本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體說是一種含復合磷酸酯酶的腸溶微丸及其制備。
背景技術：
：隨著人們生活水平的提高以及膳食結構的改變，生活中應酬增多引起的酒精性脂肪肝患者越來越多，而由肥胖等因素所致的高血脂性脂肪肝的發(fā)病率也日益增加，并有可能發(fā)展成肝炎、肝硬化。復合磷酸酯酶是采用生物技術從大麥須根中分離的一種復合酶制劑，是生物工程下游技術分離純化的多酶體系(張宇紅，王學東等，復合磷酸酯酶提取工藝的研究.山東醫(yī)藥工業(yè)2000；19：2-3)，具有磷酸酯酶活性，含有非常豐富的人體新陳代謝所需的重要酶類，如磷酸單酯酶、磷酸二酯酶、核苷酸酶、淀粉酶、脫氧核糖核酸酶、精氨酸酯酶、磷脂酶D等，能夠促進人體代謝，改善微生態(tài)環(huán)境，改善脂質代謝，能加快酒精肝臟解毒，清除肝臟有害物質，可以多效修復肝損傷，作為一種有用的保肝藥在臨床上作用廣泛(李曉宇，田字彬，何西鋼等，復合磷酸酯酶在肝病領域的臨床應用進展.世界華人消化雜志2014；22：4424-4429)；還可增進食欲，增強體質，使得某些疾病得以改善或痊愈，在臨床上用于冠心病、膠原性硬皮病、小兒頑固性牛皮癬、再生障礙性貧血、白血球減少癥及矽肺的輔助治療(張宇紅，王學東等，復合磷酸酯酶提取工藝的研究.山東醫(yī)藥工業(yè)2000；19：2-3)。作為酶制劑，復合磷酸酯酶本身穩(wěn)定性較差，且在胃液中容易被破壞，因此需要包裹腸溶衣防止胃酸破壞?，F(xiàn)有的復合磷酸酯酶制劑僅有腸溶片劑，劑型較單一。同時壓片過程會明顯降低復合磷酸酯酶的效價。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種含復合磷酸酯酶的腸溶微丸及其制備。為達到上述目的，本發(fā)明可通過如下技術方案制備：一種含復合磷酸酯酶的腸溶微丸：腸溶微丸為活性藥物丸芯、腸溶衣膜和包裹隔離層；活性藥物為復合磷酸酯酶；按重量份數(shù)計，活性藥物丸芯：隔離層：腸溶層為(10～110)：(1～40)：(1～120)。所述活性藥物丸芯為含有空白丸芯或不含空白丸芯；其中，含空白丸芯的活性藥物微丸芯的制備，將空白丸芯置于制粒包衣機中，通過藥物粉末層積的方式，將藥用輔料和活性藥物包裹 到空白丸芯上即可；所述空白丸芯平均粒徑大小0.1-1.5mm，優(yōu)選0.2-1.0mm，最優(yōu)選0.25-0.75mm?？瞻淄栊具x自微晶纖維素丸芯，蔗糖丸芯，二氧化硅丸芯。不含空白丸芯的活性藥物微丸芯的制備，將活性藥物與常用藥用輔料混合，通過擠出滾圓機，制得不含空白丸芯的活性藥物丸芯；或，將活性藥物與常用藥用輔料混合，通過離心造粒法或高剪切制粒法制得不含空白丸芯的活性藥物丸芯。所述藥用輔料為填充劑、粘合劑、抗粘劑、崩解劑、潤濕劑中的一種或幾種。所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、糊精、磷酸氫鈣、蔗糖、甘露醇、碳酸鈣、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；優(yōu)選微晶纖維素、乳糖或蔗糖；所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、阿拉伯膠、羥乙基纖維素、N-乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙甲纖維素；所述抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或幾種；優(yōu)選滑石粉或微粉硅膠；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉中的一種或幾種；所述潤濕劑選自純凈水、異丙醇、丙醇、乙醇或甲醇中的一種或幾種。所述含空白丸芯的活性藥物微丸芯中按重量份數(shù)計，空白丸芯：活性藥物：填充劑：粘合劑：抗粘劑：崩解劑：潤濕劑為(10～50)：(10～60)：(0～60)：(0～30)：(0～10)：(0～10)：(10～200)。所述通過擠出滾圓機制備不含空白丸芯的活性藥物微丸芯中活性藥物、填充劑、粘合劑、抗粘劑、崩解劑、潤濕劑按重量份數(shù)計，(20～60)：(0～80)：(0～20)：(0～15)：(0～10)：(40～180)。所述采用離心造粒法制備不含空白丸芯的活性藥物微丸芯中活性藥物、填充劑、粘合劑、抗粘劑、崩解劑、潤濕劑按重量份數(shù)計，(40～80)：(0～50)：(0～30)：(0～10)：(0～10)：(30～160)。所述包裹隔離層設于活性藥物丸芯與腸溶衣膜之間；隔離層增重占活性藥物丸芯的1％～40％(w/w)；包裹隔離層為水溶性聚合物與輔料A組成；輔料A為增塑劑、抗粘劑、消泡劑、色素、溶劑中的一種或幾種，按重量份數(shù)計，水溶性聚合物、增塑劑、抗粘劑、消泡劑、色素、溶劑的重量份數(shù)比例為(10～60)：(5～25)：(0～30)：(0～15)：(0～10)：(200～1800)。其中，聚合物選自聚維酮、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；優(yōu)選羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚維酮。增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、聚乙二醇類、三乙酸甘油酯中的一種或幾種；優(yōu)選聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯；增塑劑的加入可以保證聚合物衣膜的成膜完整性。所述抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或幾種。所述消泡劑選自二甲基硅油、植物油、礦物油中的一種或幾種。所述色素選自三氧化二鐵、氧化鐵、二氧化鈦中的一種或幾種；所述溶劑選自純凈水、異丙醇、丙醇、乙醇或甲醇。所述腸溶衣膜增重占隔離丸的1％～80％(w/w)，衣膜為聚合物和輔料B組成，輔料B為增塑劑、抗粘劑、遮光劑、色素、溶劑中的一種或幾種；其中，聚合物與增塑劑、抗粘劑、遮光劑、色素、溶劑的質量份數(shù)比例為(20～50)：(2～25)：(0～30)：(0～15)：(0～10)(300～1500)。所述腸溶衣膜，作用是保護藥物活性成分，防止活性成分被胃液破壞。其中，聚合物選自丙烯酸樹脂、乙酸纖維素肽酸酯、乙酸纖維素苯三酸酯、羥丙甲纖維素肽酸酯、琥珀酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、聚乙二醇類、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、甘油中的一種或幾種；優(yōu)選聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯；增塑劑的加入可以保證腸溶衣膜完整性和一定的韌性。所述抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或幾種。所述消泡劑選自二甲基硅油、植物油、礦物油中的一種或幾種。所述色素選自三氧化二鐵、氧化鐵、二氧化鈦中的一種或幾種；所述溶劑選自純凈水、乙醇、丙醇、異丙醇或甲醇。一種含復合磷酸酯酶的腸溶微丸的制備方法:Ⅰ)通過粉末層積的方式將活性藥物和藥用輔料噴涂到空白丸芯上制備活性藥物丸芯；或，將活性藥物與藥用輔料混合，通過擠出滾圓法、離心造粒法或高剪切制粒法制備活性藥物丸芯，潤濕劑在制備過程中揮發(fā)；；Ⅱ)將隔離層各成分經分散處理，而后通過包衣設備將隔離層包裹的活性藥物丸芯上制備復合磷酸酯酶隔離微丸；III)將腸溶衣膜各成分經分散處理，而后通過包衣設備將腸溶層包裹的含活性藥物丸芯上制備復合磷酸酯酶腸溶微丸。所述Ⅱ)中將隔離層中水溶性聚合物、增塑劑、抗粘劑、消泡劑和色素混合分散于隔離層中的溶劑中，待用。所述III)中將腸溶衣膜中聚合物、增塑劑、抗粘劑、遮光劑和色素分散到腸溶衣膜中的溶劑中，待用。同時，將復合磷酸酯酶腸溶微丸填充于膠囊或與制備片劑所用的輔料混合壓制，即得片劑。本發(fā)明所具有的優(yōu)點：本發(fā)明復合磷酸酯酶腸溶微丸具有較好的溶出度和生物利用度。本發(fā)明制劑的溶出度比原研片劑穩(wěn)定，波動小，產品性質更穩(wěn)定。同時將本發(fā)明制備的腸溶微丸填充于膠囊或與其他輔料混合壓制成片劑，制成腸溶多單元藥物制劑，在制備過程中復合磷酸酯酶效價更穩(wěn)定。具體實施方式以下實施例是對本發(fā)明的進一步描述，而不是對本發(fā)明范圍的限制。實施例1含有空白丸芯的活性藥物丸芯的制備含有空白丸芯的活性藥物丸芯的成分如下表所示，制備過程：稱取12.8g羥丙甲纖維素E5溶解于254.0g25％(w/w)的乙醇水溶液中；稱取600.0g微晶纖維素丸芯置于離心造粒包衣機中；稱取640.0g復合磷酸酯酶與25.6g滑石粉混合并置于離心造粒包衣機供粉器中；設置主機轉速250rpm，鼓風量0.32m3/min,進風溫度40±2℃，霧化壓力0.18MPa，噴液速度6±1g/min，供粉速度18±2g/min。供粉結束后，停止噴液和霧化，調節(jié)主機轉速200rpm，拋光3min，然后將微丸取出，置于35℃烘箱干燥，篩分，得粒徑在0.500～0.700mm的活性藥物丸芯一。實施例2不含空白丸芯的活性藥物丸芯的制備不含空白丸芯的活性藥物丸芯的成分如下表所示，制備過程：稱取復合磷酸酯酶420.0g、微晶纖維素390.0g、乳糖105.0g、滑石粉60.0g、交聯(lián)聚維酮40.0g，置于混料器中混合10min，然后加入930.0g75％(w/w)乙醇水溶液制備濕軟材；將濕軟材置于擠出機中，80rpm的速度擠出，將擠出的軟材置于滾圓機中，500rpm滾圓 10min，然后置于38±2℃的烘箱中干燥，篩分0.425～0.600mm的微丸，得活性藥物丸芯二。實施例3不含空白丸芯的活性藥物丸芯的制備不含空白丸芯的活性藥物丸芯的成分如下表所示，制備過程：稱取復合磷酸酯酶600.0g、微晶纖維素450.0g、微粉硅膠60.0g、交聯(lián)聚維酮30.0g置于混合器中混合10min；稱取聚維酮K3045.0g溶于900.0g45％(w/w)的乙醇水溶液中；將復合磷酸酯酶與輔料的混合物置于離心造粒包衣機中，設置主機轉速300rpm，鼓風量0.35m3/min，進風溫度40±2℃，霧化壓力0.2MPa，噴液速度8±1g/min，噴液結束，繼續(xù)滾圓5min，然后將微丸取出，并在35℃烘箱干燥，得到活性藥物丸芯。篩分得粒徑在0.3～0.6mm之間的活性藥物丸芯三。實施例5活性藥物隔離丸的制備活性藥物隔離丸的成分如下表所示，制備過程：稱取60.0g羥丙基纖維素-LF、6.0g聚乙二醇400溶解于1140.0g純凈水，并加入12.0g滑石粉，攪拌均勻。將600.0g復合磷酸酯酶丸芯一置于流化床中，設置鼓風量24±2(m3/h)/kg，霧化壓力5±0.5bar，噴液速度8±1g/min，進風溫度50±2℃，物料溫度35±2℃，噴液結束后，繼續(xù)在流化床內干燥，得到活性藥物隔離丸一。實施例6活性藥物隔離丸的制備復合磷酸酯酶隔離丸的成分如下表所示，制備過程：稱取40.0g羥丙甲纖維素E5、4.0g檸檬酸三乙酯溶解于860.0g無水乙醇，并加入8.0g滑石粉，攪拌均勻。將500.0g復合磷酸酯酶丸芯三置于流化床中，設置鼓風量20±2(m3/h)/kg，霧化壓力4.0±0.5bar，噴液速度6±2g/min，進風溫度45±2℃，物料溫度35±2℃，噴液結束后，繼續(xù)在流化床內干燥，得到復合磷酸酯酶隔離丸二。實施例7復合磷酸酯酶腸溶丸的制備復合磷酸酯酶腸溶丸的成分如下表所示，制備過程：稱取18.0g檸檬酸三乙酯和36.0g滑石粉，高剪切分散到600.0g純凈水中，然后邊攪拌邊與尤特奇L30D55混合；將600.0g復合磷酸酯酶隔離丸一置于流化床中，設置鼓風量22±2(m3/h)/kg，霧化壓力6.0±0.5bar，噴液速度5±2g/min，進風溫度50±2℃，物料溫度35±2℃，噴液結束后，繼續(xù)在流化床內干燥，得到復合磷酸酯酶腸溶丸一。實施例8復合磷酸酯酶腸溶丸的制備復合磷酸酯酶腸溶丸的成分如下表所示，制備過程：稱取150.0g尤特奇L100-55、15.0g聚乙二醇6000、溶于900g無水乙醇，然后加入15.0g二氧化鈦攪拌均勻，；將600.0g復合磷酸酯酶隔離丸一置于流化床中，設置鼓風量22±2(m3/h)/kg，霧化壓力5.0±0.5bar，噴液速度7±2g/min，進風溫度45±2℃，物料溫度35±2℃，噴液結束后，繼續(xù)在流化床內干燥，得到復合磷酸酯酶腸溶丸二。實施例9復合磷酸酯酶腸溶膠囊的制備制備過程：采用膠囊填充機，將復合磷酸酯酶腸溶微丸一，以314±10mg/粒，灌裝1000粒。實施例10復合磷酸酯酶腸溶片的制備復合磷酸酯酶腸溶微丸二142g微晶纖維素PH102318g交聯(lián)聚維酮2g微粉硅膠4g制備過程：將復合磷酸酯酶腸溶微丸二與處方量微晶纖維素PH102、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠混合5min，置于旋轉壓片機壓片制得腸溶微丸型片劑一，14×7mm前凹異形沖，片重466±23.3mg，硬度8kg～12kg。 實施例11效價測定復合磷酸酯酶素片的制備成分微晶纖維素復合磷酸酯酶羥丙甲纖維素E5滑石粉質量/g600.0640.012.825.6按照表格處方，采用直接壓片法，采用9mm沖模，素片硬度5kg-7kg，壓制100mg復合磷酸酯酶素片A。分別取復合磷酸酯酶原料235mg、復合磷酸酯酶素片A5片、活性藥物丸芯一500mg、復合磷酸酯酶腸溶微丸型片劑一5片，分別置乳缽中，加水少許，研磨均勻，分別移至100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，分別呈渾濁的溶液。取試管9支，3支試管一組，分別精密加入核糖核酸溶液[取核糖核酸(含量80％以上)1.0g，加水30ml，搖勻，用氫氧化鈉試液調節(jié)PH值至7.0～7.2，再加水稀釋至50ml]3ml、三羥甲基氨基甲烷緩沖液[取三羥甲基氨基甲烷1.2g，加水50ml溶解后，用0.1mol/L鹽酸溶液(約85ml)調節(jié)pH值至7.0～7.2，加水稀釋至200ml]1.5ml、0.01mol/L的氯化鋅溶液0.5ml，在70℃水浴中保溫5分鐘，三組試管分別精密加入供試品溶液1ml，搖勻，置70℃水浴中準確反應30分鐘，再精密加入高氯酸鉬酸銨試液(取鉬酸銨0.25g，加70％～72％高氯酸3.5ml及水適量使溶解，用水稀釋至100ml)5ml，搖勻，立即置冰浴中冷卻15分鐘，濾過，取續(xù)濾液2ml置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，照分光光度法，在260nm的波長處以水為參比測定吸收度A，以水1ml代替供試品溶液，同法操作，測定吸收度A0。按下式計算：式中A：樣品吸收度A0：空白吸收度復合磷酸酯酶效價測定結果樣品每100mg復合磷酸酯酶效價效價變化復合磷酸酯酶15340——復合磷酸酯酶素片A13652-11.0％活性藥物丸芯一14835-3.2％復合磷酸酯酶腸溶微丸型片劑一14589-4.8％結果顯示，復合磷酸酯酶直接壓片后，由于壓片力的作用，效價降低11％，而活性藥物丸芯的效價降低只有3.2％，復合磷酸酯酶腸溶微丸在壓片后效價降低4.8％。上述數(shù)據表明將復合磷酸酯酶制備成活性微丸，相對與壓片能減少壓片力對效價的影響，活性微丸制備成腸溶微丸再壓片，效價降低小于直接壓片，說明腸溶微丸耐壓性較好，在壓片過程中對復合磷酸酯酶有一定的保護作用。當前第1頁1 2 3