移的0.01N硫代硫酸鈉添加至測試溶液。通過單次硫代硫酸鹽的添加，在達到端點的首個時間點進行分子碘的電位測定。
具有5/1的碘離子對碘酸根摩爾比的對照溶液在第14天顯示最少20％或更大損失。對照溶液的電位測定指示分子碘對硫代硫酸鹽可滴定的碘的摩爾比為73.4％。相反，碘酸根對碘的摩爾過量為1.5的樣品在前11周沒有展示硫代硫酸鹽可滴定的碘的損失。在第11周，分子碘與硫代硫酸鹽可滴定的碘的摩爾比為76.1％。所有碘酸根的摩爾過量超出化學(xué)計算量為2或更多的測試溶液在實驗結(jié)束前的長達6個月沒有顯示分子碘損失。該研究證實碘酸根對碘離子的摩爾過量可在延長的時間內(nèi)保持分子碘的濃度。
實施例3.
進行如上所述實驗的變形。不使用碘化物，而是將分子碘稱重且直接添加至制劑。分子碘溶解后，通過以摩爾比為1.5、2.0、2.5、3.0、4.0和5.0添加碘酸鈉建立碘酸根對分子碘的摩爾過量。該實驗的對照不含任何碘酸根。使用硫代硫酸鹽滴定評估分子碘隨時間的穩(wěn)定性。硫代硫酸鹽滴定如下進行：(1)添加中和75％分子碘初始濃度的一定體積的0.01N硫代硫酸鈉且觀察該溶液是否達到暫時端點；(2)如果該樣品保持澄清達1秒或2秒，則該樣品已失去初始分子碘濃度的至少25％；(4)如果該樣品保持藍色，則該樣品仍然被認為是穩(wěn)定的。
該實施例使用以下材料：分子碘晶體(Puritan Products，Bethlehem，PA；ACS試劑等級，批號069106)；碘酸鈉(Acros Organics，目錄號201765000，批號A0322553)；和檸檬酸(Fisher Scientific，目錄號A940-500；批號252559)。
所有溶液通過以下制備，在容量杯中將7.5克檸檬酸添加至900mL蒸餾水，且檸檬酸在攪拌下溶解。然后，在各溶液中添加0.300克分子碘的晶體，且玻璃塞子置于容量杯的口處以防止蒸發(fā)；添加水以達到1升，然后攪拌分子碘直到其溶解。該溶液作為實驗的儲液。
在Teflon-內(nèi)襯的螺旋蓋的瓶子中將不同量的碘酸鈉添加至100mL儲液的等分試樣中。對照樣品不接受任何碘化物。添加至不同實驗樣品(各100mL)的碘酸鈉毫克數(shù)為35.1、46.7、58.4、70.1、93.6和117。在將蓋子旋緊關(guān)閉且將瓶子置于震蕩器上后，碘酸鹽溶解。在2013年夏天將瓶子在30℃下儲存在Boynton Beach，F(xiàn)lorida的實驗室中。通過上述USP硫代硫酸鹽滴定每周密切注意所有不同樣品的穩(wěn)定性。
每周從各測試溶液和對照溶液取出1mL樣品且如上用硫代硫酸鹽滴定。任何顯示硫代硫酸鹽可滴定的碘50％減少的溶液被認為是不穩(wěn)定的。對于標(biāo)準(zhǔn)溶液，在第3周結(jié)束時觀察到25％損失。碘酸根對分子碘的摩爾過量為1.5的樣品直到第12周才顯示25％損失。所有其它樣品在實驗結(jié)束時的第16周沒有顯示25％損失。
實施例4.
另一目的是將分子碘與其它試劑組合以證實本申請考慮的多種殺微生物劑的相容性。增強的殺微生物活性可通過將已知殺菌活性的不同化學(xué)試劑在相同制劑中組合而獲得。300ppm分子碘組合物通過將5/1摩爾比的碘離子和碘酸根在酸性溶液中反應(yīng)而制備，其中碘酸根對分子碘的摩爾過量為2的；該組合物(基礎(chǔ)組合物)用于測定是否其它已知的殺生物試劑將與該配制方法相容。
為測定殺生物劑是否相容，將殺生物劑以增加的濃度添加至基礎(chǔ)溶液。如果溶液變?yōu)樯钌瑒t認為添加劑是不相容的。如果硫代硫酸鹽可滴定的碘的量減少，則溶液認為是不相容的，因為其表明分子碘與添加的殺生物劑反應(yīng)或由于殺生物劑干擾或與碘I的相互作用引起碘沉淀。
測試了以下殺微生物劑：苯酚/苯酚鹽；酚類化合物；鄰苯基酚；芐基-4-氯苯酚；乙醇；1-丙醇；異丙醇；對氯間二甲苯酚；過氧化氫；二氯-s-三嗪三酮鈉；戊基苯酚；苯基苯酚；二-異丁基-苯氧基-乙氧基乙基二甲基芐基氯化銨；烷基二甲基芐基氯化銨；烷基二甲基乙基芐基氯化銨；芐基-4-氯苯酚；1-辛銨-N,N-二甲基-N-辛基-氯化物；辛酸；二乙基甲苯酰胺；N,N"-二(4-氯苯基)-3,12-二亞氨基-2,4,11,13-四氮雜十四烷二脒(N,N"-bis(4-chlorophenyl)-3,12-diimino-2,4,11,13-tetraazatetradecanediimidamide)(2:1)；4-氯-3,5-二甲苯酚；二氯-s-酸鈉；和過氧乙酸。
大多數(shù)另外的殺微生物劑不與分子碘相容。添加大多數(shù)酚類化合物越來越多地產(chǎn)生有顏色的溶液并減少可滴定的碘。季銨化合物通常減少硫代硫酸鹽可滴定的碘，且一些還引起溶液變?yōu)橛猩?。幾種潛在殺微生物劑在該實驗的持續(xù)時期(其為6周)內(nèi)不減少硫代硫酸鹽可滴定的碘。這些包括：過氧化氫(3至12％)；過氧乙酸(25至50,000ppm)；乙醇(10-95％)；1-丙醇(10-95％)；2-丙醇(10-95％)；和辛酸(飽和)。
實施例5.
本發(fā)明的另一目的是摻入表面活性劑至本申請考慮的組合物中以增強所述組合物的清潔和潤濕性質(zhì)。篩選一系列表面活性劑以保證它們與本申請考慮的基于分子碘的組合物相容。985微摩爾濃度的分子碘通過將單質(zhì)碘晶體溶于包含基礎(chǔ)組合物的密封的玻璃容量瓶中而制備。
該基礎(chǔ)水性組合物包含2.0％正丙醇，3000ppm過氧乙酸，4.95％過氧化氫，1.97毫摩爾碘酸鈉和0.5％檸檬酸。以下表面活性劑或表面活性劑種類的樣品獲自多個制造商且評估其與分子碘的相容性。對于相容的表面活性劑，其必須(a)在所述表面活性劑建議使用濃度的上限和下限不降低分子碘活性(通過電位計測量)超過5％；(b)當(dāng)測試制品在37攝氏度儲存6周時不影響分子碘的穩(wěn)定性，其通過硫代硫酸鈉滴定測量；和(c)當(dāng)表面活性劑以增加的濃度添加時不引起具有所述表面活性劑的基礎(chǔ)組合物形成深色或其它不吸引人的外觀。
測試了以下類別(或具體化合物)的表面試劑：C10-16十二烷基苯磺酸鈉、線性烷基苯磺酸鹽、木質(zhì)素磺酸鹽、脂肪醇乙氧基化物、C12-13乙氧基化丙氧基化的醇、聚乙氧基化聚氧丙烯、烷基酚乙氧基化物、葡糖酰胺、glyceramides(活性喪失)、甘油糖脂、壬基苯氧基聚乙烯氧基乙醇硫酸酯、Dowfax、Ecosurf EH3、Ecosurf EH6、Ecosurf EH9、壬酸2,3-二羥丙基酯、十二烷酸2,3-二羥丙基酯、辛酸和聚乙烯吡咯烷酮。
木質(zhì)素磺酸鹽、glyceramides(活性喪失)、甘油糖脂和聚乙烯吡咯烷酮對本申請的制劑顯示不利的性質(zhì)。這些表面活性劑或者(a)在24小時內(nèi)在室溫減少硫代硫酸鹽可滴定的物質(zhì)；或者(b)立即減少分子碘的化學(xué)活性達超過10％；或者(c)產(chǎn)生深色的溶液。
C10-16十二烷基苯磺酸鈉、線性烷基苯磺酸鹽和Dowfax與本申請的組合物相容，條件是這些表面活性劑使用的濃度少于最終組合物的1.5％(w/w)。烷基酚乙氧基化物、葡糖酰胺、壬基苯氧基聚乙烯氧基乙醇硫酸酯、Ecosurf EH3、Ecosurf EH6、Ecosurf EH9、壬酸2,3-二羥丙基酯、十二烷酸2,3-二羥丙基酯和辛酸在所有測試濃度相容。
微生物測試(研究#130621-204)起始于2013年7月02日，且結(jié)束于2013年7月16日，位于1765S.19th Avenue Bozeman，MT 59718的BioScience實驗室。測試制品在噴霧應(yīng)用中針對用肺炎克雷伯氏菌(ATCC#4352)、金黃色葡萄球菌(ATCC#6538)和須毛癬菌(ATCC#9533)污染的載玻片評估。該測試制品包含200ppm分子碘、3％過氧化氫、0.2％檸檬酸、112mg.甘油單月桂酸酯、20ml乙醇，且碘酸根對分子碘的摩爾過量為2.0。
制備包含約108CFU/mL的各挑戰(zhàn)物質(zhì)的初始懸浮液；胎牛血清被添加至各懸浮液以產(chǎn)生包含5％(v/v)土壤負載的最終挑戰(zhàn)懸浮液。總共11個載玻片(顯微鏡載片)用0.01mL各挑戰(zhàn)懸浮液的等分試樣污染且在35℃干燥約35分鐘。各干燥的受污染的載體用測試溶液測試：包含測試溶液的噴霧瓶保持在45°角且噴霧至各受污染的載體直到載體完全潤濕。
各載體保持在水平位置且暴露30秒、1分鐘或2分鐘(噴霧施加完成后開始計時的暴露時間)。在所選的暴露時間后，將每種挑戰(zhàn)物質(zhì)的10個載體在包含40mL中和肉湯的單獨的試管中傳代培養(yǎng)和培養(yǎng)。培養(yǎng)后，檢測試管中有無生長，且結(jié)果報告為"生長(+)"或"不生長(-)"。
基于每種挑戰(zhàn)物質(zhì)和每個暴露時間對一個載體評估活的微生物計數(shù)，后處理：處理的載體轉(zhuǎn)移至包含中和溶液的試管，且將等分試樣稀釋且鋪板，一式兩份。以對各具體測試有機體合適的方式培養(yǎng)制備的板；培養(yǎng)后，計數(shù)板上的菌落，且確定活的CFU/載體。
除了測試表2和3中的微生物之外，還進行了微生物(細菌或真菌)的額外測試。對于主要細菌，60個接種的載體(不銹鋼peni管)用細菌接種且干燥。該干燥的管(cylinders)然后被相繼浸入10ml消毒劑中且暴露于消毒劑達預(yù)定的時間長度。將載體轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)基以中和消毒劑。將載體培養(yǎng)且檢測有無生長。除了主要的三種細菌(本文表2和3)，在10個載體上檢測到所有其他細菌。
在殺真菌試驗(發(fā)蘚菌屬)中，將消毒劑與真菌接種在懸浮液中。暴露5、10和15分鐘。去除且中和真菌。對培養(yǎng)物進行培養(yǎng)以檢測有無生長。在暴露于消毒劑10分鐘后必須觀察到無生長。
在病毒試驗中，使用以下方案。如下對AOAC用途稀釋測試進行修飾以進行病毒測試：將兩個樣品的每一個(代表兩個不同批次的消毒劑)的一個表面，針對測試表面的至少10個活病毒顆粒的可回收病毒端點滴定量進行測試，暴露時間小于或等于10分鐘且指定在標(biāo)記上。
結(jié)果示于表2-9。通常，這些組合物在消除/消毒細菌、孢子、真菌和病毒滴度方面是基本上有效的，如所附的表所示。以下觀察結(jié)果是對具體微生物得出的:
鮑曼不動桿菌.這是體弱病人基于醫(yī)院的嚴(yán)重感染，為了制備標(biāo)示量，通過使用稀釋方法(用于多用途產(chǎn)品的EPA方法)的測試必須具有0/10失敗。本發(fā)明在30秒內(nèi)通過。大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)組合物耗費幾分鐘。
白色念珠菌.這是嚴(yán)重的酵母感染。本發(fā)明證明在30秒暴露中有0/10失敗。大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)組合物耗費數(shù)分鐘且不太有效。
肺炎克雷伯菌.這是高度致病菌。其為肺炎的致病物質(zhì)。再次，本發(fā)明證明0/10失敗，且具有30秒殺滅時間。大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品耗費數(shù)分鐘且不太有效。
須毛癬菌.這是足癬真菌的致病物。測試結(jié)果與EPA標(biāo)準(zhǔn)相符且顯示0/10失敗，且具有30秒殺滅時間。大多數(shù)產(chǎn)品需要5-10分鐘。
綠膿假單胞菌.這是有問題的醫(yī)院感染。EPA需要有效消毒該有機體以取得醫(yī)院實力的資格。EPA測試允許在10分鐘內(nèi)60次中有至多6次失敗。本發(fā)明組合物通過了該EPA測試，其在45秒內(nèi)有1次失敗。
腸道沙門氏菌.與綠膿假單胞菌相同的EPA需求。本發(fā)明組合物在45秒內(nèi)60次中僅顯示1次失敗，遠遠超過EPA測試標(biāo)準(zhǔn)容許的10分鐘。
金黃色葡萄球菌.另一種EPA規(guī)定為了確定組合物作為醫(yī)院級的消毒劑所需的細菌。EPA允許在10分鐘內(nèi)有3次失?。槐景l(fā)明組合物在30秒內(nèi)顯示無失敗。
甲肝病毒.其為無包膜病毒，非常難殺死。大多數(shù)產(chǎn)品不能有效對抗該病毒。本發(fā)明組合物在15秒內(nèi)完全滅活該病毒且達到4log殺滅(相比于EPA允許的10分鐘)。
脊髓灰質(zhì)炎病毒。該病毒被認為是病毒殺滅能力的基準(zhǔn)。通常，如果一種物質(zhì)能殺滅脊髓灰質(zhì)炎病毒，則其可以殺滅任何病毒。本發(fā)明組合物在90秒內(nèi)完全滅活該病毒且達到4log殺滅。該殺滅時間顯著短于EPA允許的10分鐘。
諾如病毒(鼠替代品)。本發(fā)明組合物顯示在30秒內(nèi)完全滅活該病毒且達到4log殺滅。允許的EPA殺滅時間為10分鐘。結(jié)果總結(jié)在下表中。
表2
定性載體評價-結(jié)果
硬水制備的測試制劑
表3
定量載體評價-結(jié)果
表4
定性載體評價–結(jié)果
測試制劑H(參見以下)b
a.以5％(v/v)添加的土壤負載制備
b.測試制劑通過在滅菌沖洗用水(USP)中混合以下成分而制備，其制備為1升：495mL10％過氧化氫、7.5克檸檬酸、0.112克脂肪酸(溶于20mL 70％乙醇)、9克表面活性劑、39mL過氧乙酸。并且在瓶2上，制備1個2-升批次的測試制劑。所得制劑通過標(biāo)準(zhǔn)使用-稀釋方法施加。
c.評估三種載體：報告平均log10恢復(fù)。
d.參照AOAC 955.14。
表5-諾如病毒類型1
測試制劑#1
病毒：鼠諾如病毒類型1
宿主細胞系：RAW宿主細胞系A(chǔ)TCC#TIB-7.1
每孔鋪板的體積1.0mL
+ CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))存在
0 CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))未檢測到
NT 未測試
N/A 不適用
CT 細胞毒性存在
注：數(shù)據(jù)未進行QA審核
表6-脊髓灰質(zhì)炎病毒
測試制劑#1
病毒/菌株：脊髓灰質(zhì)炎病毒/Chat(ATCC#VR-1562)
宿主細胞系：LLC-MK2宿主細胞系A(chǔ)TCC#CCL-7.1
每孔鋪板的體積1.0mL
+ CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))存在
0 CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))未檢測到
NT 未測試
N/A 不適用
結(jié)論：脊髓灰質(zhì)炎病毒在90秒被測試產(chǎn)品完全滅活；但在60秒未完全滅活。
表7-甲肝
測試制劑#1
病毒/菌株：甲肝病毒(ATCC#VR-1402)
宿主細胞系：FRhK-4宿主細胞系#CCL-1688
每孔鋪板的體積1.0mL
+ CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))存在
0 CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))未檢測到
NT 未測試
N/A 不適用
顯示在15秒和30秒的測試中病毒完全滅活。
表8-金黃色葡萄球菌
定性載體評價–結(jié)果
測試制劑#1(參見以下)b
a.以5％(v/v)添加的土壤負載制備.
b.測試制劑通過在滅菌沖洗用水(USP)中混合以下成分而制備，其制備為1升：495mL 10％過氧化氫、7.5克檸檬酸、0.112克脂肪酸(溶于20mL 70％乙醇)、9克表面活性劑、39mL過氧乙酸。并且在瓶2上，制備1個2-升批次的測試制劑。所得制劑通過標(biāo)準(zhǔn)使用-稀釋方法施加。
c.評估6種載體；報告平均log10恢復(fù)
d.參照AOAC 955.15-細菌使用稀釋方法.
表9-假單胞菌和沙門氏菌
定性載體評價–結(jié)果
測試制劑I(參見以下)b
a.以5％(v/v)添加的土壤負載制備
b.測試制劑通過混合以下成分而制備，其制備為1升批量：737mL過氧乙酸(Peraclean 0.4％)、165mL過氧化氫(30％)、一瓶碘酸鈉和碘化鈉中的每一種、一瓶脂肪酸(溶于20mL乙醇)、7.5克檸檬酸、9克表面活性劑和69克滅菌沖洗用水(USP)。在測試的每一天制備一個3升批量的制劑。
c.評估三種載體：報告平均log10恢復(fù)。
d.由于高基線屏障恢復(fù)重新測試的挑戰(zhàn)物種。
實施例6–腐蝕
在該實施例中，軟鋼和鋁暴露于25-2950ppm濃度范圍的過氧乙酸(PAA)達一周。在所有情況下，所述鋼在88℉在1周內(nèi)完全生銹或嚴(yán)重變黑。鋁嚴(yán)重變色但未腐蝕。3&4.95％的酸化的過氧化物使鋼生銹。使用500ppm PAA使黃銅點蝕。當(dāng)鋼和鋁暴露于根據(jù)本發(fā)明包含25-2950ppm PAA的制劑時，在1周后沒有在鋼上觀察到腐蝕或變色。黃銅暴露于相同組合物1周后沒有導(dǎo)致變色。在根據(jù)本發(fā)明另一組合物中(其在鋼上具有酸化的過氧化物加I2)，沒有證實生銹。
按照本發(fā)明的成功的結(jié)果，修飾該組合物使得三種成分從配方(其包含過氧乙酸作為基礎(chǔ)組成)中系統(tǒng)地省略，僅保留一種組分在組合物中。該三種成分為EH-6、甘油單月桂酸酯和H2O2。這些組成與500ppm PAA一起配制在配方中，但不存在碘和酸。
可變組合物和結(jié)果:
僅有H2O2-無腐蝕鋼
僅EH-6(配方中EH-6優(yōu)選的范圍為0.25-2.0％，最佳范圍為0.75-1.0％)-導(dǎo)致嚴(yán)重變色，但沒有生銹
僅甘油單月桂酸酯-嚴(yán)重變色，但沒有生銹。
去除甘油單月桂酸酯、H2O2和EH-嚴(yán)重生銹(這些實驗僅在鋼上進行)。
當(dāng)軟鋼浸漬在過氧乙酸溶液中(約25至5000ppm范圍的任何濃度)，其在室溫在短于30分鐘內(nèi)開始生銹。相反，本發(fā)明具有相同濃度過氧乙酸的組合物，即使在1周后也不顯示任何腐蝕跡象，其為出人意料的結(jié)果。同樣，如果用檸檬酸酸化過氧化氫，以與本發(fā)明使用的相同水平，該鋼樣品將在幾小時內(nèi)或幾天內(nèi)生銹。而且，檸檬酸本身就會對鋼產(chǎn)生作用，無需任何其它組分。
實施例7食物保存
本發(fā)明的另一實施方案為抑制食物的變質(zhì)或腐敗。該實驗證實本發(fā)明組合物可延長多種食物的使用壽命。該實施例使用以下材料：碘化鈉(Acros Organics，目錄號203182500；批號A03011333)；碘酸鈉(Acros Organics，目錄號201765000批號A0322553)；碳酸鈉(Fisher Scientific，目錄號S252-3；Lot3AA12080311A)和檸檬酸(Fisher Scientific，目錄號A940-500；批號252559)。
分子碘的溶液在無菌玻璃的1升螺紋口的瓶子中制備，其包含0.5克碳酸鈉、2.5克檸檬酸、24.5mg碘化鈉和3.25mg NaIO3。分子碘的終濃度為25ppm，其通過分子碘直接電位測定而確定。
這些實驗預(yù)期證明以下假設(shè)，即本發(fā)明的組合物可延長多種食物的使用壽命。這些僅為實施例且不應(yīng)限制食物的種類或腐敗被抑制的程度。
在測試中，水果和蔬菜的冷凍保存期限被顯著延長且霉菌形成相比對照被抑制。通過獨立實驗室對本發(fā)明的食品安全的組合物的測試，證實了其對食物傳播的致病菌的有效性，其在90秒內(nèi)破壞李司忒氏菌、大腸桿菌、沙門氏菌和諾如病毒，達到超過5log殺滅(遠遠超過EPA對食物消毒劑有效性的要求)。參見以下。這種腐敗的減少也延伸至食物，如雞和其它肉和乳制品以及谷物等等。本發(fā)明對雞胸的獨立實驗室測試證實顯著的病原體減少以及不存在腐敗的感官跡象。
此外，包含較低濃度(例如約10-50ppm，優(yōu)選約20-30ppm，通常約25ppm)的碘的本發(fā)明的測試可用于治療病毒和粘膜感染(包括感冒、流感和酵母感染，等等)。人使用安全性的獨立實驗室測試中，根據(jù)本發(fā)明的25ppm碘配方對抗鼻病毒和冠狀病毒(該病毒最經(jīng)常引起感冒和咽喉痛)，證實在30秒內(nèi)完全滅活和4log殺滅(參見以下)。這些結(jié)果清楚支持本發(fā)明治療口腔粘膜、咽喉和鼻通道的用途，以預(yù)防或改善感冒和咽喉痛。
研發(fā)試驗RKY01010714.FCAL(A16207)(貓杯狀病毒)的研究結(jié)果
試驗物質(zhì)：配方L，配方l+Ecolab水果和蔬菜
處理，和Ecolab水果和蔬菜處理
試驗申請表編號：RKY01010714.FCAL
項目編號：A 16207
測試物質(zhì)制備：獨立實驗室制備
病毒：貓杯狀病毒，菌株F-9(ATCC VR-782)
有機土壤負載：1％胎牛血清(FBS)
暴露時間：90秒
暴露溫度：室溫(21.0℃)
細胞培養(yǎng)物：CRFK(貓腎細胞)
病毒對照結(jié)果
貓杯狀病毒＝7.25log10
細胞毒性對照結(jié)果:
配方L＝細胞毒性以3.50log10存在
配方L+Ecolab水果和蔬菜處理＝細胞毒性以2.50log10存在
Ecolab水果和蔬菜處理＝無細胞毒性存在≤1.50log10
細胞毒性對照用于確定試驗物質(zhì)是否對研究中使用的細胞培養(yǎng)物具有任何細胞毒性效應(yīng)。百分比和log減少考慮到了所觀察到的任何細胞毒性。
測試結(jié)果:
配方L(本發(fā)明)
證實測試病毒完全滅活。
證實病毒滴度≥99.98％的減少。log減少為≥3.75log10。
配方L+Ecolab水果和蔬菜處理
證實測試病毒完全滅活。
證實病毒滴度≥99.998％的減少。log減少為≥4.75log10。
Ecolab水果和蔬菜處理
未證實測試病毒的完全滅活。
測試病毒檢測為2.25log10。
證實病毒滴度99.999％的減少。log減少為5.00log10。
研發(fā)試驗RKY01010713.TK.3lA16206)(單核細胞增多性李司忒氏菌)的研究結(jié)果
試驗物質(zhì)：制劑L，制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理，Ecolab水果和蔬菜處理
協(xié)議編號：RKY01010713.TK.3
項目編號：A 16206
測試物質(zhì)制備：ATS Labs制備
有機體：單核細胞增多性李司忒氏菌(ATCC 19117)
暴露時間：90秒
土壤：無有機土壤負載
實際暴露溫度：20.9℃
中和劑：具有0.07％卵磷脂和0.5％Tween 80的Letheen肉湯
載體種群對照結(jié)果：6.1O log10
所有對照是可接受的。
測試結(jié)果:
制劑L(本發(fā)明)：在90秒>99.999％(>5.40log10)的減少
制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理：在90秒>99.999％(>5.40log10)的減少。
Ecolab水果和蔬菜處理：在90秒>99.999％(>5.40log10)的減少。
制劑L、Ecolab水果和蔬菜處理，以及制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理都證實在90秒相同的>99.999％的減少。所有三種測試物質(zhì)在所有測試恢復(fù)板上具有相同的100％殺滅率。
研發(fā)試驗RKY01010713.TK.2(A16205l)(大腸桿菌)的研究結(jié)果
試驗物質(zhì)：制劑L，制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理，Ecolab水果和蔬菜處理
協(xié)議編號：RKY01010713.TK.2
項目編號：A 16205
測試物質(zhì)制備：ATS Labs制備
有機體：大腸桿菌(ATCC 11229)
暴露時間：90秒
土壤：無有機土壤負載
實際暴露溫度：20.9℃
中和劑：具有0.07％卵磷脂和0.5％Tween 80的Letheen肉湯
載體種群對照結(jié)果：6.33log10
所有對照是可接受的。
測試結(jié)果:
制劑L(本發(fā)明)：在90秒>99.999％(>5.63log10)的減少。
制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理：在90秒>99.999％{>5.63log10)的減少。
Ecolab水果和蔬菜處理：在90秒>99.999％(>5.63log10)的減少。
制劑L，Ecolab水果和蔬菜處理，和制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理都證實在90秒相同的>99.999％的減少。所有三種測試物質(zhì)在所有測試恢復(fù)板上具有相同的100％殺滅率。
研發(fā)試驗RKY01010713.TK.1fA16204l(腸道沙門氏菌)的研究結(jié)果
試驗物質(zhì)：制劑L，制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理，Ecolab水果和蔬菜處理
協(xié)議編號：RKY01010713.TK.1
項目編號：A 16204
測試物質(zhì)制備：ATS Labs制備
有機體：腸道沙門氏菌(ATCC 10708)
暴露時間：90秒
土壤：無有機土壤負載
實際暴露溫度：20.9℃
中和劑：具有0.07％卵磷脂和0.5％Tween 80的Letheen肉湯
載體種群對照結(jié)果：6.21log10
所有對照是可接受的。
測試結(jié)果:
制劑L：在90秒>99.999％(>5.51log10)的減少。
制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理：在90秒>99.999％(>5.51log10)的減少。
Ecolab水果和蔬菜處理：在90秒>99.999％(>5.51log10)的減少。
制劑L，Ecolab水果和蔬菜處理，以及制劑L+Ecolab水果和蔬菜處理都證實在90秒相同的>99.999％的減少。所有三種測試物質(zhì)在所有測試恢復(fù)板上具有相同的100％殺滅率。
表7A
測試產(chǎn)品#1 25pm
病毒/菌株：鼻病毒類型14/1059(ATCC Cat#VR-284)
宿主細胞系：MRC-5宿主細胞系A(chǔ)TCC#CCL-171
+ CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))存在
0 CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))未檢測到
NT 未測試
N/A 不適用
CT 細胞毒性
結(jié)論：在暴露30秒后本發(fā)明的測試產(chǎn)品#1完全滅活鼻病毒類型14至高于細胞毒性的水平。
表7B
測試產(chǎn)品#1 25pm
病毒/菌株：冠狀病毒/229E(ATCC Cat#VR-740)
宿主細胞系：MRC-5宿主細胞系A(chǔ)TCC#CCL-171
+ CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))存在
0 CPE(細胞病變/細胞毒性效應(yīng))未檢測到
NT 未測試
N/A 不適用
CT 細胞毒性
結(jié)論：在暴露30秒后本發(fā)明的測試產(chǎn)品#1完全滅活冠狀病毒菌株229E至高于細胞毒性的水平。
其它實施例-食物保存
2品脫草莓用本發(fā)明(溶液)處理，其通過將1品脫的各測試制品浸漬于300mL 25ppm溶液中達5分鐘。將各處理的測試制品在室溫風(fēng)干，然后與未處理的對照制品一起置于冰箱中。在一個月結(jié)束時，將處理的和未處理的樣品都進行評估。在每種情況下未處理的草莓被真菌覆蓋；相反，處理過的草莓不顯示任何真菌且呈現(xiàn)具有有利感官品質(zhì)的新鮮樣子。而且，處理過的草莓呈現(xiàn)與它們買入時相同的光澤和堅實的質(zhì)地。未處理的草莓顏色暗淡，不太堅實且開始萎縮。該實驗只是大量可被本申請組合物處理以防止腐敗的食物的一個實例。
在另一實驗中，將蘑菇浸入與草莓相同的組合物中達5分鐘，且使之風(fēng)干然后與未處理的對照品一起置于冰箱中。未處理的蘑菇開始萎縮，流出液體。在一個月結(jié)束時未處理的蘑菇失去其大多數(shù)水分，顯著縮小體積且顯著變暗。相反，處理過的蘑菇保存其原始質(zhì)地、顏色和體積。
在另一實驗中，將黑莓以與草莓和蘑菇相同的方式處理5分鐘。然后處理過的黑莓和未處理的對照黑莓冷藏。在1周內(nèi)在未處理的黑莓上明顯發(fā)現(xiàn)初始霉菌形成的跡象。霉菌生長在冷藏下繼續(xù)，直到第49天該未處理的黑莓變軟且完全長滿霉菌，而處理過的黑莓到第49天實驗結(jié)束時沒有顯示變質(zhì)或霉菌生長的跡象。
實施例-孢子
本發(fā)明針對孢子進行測試以測定有效性。本發(fā)明在獨立實驗室中針對枯草芽孢桿菌和產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌根據(jù)EPA方案在5分鐘暴露時間內(nèi)在50℃測試，且在各病原體上具有0/10失敗。這證明本發(fā)明能殺孢子。本發(fā)明組合物還有效在室溫對抗孢子，但通常暴露較長的時間。為抑制和/或消除表面或溶液中的孢子，組合物通常在約5℃至58℃的溫度使用。
對于所有我們的標(biāo)準(zhǔn)測試，使用的配方都是相同的。這是重要的，因為沒有其它中間水平的醫(yī)院級消毒劑能做出這樣的聲明。本發(fā)明組合物在室溫具有對抗相同EPA要求的孢子的功效，已被評估且證實根據(jù)EPA方案在瓷制的peni管上在10分鐘中殺死孢子。