專利名稱：一種抗癌植入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌植入劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不僅不能清楚散在的瘤細胞，因此常復發(fā)或?qū)е履[瘤細胞因手術(shù)刺激而擴散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁，1997年(Kong Q et al.，J SurgOncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見參見中國專利ZL00111093.4；ZL96115937.5；中國專利申請001111264，001111272及美國發(fā)明專利6,376,525B1；5,651,986；5,626,862(專利號)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散，參見尼提等“細胞外間質(zhì)的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對常規(guī)化療藥物并不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其侵潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁，2004年(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌植入劑，更具體而言，是抗實體腫瘤藥物組合物。除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性，因而能夠更好的治療腫瘤，減少復發(fā)。。
本發(fā)明抗癌植入劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為血管抑制劑和抗癌藥物，抗癌藥物為氮芥類藥物或抗有絲分裂藥物中的一種或其組合。
血管抑制可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，進而不僅使腫瘤細胞失去生長所需的支架及營養(yǎng)物質(zhì)的來源，還促進了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散。
上述血管抑制劑選自下列之一或組合羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反應(yīng)停(thalidomide，沙利度胺)、雷諾胺(linomide，inhibitors of integrin)、恩基斯肽亭(angiostatin)、恩多斯肽亭(endostatin)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate，又名格列衛(wèi)，Glivec)、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-571A，CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3 carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(3，3-Dichloro-5-(4-methylpiperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU9518)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-吲哚-2-吲哚滿酮(2H-Indol-2-one)、3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612)、吡咯內(nèi)酯吲哚滿酮(pyrrolyllactone indolinones，SU6577)、內(nèi)酰胺吲哚滿酮(pyrrolyllactam indolinones，SU6597)、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-lH-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基N-2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)、3-[4-甲?；哙?4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone，DMMI，SU9518]、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亞芳基2-吲哚滿酮(arylidene 2-indolinone，AI)；1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-one)，Cpd 1)、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮(3-(4-dimethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，CPMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)、E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮(E-3-(2-chloro-3-indolyl methylene)1，3-dihydroindol-2-indolinone，CIDI)、吉非替尼(Gefitinib，又稱4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-嗎啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-雙(2-甲氧基乙基)-一氫氯化物[4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、(苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol，4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]雙(4-甲苯基硫酸鹽)單水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinibditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)臨苯二亞甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-1-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]4-(二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)。
其它血管抑制劑參見相關(guān)國際專利，申請?zhí)朩O 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856and WO 98/13354。
以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述血管抑制劑優(yōu)選下列之一或組合羧基氨基三唑(CAT)、沙利度胺、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吡咯內(nèi)酯吲哚滿酮、內(nèi)酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基)-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3M-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基)-1H-2-吲哚滿酮(SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲?；哙?4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼、培立替尼、E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮可單選或多選。但以羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼為優(yōu)選。
上述血管抑制劑以羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼為最優(yōu)選。
氮芥類藥物對實體腫瘤的治療效果較好。可選用的氮芥類藥物選自氧氮芥(Mechlorethaminoxide)、甘磷酰芥(Glyfosfin)、萘氮芥(Chlornaphazine)、氮芥(Mustine，Mechlorethamine，Chlormethine)、硝卡芥(Nitrocaphane，消瘤芥，AT-1258)、異芳芥(Betamerphalan)、鄰脂苯芥(Ocaphane)、卡芥、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、硫茚氮芥、三氯氮芥(Trimustine)、磷胺氮芥、鄰脂苯芥(Ocaphane)、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他侖斯丁、硝基可潤、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥或嘧啶苯芥中的一種或組合。
以上氮芥類藥物還包括他們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等，上述氮芥類藥物優(yōu)選氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、鹽酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶。
抗有絲分裂藥物將使腫瘤細胞停止在細胞周期的不同環(huán)節(jié)。抗有絲分裂藥物選自松胞菌素(podophyllotoxin)、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明(Mitoclomine)、米托拉酮(Mitoflaxone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托萘胺(Mitonafide)、米托肼(Mitopodozide)、米托喹酮(Mitoquidone)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、米托那明(Mitotenamine)、米托唑胺(Mitozolomide)、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽(colchisal)、秋裂胺(Colchiceinamide)、秋水仙堿(Colchicine)、去甲秋水仙堿(colchiceine)、硫代-秋水仙堿(thio-colchicine)、秋水仙胺(Demecolcine)、秋水仙酰胺、秋水仙素、細胞松馳素(cytochalasins)(如A-E，H，J)，okadaic acid，甲氨甲酸萘酯(西維因，carbaryl)、萘酚(naphthol)、α-萘酚(1-naphthol)、β-萘酚(2-naphthol)、α-磷酸萘酚(1-naphthylphosphate)、malonate、阿考達唑(Acodazole)、丙考達唑(Procodazole)、砒霜(三氧化二砷)、吉拉達唑(Giracodazole)、諾考達唑(nocodazole)、丙二酸或丙二酸鹽中的一種或組合。
以上抗有絲分裂藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述抗有絲分裂藥物以松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽、秋水仙堿、秋水仙胺、細胞松馳素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、砒霜、吉拉達唑及諾考達唑為優(yōu)選。
氮芥類藥物在植入劑中所占的比例因具體情況而定，一般而言，重量百分比可從0.01％-80％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
上述抗有絲分裂藥物在植入劑中的重量百分比可為0.01％-80％，以1％-50％為佳，5％-30％為最佳。
本發(fā)明抗癌植入劑所用的藥用輔料可經(jīng)酶、酸堿或組織液水解或降解。所述藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、脂質(zhì)體、聚乙二醇(polyglycolide)(羥基乙酸和乳酸的多聚體)、羧酸類(carboxylic acids)，脂肪酸(fatty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、異亮(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖(polysaccharides)，包括透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。其中，優(yōu)選的多聚物為聚交酯、聚乙二醇或聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羥基酸可單選或多選，當單選時，聚乳酸(PLA)的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-30000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。當PLA和PGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。組合物可通過直接擴散和/或降解的方式將有效成分釋放出來。以上分子量峰值范圍為GPC測得。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌植入劑所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了一些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗癌植入劑可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌植入劑的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明抗癌植入劑的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、植入緩釋劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放劑或植入劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗癌植入劑的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌藥物組合物也可包裝脂質(zhì)體中。
由于本發(fā)明抗癌植入劑可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
給藥途徑本發(fā)明抗癌植入劑的主要成分可經(jīng)各種途徑給藥，如經(jīng)脈、動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑或緩釋植入劑。以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應(yīng)。一般而言，血管抑制劑可為0.01-200毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，抗癌藥物可為0.01-100毫克/公斤體重，以1-180毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想。
本發(fā)明可以用于制備治療人、寵物及動物的各種實體腫瘤的藥物，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明抗癌植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應(yīng)用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內(nèi)注射或放置為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當局部應(yīng)用時，本發(fā)明抗癌植入劑可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明的主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出，因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
本發(fā)明制備技術(shù)的特點在于將血管抑制劑和/或抗癌藥物包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充分混勻之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分裝。
以上血管抑制劑和/或抗癌藥物局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。
試驗一、血管抑制劑和/或抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為50mg/kg，抗癌藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，沙利度胺為的血管抑制劑代表物，而氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥和消瘤芥均為氮芥類抗癌藥物的代表物。
試驗二、血管抑制劑和/或抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為50mg/kg，抗癌藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
以上血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，伊馬替尼為的血管抑制劑代表物，而潑尼氮芥、塔羅氮芥、嘧啶苯芥和氮芥尿嘧啶為氮芥類抗癌藥物的代表物。
試驗三、血管抑制劑和/或抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為50mg/kg，抗癌藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，吉非替尼為的血管抑制劑代表物，而松胞菌素、米托氯明、米托唑胺和米托萘胺均為抗有絲分裂藥物的代表物。
試驗四、血管抑制劑和/或抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為50mg/kg，抗癌藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，厄洛替尼為的血管抑制劑代表物，而秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚及磷酸萘酚均為抗有絲分裂藥物的代表物。
試驗五、血管抑制劑和/或抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為50mg/kg，抗癌藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
以上血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，拉帕替尼為的血管抑制劑代表物，而丙考達唑、吉拉達唑及諾考達唑均為抗有絲分裂藥物的代表物。
總之，本發(fā)明中的血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌植入劑的有效成分為上述任意一種或多種血管抑制劑和任意一種或多種抗癌藥物的聯(lián)合或單獨包裝。含有以上有效成分的抗癌植入劑可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑或植入劑型為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌植入劑的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻。抗癌有效成份與藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機溶劑。真空干燥、噴霧或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。也可將輔料和抗癌有效成份混勻后直接成型。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實施方式
實施例1.
將80mg分子量峰值為15000-25000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg甲氧芳芥(氮芥類化合物)和10mg反應(yīng)停(血管抑制劑)，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％甲氧芳芥和10％反應(yīng)停的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例2.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(A)1-50％的血管抑制劑，選自羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼；和(B)1-50％的氮芥類化合物，選自甲氧芳芥、消瘤芥、氧氮芥、甘磷酰芥、萘氮芥、鹽酸氮芥、異芳芥、鄰脂苯芥、卡芥、硫茚氮芥、三氯氮芥、磷胺氮芥、鄰脂苯芥、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他侖斯丁、硝基可潤、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶或嘧啶苯芥。以上均為重量百分比。
實施例3.
將80mg分子量峰值為20000-40000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg伊馬替尼(血管抑制劑)和10mg松胞菌素(抗有絲分裂藥物)，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，制得含10％伊馬替尼和10％松胞菌素的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例4.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(A)1-50％的血管抑制劑，選自羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼；和(B)1-50％的抗有絲分裂藥物，選自松胞菌素、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿、水楊酸鹽、秋裂胺、秋水仙堿、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、細胞松馳素、甲氨甲酸萘酯、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、砒霜、諾考達唑或丙二酸及其鹽。以上均為重量百分比。
實施例5.
將80mg分子量峰值為30000-50000聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉非替尼(血管抑制劑)和10mg米托萘胺(抗有絲分裂藥物)，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％吉非替尼和10％米托萘胺的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例6.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分為(A)1-50％的血管抑制劑，選自羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼；和
(B)1-50％的抗有絲分裂藥物，選自松胞菌素、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿、水楊酸鹽、秋裂胺、秋水仙堿、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、細胞松馳素、甲氨甲酸萘酯、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、砒霜、諾考達唑或丙二酸及其鹽。以上均為重量百分比。
實施例7.
將80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克厄洛替尼(血管抑制劑)和10mg秋水仙堿(抗有絲分裂藥物)，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％厄洛替尼和10％秋水仙堿的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例8.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分為(A)1-50％的1-50％的血管抑制劑，選自羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼；和(B)1-50％的抗有絲分裂藥物，選自松胞菌素、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿、水楊酸鹽、秋裂胺、秋水仙堿、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、細胞松馳素、甲氨甲酸萘酯、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、砒霜、諾考達唑或丙二酸及其鹽。以上均為重量百分比。
實施例9.
將80mg分子量峰值為20000-40000聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg拉帕替尼(血管抑制劑)和10mg砒霜(抗有絲分裂藥物)，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％拉帕替尼和10％砒霜的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例10.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例9相同，所不同的是所含抗癌有效成分為
(a)5-30％的羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與5-30％的松胞菌素、米托唑胺、秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、砒霜或諾考達唑的組合；或(b)5-30％的羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與5-30％的甲氧芳芥、消瘤芥、氧氮芥、甘磷酰芥、萘氮芥、鹽酸氮芥、異芳芥、鄰脂苯芥、卡芥、硫茚氮芥、三氯氮芥、磷胺氮芥、鄰脂苯芥、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他侖斯丁、硝基可潤、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶或嘧啶苯芥的組合。以上均為重量百分比。
實施例11.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例如實施例1、3、5、7或9相同，所不同的是所用藥用輔料分別為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000或40000-80000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；或d)對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物(聚苯丙生)，對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例12.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例如實施例1、3、5、7、9、11相同，所不同的是抗癌有效成分為下列之一(a)10％反應(yīng)停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與10％甲氧芳芥的組合；或(b)10％反應(yīng)停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與10％松胞菌素、米托唑胺、秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、砒霜或諾考達唑的組合以上為重量百分比。
實施例13.比較抗癌植入劑體內(nèi)外釋放特性取實施例12中的抗癌植入劑，放在室溫生理鹽水中浸泡，測不同時間藥物釋放量，計算體外累計釋放百分數(shù)(％)。放于小白鼠皮下，定時取出測藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，計算體內(nèi)累計釋放百分數(shù)(％)。結(jié)果表明，所試不同藥物體外釋放無明顯差異，第一天釋放20％左右，第14天釋放88-94％。所試不同藥物體內(nèi)釋放也無明顯差異，第一天釋放10％左右，第28天釋放98％以上。但體內(nèi)外釋放卻有明顯差異，體外釋放較體內(nèi)釋放為快。在體內(nèi)可維持一個月。
權(quán)利要求
1.一種抗癌植入劑，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為血管抑制劑和抗癌藥物，抗癌藥物為氮芥類化合物或抗有絲分裂藥物之一或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌植入劑，其特征在于所述的血管抑制劑選自下列之一或組合羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內(nèi)翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌植入劑，其特征在于所述的氮芥類化合物選自下列之一或組合甲氧芳芥、消瘤芥、氧氮芥、甘磷酰芥、萘氮芥、鹽酸氮芥、異芳芥、鄰脂苯芥、卡芥、硫茚氮芥、三氯氮芥、磷胺氮芥、鄰脂苯芥、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他侖斯丁、硝基可潤、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶或嘧啶苯芥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌植入劑，其特征在于抗有絲分裂藥物選自下列之一或組合松胞菌素、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿、水楊酸鹽、秋裂胺、秋水仙堿、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、細胞松馳素、甲氨甲酸萘酯、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、砒霜、諾考達唑、丙二酸或丙二酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌植入劑，根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌植入劑，其特征在于該植入劑的有效成分為(A)1-50％的羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與1-50％的甲氧芳芥、消瘤芥、氧氮芥、甘磷酰芥、萘氮芥、鹽酸氮芥、異芳芥、鄰脂苯芥、卡芥、硫茚氮芥、三氯氮芥、磷胺氮芥、鄰脂苯芥、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他侖斯丁、硝基可潤、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶或嘧啶苯芥的組合；或(B)1-50％的羧基氨基三唑、反應(yīng)停、雷諾胺、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼與1-50％的松胞菌素、米托唑胺、秋水仙堿、細胞松馳素、α-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、砒霜或諾考達唑的組合；以上均為重量百分比。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌植入劑，其特征在于藥用輔料選自下列之一或其組合(a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000或40000-80000的聚乳酸；(b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；或(d)聚苯丙生，其中對羧苯基丙烷與葵二酸之重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或(e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌植入劑，其特征在于該抗癌植入劑為混懸液、緩釋劑、植入劑或植入緩釋劑。
8.權(quán)利要求1所述之抗癌植入劑的應(yīng)用，用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種抗癌植入劑，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其中抗癌有效成分主要為血管抑制劑和抗癌藥物，抗癌藥物主要為氮芥類化合物或抗有絲分裂藥物之一或其組合。藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該組合物不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61K9/00GK1733301SQ200510044378
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月5日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 賀潤萍 申請人:孔慶忠