本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種地奈德制劑，具體來說，涉及一種地奈德涂膜劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：地奈德屬于非鹵化弱效類固醇激素類藥物，具有抗炎、抗過敏、止癢及減少滲出等作用；可以減輕、防止組織對炎癥的反應(yīng)，能消除局部非感染性炎癥引起的發(fā)熱、發(fā)紅及腫脹，從而減輕炎癥的表現(xiàn)；具有免疫抑制作用：防止或抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)、抑制初次免疫應(yīng)答。地奈德的外用制劑可用于多種激素敏感性皮膚病的治療如接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、銀屑病、扁平苔蘚、單純性苔蘚、汗皰癥及瘙癢癥等。因為它的低效力，地奈德可以用于小孩和嬰兒的短期治療。目前，地奈德市售的劑型主要為地奈德乳膏等，由于乳膏劑的粘度比較大，所以其使用也受到了很大的限制。涂膜劑是把藥物溶解或分散于含成膜材料的溶劑中，涂搽患處后形成薄膜的外用液體制劑。具有制備工藝簡單、不需要特殊機(jī)械設(shè)備、使用方便、涂搽患處后形成薄膜保護(hù)病患部位、易清洗、如果出現(xiàn)不良反應(yīng)可以立即停止給藥、成膜后逐漸釋放藥物、又可以減少藥物損失更好的發(fā)揮藥物作用等特點。因此，涂膜劑逐漸引起醫(yī)藥界的重視。涂膜劑作為一種液體制劑，藥物成分的穩(wěn)定性應(yīng)該是涂膜劑研究開發(fā)中一個重點問題。但開發(fā)地奈德涂膜劑卻存在以下幾個問題：(1)活性成分地奈德化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在有水的條件下易水解或發(fā)生其他途徑的降解，這些都會對產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生不良影響；(2)在對地奈德其他上市產(chǎn)品[如地奈德凝膠和地奈德洗劑]的質(zhì)量研究中發(fā)現(xiàn)，由于原研產(chǎn)品上市較早，未有對產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制，按照最新的化學(xué)藥物穩(wěn)定性研 究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，其有關(guān)物質(zhì)已遠(yuǎn)超過控制限度。因此，開發(fā)地奈德涂膜劑對其有關(guān)物質(zhì)控制是非常重要的；(3)地奈德涂膜劑在正常使用中很難避免接觸光線，因此，地奈德涂膜劑對光穩(wěn)定性也是開發(fā)地奈德涂膜劑需著重解決的問題之一；(4)產(chǎn)品含量均勻度對產(chǎn)品的灌裝和患者使用時藥效均存在影響，因此，產(chǎn)品含量均勻度的研究也是開發(fā)地奈德涂膜劑所要解決的問題之一。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種地奈德涂膜劑，該涂膜劑不用頻繁給藥，療效持久，可以更好的發(fā)揮藥物作用。本發(fā)明的另一目的在于提供一種地奈德涂膜劑的制備方法，該制備方法操作簡單，容易控制，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，所制備的地奈德涂膜劑經(jīng)后期驗證質(zhì)量穩(wěn)定。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：地奈德涂膜劑，所述地奈德涂膜劑由活性成分地奈德和非活性成分兩部分組成，所述非活性成分包括成膜材料、增稠劑、保濕劑、透皮吸收促進(jìn)劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑和水。所述水優(yōu)選為可注射用水。進(jìn)一步，所述的地奈德涂膜劑，所述成膜材料為聚乙烯醇縮甲乙醛、聚乙烯縮丁醛、聚乙烯吡咯烷酮、殼聚糖及聚乙烯醇(如聚乙烯醇05-88、聚乙烯醇17-88、聚乙烯醇124等)中的一種或多種，所述成膜材料與地奈德涂膜劑的質(zhì)量百分比為0.1％-1.4％，優(yōu)選為0.2％-1.0％。進(jìn)一步，所述的地奈德涂膜劑，所述增稠劑為卡波姆、黃原膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及羥乙基纖維素中的一種或多種，所述增稠劑與地奈德涂膜劑的質(zhì)量百分比為0.05％-3.0％，優(yōu)選0.05％-1.0％。進(jìn)一步，所述的地奈德涂膜劑，所述保濕劑為甘油、丙二醇以及鄰苯二甲酸乙酯中的一種或多種，所述保濕劑與地奈德涂膜劑的質(zhì)量百分比為1％-20％， 優(yōu)選3.0％-15.0％。進(jìn)一步，所述的地奈德涂膜劑，所述透皮吸收促進(jìn)劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、月桂氮卓酮、冰片以及薄荷醇中的一種或多種，所述透皮吸收促進(jìn)劑與地奈德涂膜劑的質(zhì)量百分比為1％-20％，優(yōu)選2.0％-10％。進(jìn)一步，所述的地奈德涂膜劑，所述防腐劑為苯甲醇、苯乙醇、2-苯氧基乙醇、三叔丁醇以及尼泊金酯類中的一種或多種，所述防腐劑與地奈德涂膜劑的質(zhì)量百分比為0.03％-2.0％，優(yōu)選為0.03％-1.0％。進(jìn)一步，所述的地奈德涂膜劑，所述pH調(diào)節(jié)劑維持地奈德涂膜劑的pH為3-7，優(yōu)選pH為4.5-6.5。所述pH調(diào)節(jié)劑可以為如氫氧化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉等中的一種或幾種聯(lián)合使用，其用量在處方中的百分比可以為0.001％-1.0％，優(yōu)選0.05％-0.5％。進(jìn)一步，所述的地奈德涂膜劑，所述非活性成分還包括遮光劑，所述遮光劑為二氧化鈦、氧化鋅、羥苯甲酮、甲氧基肉桂酸辛酯、苯乙烯/丙烯酸酯聚合物(如ACUSOLOP301、ACUSOLOP303等)中的一種或多種，所述遮光劑與地奈德涂膜劑的質(zhì)量百分比為0.1％-3.0％，優(yōu)選0.3％-1.0％。另外，需要指出的是，上述的成膜劑材料、增稠劑、遮光劑、保濕劑、透皮吸收促進(jìn)劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑等的舉例，并不是本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域公知的等同替換都應(yīng)包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明還提供了一種地奈德涂膜劑的制備方法，該方法操作簡單，制備的地奈德涂膜劑經(jīng)后期驗證質(zhì)量穩(wěn)定，所述制備方法包括如下進(jìn)行的步驟：(1)取成膜材料、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑加水溶脹，制備膜材相；(2)將活性成分地奈德加入防腐劑和透皮吸收促進(jìn)劑中，攪拌溶解后加入到步驟(1)所得的膜材相中，得到帶有主藥的膜材相；(3)將保濕劑加入到步驟(2)所得的帶有主藥的膜材相中，攪拌混合均勻，即得地奈德涂膜劑。進(jìn)一步，所述的制備方法，所述地奈德涂膜劑非活性成分還包括遮光劑，在所述步驟(3)中，將遮光劑加入至保濕劑中，攪拌分散均勻后再加入到步驟 (2)所得的帶有主藥的膜材相中，攪拌混合均勻，即得地奈德涂膜劑。本發(fā)明的有益效果：(1)本發(fā)明發(fā)明創(chuàng)造的地奈德涂膜劑新劑型，涂搽患處后形成薄膜，使藥物緩慢釋放，防止因出汗等因素引起的藥物附著時間短和流失，療效持久，不用頻繁給藥，更好的發(fā)揮了藥物作用，且該制劑質(zhì)量穩(wěn)定，符合目前最新的藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。(2)地奈德原本對光比較敏感容易降解，本發(fā)明的地奈德涂膜劑中進(jìn)一步還引入了遮光劑，遮光劑的加入間接降低了地奈德的光敏性，使地奈德涂膜劑更加穩(wěn)定，有效的保證了藥效。(3)本發(fā)明的地奈德涂膜劑物理性質(zhì)良好，含量均勻，同時相比粘度較大的乳膏透氣性和吸水性更優(yōu)，使用舒適度更佳。(4)本發(fā)明的地奈德涂膜劑的制備方法操作簡單，容易控制，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，所制備的地奈德涂膜劑經(jīng)后期驗證質(zhì)量穩(wěn)定。具體實施方式所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行說明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述
發(fā)明內(nèi)容對實施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。第一部分本發(fā)明涉及的地奈德涂膜劑的制備以下實施例中，所需各物料均從市售渠道獲得。實施例1本發(fā)明地奈德涂膜劑處方組成：地奈德0.5g聚乙烯醇05-88100.0g二氧化鈦3.0g卡波姆9815.0g甘油50.0g二甲基亞砜50.0g2-苯氧基乙醇5.0g枸櫞酸0.4g氫氧化鈉0.1g注射用水定重至1000g制備方法：1)稱取處方量的聚乙烯醇05-88加入一定量注射用水溶脹24h制成凝膠狀；2)卡波姆981用一定量的注射用水溶脹4h，活性成分地奈德加入二甲基甲亞砜、2-苯氧基乙醇中溶解后，加入卡波姆液中充分?jǐn)嚢杌旌戏稚ⅲ?)二氧化鈦(過180目)用甘油攪拌潤濕加入2)中，充分?jǐn)嚢杌旌戏稚?，加入pH調(diào)節(jié)劑溶液攪拌制成凝膠狀；4)將1)和3)混合，加入一定量的注射用水至處方量，充分?jǐn)嚢杌靹蚝蠊嘌b，即得均勻的涂膜劑。實施例2本發(fā)明地奈德涂膜劑處方組成：地奈德0.5g聚乙烯醇17-8890.0g二氧化鈦3.0g羧甲基纖維素鈉15.0g甘油50.0g二甲基甲酰胺20.0g苯甲醇5.0g乙醇50.0g枸櫞酸0.35g枸櫞酸鈉1.0g注射用水定重至1000g制備方法：1)稱取處方量的聚乙烯醇17-88，加入一定量注射用水溶脹24h制成凝膠狀；2)先將pH調(diào)節(jié)劑用注射用水溶解；再將羧甲基纖維素鈉用一定量80℃以上注射用水分散，加入pH調(diào)節(jié)劑溶液中攪拌溶脹4h制成凝膠狀；3)活性成分地奈德加入二甲基甲酰胺和苯甲醇中攪拌溶解后加入2)中，充分?jǐn)嚢杌旌希?)二氧化鈦(過180目)用甘油攪拌潤濕，加入乙醇分散后，加入3)中充分?jǐn)嚢杌旌希?)將1)和4)混合，加入一定量的注射用水至處方量，充分?jǐn)嚢杌靹蚝蠊嘌b，即得均勻的涂膜劑。實施例3本發(fā)明地奈德涂膜劑處方組成：地奈德0.5g聚乙烯醇12490.0g氧化鋅5.0g羥丙基甲基纖維素20.0g丙二醇50.0g月桂氮卓酮20.0g2-苯氧基乙醇7.0g乙醇30.0g枸櫞酸0.35g枸櫞酸鈉1.0g注射用水定重至1000g制備方法：制備方法參照實施例2。實施例4本發(fā)明地奈德涂膜劑處方組成：地奈德0.5g聚乙烯醇12480.0gACUSOLOP3018.0g丙二醇50.0g月桂氮卓酮40.0g2-苯氧基乙醇5.0g乙醇30.0g枸櫞酸0.4g枸櫞酸鈉1.0g注射用水定重至1000g制備方法：制備方法參照實施例2。實施例5本發(fā)明地奈德涂膜劑處方組成：地奈德0.5g聚乙烯醇05-88100.0g氧化鋅3.0g卡波姆9345.0g鄰苯二甲酸乙酯60.0g月桂氮卓酮30.0g苯乙醇5.0g丙酮30.0g枸櫞酸0.5g氫氧化鈉0.11g注射用水定重至1000g制備方法：制備方法參照實施例1。實施例6本發(fā)明地奈德涂膜劑處方組成：地奈德0.5g聚乙烯縮丁醛120.0g氧化鋅4.0g卡波姆9802.0g丙二醇80.0g薄荷醇50.0g苯甲醇6.0g乙醇50.0g枸櫞酸0.46g氫氧化鈉0.1g注射用水定重至1000g制備方法：制備方法參照實施例1。第二部分實驗例實驗例1本發(fā)明的地奈德涂膜劑的物理穩(wěn)定性檢驗試驗對象：實施例1-6制備的地奈德涂膜劑。試驗方案：①高溫60℃考察10天；②高溫50℃考察30天；③加速40℃考察6個月；④長期25℃考察12個月。檢測系統(tǒng)：色譜柱：十八硅烷鍵合硅膠柱(250×4.6mm，5μm)；流動相：0.1％三氟乙酸的水溶液-乙腈(體積比60∶40)；其中，0.1％三氟乙酸的水溶液是取三氟乙酸1ml加至1000ml水中，充分混勻制備而成。檢測波長：254nm；流速：1.0ml/min；進(jìn)樣量：20μL；稀釋劑：水-0.1％磷酸乙腈溶液(取磷酸1ml加至1000ml乙腈中，充分混勻)(體積比60∶40)。處理方法：精密稱取待檢測地奈德涂膜劑樣品適量(約相當(dāng)于地奈德1mg)，置50ml棕色量瓶中，加流動相約25ml，超聲并不時振搖15分鐘使涂膜劑完全分散，取出放冷，加磷酸二氫鈉0.5g，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，靜置，取上清液濾過，精密量取濾過液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取地奈德對照品適量，精密稱定，加稀釋劑超聲使溶解，并定量稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。試驗結(jié)果：由表1可見，本發(fā)明制得地奈德涂膜劑經(jīng)過60℃高溫10天考察、50℃考察30天、40℃加速考察6月、25℃長期考察12月物理性狀穩(wěn)定，考察前后含量均勻度符合要求。表1本發(fā)明地奈德涂膜劑物理穩(wěn)定性考察結(jié)果注*：分別從涂膜劑中取上、中、下3個點，每個點2個樣(n＝6)，計算其含量均勻度RSD，控制限度為RSD≤3.0％。0天：為實施試驗方案前的檢測結(jié)果。試驗例2本發(fā)明的地奈德涂膜劑的化學(xué)穩(wěn)定性檢驗試驗對象：實施例1-6制備的地奈德涂膜劑。試驗方案：①5000lx光照考察10天；②高溫50℃考察30天；③加速40℃考察6個月；④長期25℃考察12個月。檢測方法：色譜柱：十八硅烷鍵合硅膠柱(250×4.6mm，5μm)；流動相：0.1％三氟乙酸的水溶液(取三氟乙酸1ml加至1000ml水中，充分混勻)-乙腈(60∶40)；柱溫：25℃；檢測波長：254nm；流速：1.0ml/min；稀釋劑：0.1％磷酸乙腈溶液(取磷酸1ml加至1000ml乙腈中，充分混勻)；流動相A：0.1％三氟乙酸的水溶液；流動相B：乙腈，按下表的條件進(jìn)行梯度洗脫。梯度洗脫條件處理方法：取待測樣品15g(約相當(dāng)于地奈德7.5mg)置50ml棕色量瓶中，加上述稀釋劑15ml，超聲15min并不時振搖使地奈德涂膜劑樣品完全分散，取出放冷，加氯化鈉5g，搖勻，靜置，取上層清液過濾，取濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，并按照不加校正因子的主成分自身對照法計算各雜質(zhì)含量，即得。試驗結(jié)果：由表2可知，本發(fā)明制備的地奈德涂膜劑經(jīng)過光照10天、50℃考察30天、40℃加速考察6個月和25℃考察12個月后質(zhì)量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)均符合最新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度要求。表2本發(fā)明的地奈德涂膜劑化學(xué)穩(wěn)定性考察考察結(jié)果注*：0天為實施試驗方案前的檢測結(jié)果。最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解， 可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。當(dāng)前第1頁1 2 3