地奈德乳膏及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療皮炎、濕疹、銀屑病的地奈德乳膏，其特征是含有保護(hù)劑，所述保護(hù)劑為聚甘油油酸酯。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，在地奈德乳膏中加入上述保護(hù)劑可有效避免活性成分的降解，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生。經(jīng)過穩(wěn)定性考察，藥物的質(zhì)量是穩(wěn)定的。
【專利說明】地奈德乳膏及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種治療皮炎、濕疹、銀屑病的地奈德乳膏

【背景技術(shù)】
[0002] 地奈德乳膏屬于弱效激素，適應(yīng)癥為：適用于對皮質(zhì)類固醇治療有效的各種皮膚 病,如接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、銀屑病、扁平苔蘚、單純性苔蘚、汗皰癥 等引起的皮膚炎癥和皮膚瘙癢的治療。 但現(xiàn)有技術(shù)的地奈德乳膏存在長期或高溫放置雜質(zhì)種類和數(shù)量都會出現(xiàn)明顯增加，含 量也會下降。如，中國專利文獻(xiàn)CN101134108A公開的地奈德制劑采用環(huán)糊精包合技術(shù)解決 了地奈德在乳膏中的不穩(wěn)定問題。 地奈德在乳膏中易降解產(chǎn)生性的雜質(zhì)，這些問題對于地奈德乳膏的質(zhì)量和穩(wěn)定性都產(chǎn) 生不良影響。因此，有必要研發(fā)出質(zhì)量更好、更穩(wěn)定的地奈德乳膏。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明針對上述問題，發(fā)明了一種經(jīng)皮施用的地奈德乳膏，它包括地奈德和保護(hù) 劑。 本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)的地奈德乳膏制劑之所以出現(xiàn)雜質(zhì)多，質(zhì)量不穩(wěn)定等 問題，是因?yàn)槠渲谢钚猿煞值啬蔚禄瘜W(xué)性質(zhì)比較活潑，在含水條件下地奈德易發(fā)生水解或 降解，另一方面地奈德還會與制劑中的輔料發(fā)生不相容現(xiàn)象。 經(jīng)過大量試驗(yàn)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)啬蔚潞统Ｒ?guī)輔料同時(shí)存在時(shí)，雜質(zhì)均有不同程度的 增加，含量也相應(yīng)降低。但是不同輔料表現(xiàn)出的降解速度是不一致的。于是我們，試圖尋找 最合適的輔料。 本發(fā)明人經(jīng)過大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)含水制劑中存在聚甘油油酸酯時(shí)，地奈德降解的速度 減緩明顯，更令人驚奇的是，每100重量份的乳膏含有0. 1-0. 5重量份的聚甘油油酸酯時(shí)， 制劑的降解速度明顯改變，穩(wěn)定性明顯提高。我們稱這類起保護(hù)作用的物質(zhì)為保護(hù)劑。 本發(fā)明以地奈德為有效成份、以聚甘油油酸酯為保護(hù)劑，在乳化劑硬脂酸聚烴氧4〇酯 作用下加以藥學(xué)上可接受的輔料制成地奈德乳膏劑，其中藥學(xué)上可接受的輔料分別包括溶 齊U、稠度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、水。 溶劑可選自丙二醇、吐溫80的一種或兩種混合物。 稠度調(diào)節(jié)劑可選自凡士林，固體石蠟，蜂蠟，液體石蠟，羊毛脂，十六醇，十八醇，高、低 分子量聚乙二醇混合物中的一種或一種以上的混合物。 防腐劑可選自苯甲酸鈉、苯扎溴銨、苯甲酸、苯甲醇或其組合。 本發(fā)明地奈德乳膏劑的制備方法，其步驟如下： 取稠度調(diào)節(jié)劑、防腐劑加熱熔化至70-80°C開動(dòng)攪拌，續(xù)加熱至100± 2 °C保溫30分鐘 冷卻至80°C ± 2 °C并保溫作為油相A。 另取地奈德溶于溶劑、加保護(hù)劑溶解后加入約20%的純化水加熱至80°C ± 2 °C，攪拌 使溶解作為水相B。 硬脂酸聚烴氧4〇酯溶于純化水作為水相C. 在攪拌均質(zhì)下：依次將C、B加入A相中，攪拌均勻。 80°C ± 2 °C保溫20分鐘，調(diào)PH=6. 0?7. 5,攪拌均勻、冷卻即得。 (一）【具體實(shí)施方式】 下面將描述本發(fā)明的實(shí)施例1-5,但是本發(fā)明的內(nèi)容完全不限于這些實(shí)施例，實(shí)施例 1-5僅是本發(fā)明技術(shù)方案的處方中輔料及配比的最優(yōu)選技術(shù)方案，所述優(yōu)選的實(shí)施例不能 做為本發(fā)明的限制。 實(shí)施例1的地奈德乳膏劑的制備 地奈德 0.04g 聚甘油油酸酯 〇. lg 硬脂酸聚烴氧4(1酯 15g 丙二醇 10 白凡士林 12g 苯甲酸鈉 0.45 純化水 至100g 取白凡士林、苯甲酸鈉加熱熔化至70-80°C開動(dòng)攪拌，繼續(xù)加熱至100± 2 °C保溫30分 鐘冷卻至80°C ± 2°C并保溫作為油相A。 另取地奈德溶于丙二醇、加聚甘油油酸酯溶解后加入約20%的純化水加熱至80°C 土 2 °C，攪拌使溶解作為水相B。 硬脂酸聚烴氧4〇酯溶于純化水作為水相C. 在攪拌均質(zhì)下：依次將C、B加入A相中，攪拌均勻。 80°C ± 2 °C保溫20分鐘，調(diào)PH=6. 0?7. 5,攪拌均勻、冷卻即得。 實(shí)施例2的地奈德乳膏劑的制備 地奈德 0.05g 聚甘油油酸酯 〇. 2g 硬脂酸聚烴氧4(1酯 8g 丙二醇 8g 白凡士林 13g 液體石錯(cuò) 12g 苯扎溴銨 〇. 45 純化水 至100g 取白凡士林、液體石蠟、苯扎溴銨加熱熔化至70-80°C開動(dòng)攪拌，繼續(xù)加熱至100土 2 °C保溫30分鐘冷卻至80°C ± 2 °C并保溫作為油相A。 另取地奈德溶于丙二醇、加聚甘油油酸酯溶解后加入約20%的純化水加熱至80°C 土 2 °C，攪拌使溶解作為水相B。 硬脂酸聚烴氧4〇酯溶于純化水作為水相C. 在攪拌均質(zhì)下：依次將C、B加入A相中，攪拌均勻。 80°C ± 2 °C保溫20分鐘，調(diào)PH=6. 0?7. 5,攪拌均勻、冷卻即得。 實(shí)施例3的地奈德乳膏劑的制備 地奈德 0.05g 聚甘油油酸酯 〇. 3g 硬脂酸聚烴氧4(1酯 6g 丙二醇 8g 白凡士林 13g 液體石錯(cuò) 12g 十六醇 4 苯扎溴銨 〇. 45 純化水 至100g 取白凡士林、液體石蠟、十六醇、苯扎溴銨加熱熔化至70-80°C開動(dòng)攪拌，繼續(xù)加熱至 100± 2 °C保溫30分鐘冷卻至80°C ± 2 °C并保溫作為油相A。 另取地奈德溶于丙二醇、加聚甘油油酸酯溶解后加入約20%的純化水加熱至80°C 土 2 °C，攪拌使溶解作為水相B。 硬脂酸聚烴氧4〇酯溶于純化水作為水相C. 在攪拌均質(zhì)下：依次將C、B加入A相中，攪拌均勻。 80°C ± 2 °C保溫20分鐘，調(diào)PH=6. 0?7. 5,攪拌均勻、冷卻即得。 實(shí)施例4的地奈德乳膏劑的制備 地奈德 0.05g 聚甘油油酸酯 〇. 4g 硬脂酸聚烴氧4(1酯 9g 丙二醇 7g 白凡士林 9g 液體石錯(cuò) 12g 十六醇 7克 苯甲酸鈉 0.45 純化水 至100g 取白凡士林、液體石蠟、十六醇、苯甲酸鈉加熱熔化至70-80°C開動(dòng)攪拌，繼續(xù)加熱至 100± 2 °C保溫30分鐘冷卻至80°C ± 2 °C并保溫作為油相A。 另取地奈德溶于丙二醇、加聚甘油油酸酯溶解后加入約20%的純化水加熱至80°C 土 2 °C，攪拌使溶解作為水相B。 硬脂酸聚烴氧4〇酯溶于純化水作為水相C. 在攪拌均質(zhì)下：依次將C、B加入A相中，攪拌均勻。 80°C ± 2 °C保溫20分鐘，調(diào)PH=6. 0?7. 5,攪拌均勻、冷卻即得。 實(shí)施例5的地奈德乳膏劑的制備 地奈德 0.05g 聚甘油油酸酯 〇. 5g 硬脂酸聚烴氧4(1酯 8g 丙二醇 6g 吐溫80 4g 白凡士林 l〇g 液體石錯(cuò) 8g 十六醇 8克 苯甲酸鈉 0.45 純化水 至100g 取白凡士林、液體石蠟、十六醇、苯甲酸鈉加熱熔化至70-80°C開動(dòng)攪拌，繼續(xù)加熱至 100± 2 °C保溫30分鐘冷卻至80°C ± 2 °C并保溫作為油相A。 另取地奈德溶于丙二醇、吐溫80、加聚甘油油酸酯溶解后加入約20%的純化水加熱至 80°C± 2°C，攪拌使溶解作為水相B。 硬脂酸聚烴氧4〇酯溶于純化水作為水相C. 在攪拌均質(zhì)下：依次將C、B加入A相中，攪拌均勻。 80°C ± 2 °C保溫20分鐘，調(diào)PH=6. 0?7. 5,攪拌均勻、冷卻即得。 (二）地奈德乳膏劑的藥效學(xué)評價(jià) 1. 地奈德乳膏的皮膚刺激性試驗(yàn)： 取健康家兔8只，按體重隨機(jī)分為2組，每組4只，分別為地奈德乳膏劑組（選自實(shí)施 例1-5的地奈德乳膏劑）和基質(zhì)對照組。 試驗(yàn)時(shí)取地奈德乳膏劑和基質(zhì)對照在家兔（腹部）的完整皮膚和破損皮膚均勻涂 藥，每次搽藥量為〇.2g，每日一次，連續(xù)七天抹藥。 觀察指標(biāo)：每天進(jìn)行一般狀況觀察，每次給藥前觀察家兔用藥局部紅腫、充血癥狀，給 藥后4小時(shí)持續(xù)觀察。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)期間，地奈德乳膏劑組及基質(zhì)對照組未見用藥局部紅腫、充血癥狀，未 見明顯刺激反應(yīng)癥狀。 結(jié)果表明本試驗(yàn)條件下，地奈德乳膏劑組對局部皮膚無明顯刺激作用。 2. 地奈德乳膏劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)： 將地奈德乳膏劑組（選自實(shí)施例1-5的地奈德乳膏劑）和市售對照組。置50度下 20天，考察乳膏的有關(guān)物質(zhì)和含量。結(jié)果參見表1。 表1實(shí)施例1-5和市售對照組在50度下放置20天前后試驗(yàn)比較（含量、有關(guān)物質(zhì)）

【權(quán)利要求】
1. 一種地奈德乳膏，其特征在于每100重量份的乳膏含有0. 04-0. 06重量份的地奈德、 0. 1-0. 5重量份的保護(hù)劑，所述保護(hù)劑為聚甘油油酸酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地奈德乳膏，所述聚甘油油酸酯是二聚至十聚聚甘油油酸酯 中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地奈德乳膏，其特征在于每100重量份的乳膏還含有2. 5-30 重量份的硬脂酸聚烴氧4〇酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地奈德乳膏，其特征在于，還含有藥學(xué)上可接受的溶劑，所使 用的溶劑為丙二醇、吐溫80的一種或兩種混合物。溶劑在每100重量份的地奈德乳膏中的 含量5-20重量份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地奈德乳膏，其特征在于，還含有藥學(xué)上可接受的稠度調(diào)節(jié) 齊U，所使用的稠度調(diào)節(jié)劑為凡士林，固體石蠟，蜂蠟，液體石蠟，羊毛脂，十六醇，十八醇，高、 低分子量聚乙二醇混合物中的一種或一種以上的混合物。稠度調(diào)節(jié)劑在每100重量份的乳 骨中的含量為5-40重量份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地奈德乳膏，其特征在于，還含有藥學(xué)上可接受的防腐劑，所 使用的防腐劑為苯甲酸鈉、苯扎溴銨、苯甲酸、苯甲醇或其組合，防腐劑在每100重量份的 乳膏中的含量為〇. 005-5重量份。
7. 如權(quán)利要求1所述的地奈德乳膏，所述乳膏劑的制備方法，其步驟包括：（一）取 稠度調(diào)節(jié)劑、防腐劑加熱熔化至70-80°C開動(dòng)攪拌，續(xù)加熱至100±2°C保溫30分鐘冷卻至 80°C ±2°C并保溫作為油相A。 (二） 另取地奈德溶于溶劑、加保護(hù)劑溶解后加入約20%的純化水加熱至80°C ±2°C， 攪拌使溶解作為水相B。 (三） 硬脂酸聚烴氧4〇酯溶于純化水作為水相C。 (四） 在攪拌均質(zhì)下：依次將C、B加入A相中，攪拌均勻。 80°C ±2°C保溫20分鐘，調(diào)PH=6. 0?7. 5,攪拌均勻、冷卻即得。
【文檔編號】A61K31/58GK104095805SQ201410001783
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年1月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月2日
【發(fā)明者】周越強(qiáng), 汪亞萍, 陳玉蘭 申請人:江蘇知原藥業(yè)有限公司