本發(fā)明涉及一種化合物的新用途，特別涉及其在制備抗腫瘤的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1,3-二羥基丙酮，英文名1,3-dihydroxyaeetone或dihydroxyacetone，簡(jiǎn)寫(xiě)為DHA，是最簡(jiǎn)單的三碳酮糖，外觀(guān)是白色或類(lèi)白色粉末狀結(jié)晶，具有甜、涼的味道，易吸濕并分解。一般狀態(tài)下是二聚體(1,4-Dioxane)的結(jié)晶，能緩慢地溶于1份水中或15份乙醇中，微溶于乙醚，但經(jīng)溶解或加熱則變?yōu)閱误w，其單體易溶于水、乙醇、丙酮和乙醚等有機(jī)溶劑，熔點(diǎn)為75～80℃，水溶性>250g·L^-1(20℃)，在pH為6.0時(shí)穩(wěn)定，是一種重要的化工、生化原料，醫(yī)藥、農(nóng)藥合成中間體和多功能食品添加劑，用途十分廣泛。

二羥基丙酮有保濕、防曬和防紫外線(xiàn)輻射的作用，能阻止皮膚水分的過(guò)度蒸發(fā)，可以用作化妝品的配方原料，尤其作為防曬霜有特殊效果。二羥基丙酮是糖代謝的中間產(chǎn)物，在糖代謝過(guò)程中起著重要作用，具有降低豬體脂肪的作用，提高瘦肉率。補(bǔ)充二羥基丙酮能夠提高機(jī)體代謝率和脂肪酸氧化，可潛在地有效燃燒脂肪而降低體脂，因而具有減肥作用，并減少相關(guān)疾病的發(fā)病率，也可以改善胰島素敏感性和降低高膽固醇膳食所致的血漿膽固醇水平，長(zhǎng)期補(bǔ)充可使血糖利用率增加而節(jié)省肌糖元，對(duì)運(yùn)動(dòng)員則可以提高有氧耐力成績(jī)。

二羥基丙酮用途雖然廣泛，但目前沒(méi)有關(guān)于其針對(duì)腫瘤方面的效果的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及二羥基丙酮的新用途。

本發(fā)明所述的新用途，主要包括二羥基丙酮在制備抗腫瘤的藥物中的用途。

本發(fā)明提供的二羥基丙酮的抗腫瘤的種類(lèi)沒(méi)有特別限定，例如可以列舉惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、輸尿管腫瘤、膽囊癌、膽道癌、乳癌、肝癌、胰腺癌、睪丸腫瘤、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、喉癌、喉頭癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、肉瘤、血管瘤、白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨髓瘤、膀胱瘤、骨肉瘤、肌肉瘤、皮膚癌、基底細(xì)胞癌、皮膚附屬器官癌、皮膚轉(zhuǎn)移癌、皮膚黑色素瘤等。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式之一，腫瘤可以為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于神經(jīng)母細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤。

根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，腫瘤可以為消化系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌。

根據(jù)本發(fā)明的再一實(shí)施方式，腫瘤可以為生殖、泌尿系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌。

根據(jù)本發(fā)明，腫瘤可以為皮膚及骨、關(guān)節(jié)系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于黑色素瘤、表皮鱗狀細(xì)胞癌、橫紋肌瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肉瘤。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式之一，腫瘤可以為呼吸系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于肺癌、咽喉癌、口腔癌。

根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，腫瘤可以為血液及腺體腫瘤，包括但不限于白血病、淋巴瘤、甲狀腺癌。

本發(fā)明提供了二羥基丙酮在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療腫瘤。

根據(jù)本發(fā)明，所述腫瘤包括選自神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤、骨腫瘤、關(guān)節(jié)系統(tǒng)腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、血液及腺體腫瘤的至少一種。

具體地，包括選自神經(jīng)母細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、表皮鱗狀細(xì)胞癌、橫紋肌瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肉瘤、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、淋巴瘤、甲狀腺癌的至少一種。

本發(fā)明還提供了一種用于治療癌癥的藥物組合物，其特征在于含有二羥基丙酮作為活性成分。

根據(jù)本發(fā)明，所述腫瘤包括選自神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤、骨腫瘤、關(guān)節(jié)系統(tǒng)腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、血液及腺體腫瘤的至少一種。

具體地，所述腫瘤包括選自神經(jīng)母細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和膀胱癌、黑色素瘤、表皮鱗狀細(xì)胞癌、橫紋肌瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肉瘤、肺癌、咽喉癌、口腔癌、白血病、淋巴瘤、甲狀腺癌的至少一種。

本發(fā)明提供的應(yīng)用，既包括在惡性腫瘤中的應(yīng)用，也包括在良性腫瘤中的應(yīng)用。

根據(jù)本發(fā)明，二羥基丙酮能用于抑制癌轉(zhuǎn)移，作為術(shù)后的癌癥轉(zhuǎn)移抑制劑特別有用。

需要說(shuō)明的是，在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“二羥基丙酮”應(yīng)做廣義理解，即可以包括單體形式的二羥基丙酮，也應(yīng)該覆蓋二羥基丙酮的常見(jiàn)存在形式，例如各種晶型、二聚體或者多聚體、水合物等形式。

根據(jù)本發(fā)明，二羥基丙酮可以為單體、二聚合體或多聚體。

本發(fā)明的應(yīng)用，二羥基丙酮可以各種形態(tài)在人或動(dòng)物中給予，既可以是口服，也可以是靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、皮下或皮內(nèi)注射、直腸內(nèi)給藥、粘膜給藥等方式?？诜┑男螒B(tài)，可以列舉為片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、口服液、懸濁劑、乳劑、糖漿劑等。非口服制劑，可以列舉為注射劑、滴劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑、軟膏、乳霜、粉狀涂布劑、貼劑等經(jīng)皮吸收劑等。本發(fā)明的應(yīng)用，還包括將二羥基丙酮埋入藥丸中和使用公知技術(shù)制得的緩釋性制劑。

本發(fā)明所述藥物適宜以藥物組合物的形式應(yīng)用。這類(lèi)組合物可以以常規(guī)方式與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合使用。若有可能在治療上將二羥基丙酮作為原料藥給藥。

本發(fā)明的藥物組合物在制備成藥物制劑時(shí)，根據(jù)需要可以加入藥學(xué)上可接受的載體。以二羥基丙酮作為主藥或主藥之一。

本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)需要可以含有藥物可接受的載體，其中二羥基丙酮作為藥物活性成分，其在制劑中所占重量百分比可以是0.01-99.99％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑的每支等。

本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。

適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類(lèi)似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。

可通過(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。

口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。

對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。

本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β－環(huán)糊精、磷脂類(lèi)材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。

本發(fā)明所述的制藥用途是通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)證明的：

1、實(shí)驗(yàn)方法

1.1材料與設(shè)備

1.1.1試劑

1.1.2耗材

1.1.3設(shè)備

1.1.4實(shí)驗(yàn)藥品

市售1,3-二羥基丙酮固體粉末，每100mL 5％葡萄糖(輸液瓶裝)中加入該粉末15g，灌裝至100瓶中。

對(duì)照化合物：順鉑(DDP)：齊魯制藥有限公司，批號(hào)：2WA2A1404016A，20mg/瓶；使用5％葡萄糖溶液配置成1mg/ml儲(chǔ)液，儲(chǔ)存于-20℃。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1滲透壓測(cè)定

樣品經(jīng)過(guò)RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋至不同濃度，然后利用德國(guó)LOSER公司冰點(diǎn)滲透壓儀測(cè)定樣品滲透壓。

1.2.2細(xì)胞培養(yǎng)條件

1.2.3細(xì)胞接種

消化細(xì)胞并計(jì)數(shù)(懸浮細(xì)胞直接計(jì)數(shù))后，將細(xì)胞稀釋至1.25×10⁵個(gè)/ml，以每孔40μl接種至384孔板(5000細(xì)胞/孔)，然后1500rpm離心1min，放至培養(yǎng)箱孵育過(guò)夜。

1.2.4細(xì)胞給藥

將藥物分別用5％葡萄糖溶液梯度稀釋至5×，每孔給藥10μl，每個(gè)濃度4個(gè)重復(fù)孔(n＝4)，培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)72h后使用發(fā)光法細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒檢測(cè)細(xì)胞活力。

根據(jù)分子量折算，細(xì)胞給藥濃度如下表：

1.2.5檢測(cè)方法

每孔加入與培養(yǎng)基等體積的CellTiter-Glo試劑，置于振蕩器上振蕩5min搖勻，后1500rpm離心1min，室溫避光孵育15min，于BMG PHERAstar檢測(cè)化學(xué)發(fā)光。

細(xì)胞活力計(jì)算公式如下：

細(xì)胞活力(Viability％)＝100％×(LUM_{待測(cè)樣品}-LUM_blank)/(LUM_{溶劑對(duì)照}-LUM_blank)

1.2.6樣品IC₅₀計(jì)算

利用Prism 6擬合Log[濃度]-細(xì)胞活力曲線(xiàn)，計(jì)算樣品對(duì)各細(xì)胞系的IC₅₀。

2實(shí)驗(yàn)結(jié)果

二羥基丙酮對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響如圖1、2，表1。

注：*,表示樣品IC50以二羥基丙酮濃度計(jì)算；

N/A，表示未得到IC₅₀。

從結(jié)果可以看出，二羥基丙酮具有比較廣譜的抗腫瘤細(xì)胞增殖的作用，實(shí)驗(yàn)中所涉及的34種常見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞株，均可以得出IC₅₀(半抑制濃度)值。說(shuō)明二羥基丙酮對(duì)常見(jiàn)腫瘤均有強(qiáng)度不同的抑制作用，特別是對(duì)肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞癌、骨髓瘤、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、白血病、甲狀腺瘤等作用更加突出。

綜上所述，本發(fā)明提供的二羥基丙酮的新用途，其在抗多種癌癥方面均表現(xiàn)出比較好的活性。加之二羥基丙酮在人體的應(yīng)用已經(jīng)非常廣泛，是安全性良好的化學(xué)物質(zhì)，因而本發(fā)明所提供的新用途，使得該物質(zhì)在人體方面的應(yīng)用得到了新的拓展，有望在保健食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域得到更多的應(yīng)用。

本發(fā)明附加的方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過(guò)本發(fā)明的實(shí)踐了解到。

附圖說(shuō)明

本發(fā)明的上述和/或附加的方面和優(yōu)點(diǎn)從下面結(jié)合附圖對(duì)實(shí)施例的描述中將變得明顯和容易理解，其中：

圖1二羥基丙酮對(duì)H460、HT29、SGC7901細(xì)胞株的IC50統(tǒng)計(jì)結(jié)果；

圖2二羥基丙酮對(duì)HepG2、HCT116、SH-SY5Y、C-33A、MDA-MB-231細(xì)胞株的IC₅₀統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。

實(shí)施例1

片劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10mg二羥基丙酮,淀粉200mg，糖粉100mg，硬脂酸鎂適量，用淀粉糊作為粘合劑，經(jīng)混合，制粒，風(fēng)干，整粒，壓片，得到片劑。

實(shí)施例2

硬膠囊劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10mg二羥基丙酮,淀粉200mg，糖粉100mg，硬脂酸鎂適量，用淀粉糊作為粘合劑，經(jīng)混合，制粒，風(fēng)干，整粒，裝膠囊。

實(shí)施例3

軟膠囊劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10mg二羥基丙酮,大豆油100mg，聚乙二醇100mg，用明膠作囊殼，制備成軟膠囊。

實(shí)施例4

口服液的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10mg二羥基丙酮,甘油50mg，蔗糖100mg，香精適量，水加到10ml。

實(shí)施例5

顆粒劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10mg二羥基丙酮,糊精200mg，糖粉100mg，用水作為粘合劑，混合，制粒，風(fēng)干，整粒，包裝。

實(shí)施例6

丸劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10mg二羥基丙酮，加入羧甲基纖維素鈉200mg，混和均勻，泛制丸，干燥，制成1000丸，包薄膜衣，即得。

實(shí)施例7

干混懸劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10g二羥基丙酮，羥丙甲基纖維素100g，微晶纖維素200g，蔗糖200g，混合：用50％乙醇制軟材，制粒，風(fēng)干，整粒，包裝。

實(shí)施例8

栓劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10g二羥基丙酮，可可豆脂600g，熔融基質(zhì)、加入藥物，混勻，注模、冷卻、刮削、取出，即得。

實(shí)施例9

滴丸劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

5g二羥基丙酮,60g聚乙二醇6000,

取二羥基丙酮，加入已經(jīng)融熔的聚乙二醇6000中混合，溫度為60-90℃，融化并攪拌均勻后，移入滴丸機(jī)的滴灌中(保溫70-90℃)，滴入5-17℃的液狀石蠟或甲基硅油中，取出滴丸，除去液狀石蠟或甲基硅油，洗丸，干燥，制得滴丸1000丸。

實(shí)施例10

分散片劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

5g二羥基丙酮，乳糖18g,預(yù)膠化淀粉25g,微晶纖維素35g,低取代羥丙基纖維素7g,聚乙烯吡咯烷酮6g,微粉硅膠1g.用水作為粘合劑，混合，制粒，風(fēng)干，整粒，壓片。

實(shí)施例11

無(wú)糖顆粒劑的制備

二羥基丙酮作為藥物活性成分，加入藥物載體，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備得到，如以下制備方法：

10mg二羥基丙酮，甜菊素4mg糊精440mg。取組分1、糊精、甜菊素混勻，加95％乙醇制成軟材，14目篩網(wǎng)制粒，50～55℃烘干，12目整粒，分裝，即得。

盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，可以理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等同物限定。