1.一種克服停滯期、恒速釋放疏水性藥物的微球的制備方法,其特征在于,所述方法包括如下步驟:
1)將疏水性藥物和高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中得到溶液A;
2)將步驟1)所得物和內(nèi)水相混合,乳化處理得到初乳,內(nèi)水相用量與步驟1)中溶液A的體積比為1:5-66.7,優(yōu)選為1:6.5-30,更優(yōu)選的為1:8-20;
3)將步驟2)所得物加入到濃度為0.005-0.05 g/ml的表面活性劑水溶液中,乳化處理得復(fù)乳,經(jīng)攪拌至乳滴固化或有機(jī)溶劑揮發(fā)完全;
4)對步驟3)所得顆粒進(jìn)行干燥得到微球;
所述疏水性藥物包括利培酮、帕潘立酮、石杉堿甲、羅替戈汀中的至少一種;
所述高分子材料包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己內(nèi)酯中的至少一種;
所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、六氟異丙醇中的至少一種;
所述內(nèi)水相為純水或水溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述高分子材料的重量為疏水性藥物重量的0.4倍以上;所述有機(jī)溶劑的用量為2-25 g/g?疏水性藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述步驟(4)為:將所述步驟(3)所得的顆粒篩分處理后再干燥得到微球。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述表面活性劑為聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、明膠、吐溫類、海藻酸鈉、甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉、普朗尼克F-68中的至少一種,優(yōu)選為聚乙烯醇;所述高分子材料為聚乳酸-羥基乙酸共聚物,優(yōu)選為粘度為0.35-0.8 dL/g的PLGA;所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟2)和步驟3)所述的乳化處理方式包括高剪切分散、高壓均質(zhì)、超聲處理、靜態(tài)混合、機(jī)械攪拌中的至少一種;優(yōu)選為高剪切分散。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,所述乳化處理方式為在初乳乳化處理時,于不高于室溫下在5000rpm-20000rpm下處理0.5 min-5min,乳化溫度優(yōu)選低于10℃;復(fù)乳乳化處理時,于低于39.8℃下在500rpm-3000 rpm下處理0.5 min -10 min,乳化溫度優(yōu)選低于25℃,更優(yōu)選低于15℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述作為內(nèi)水相的水溶液還包括藥學(xué)意義上的釋放調(diào)節(jié)劑、保護(hù)劑、穩(wěn)定劑、增稠劑中的至少一種;所述釋放調(diào)節(jié)劑包括緩沖鹽、親水性添加劑、疏水性添加劑中的至少一種,所述親水性添加劑包括NaCl、KCl中的至少一種,所述疏水性添加劑包括脂肪酸酯;所述保護(hù)劑包括蔗糖、甘露醇、海藻糖、CMC、明膠、NH4HCO3中的至少一種;所述穩(wěn)定劑包括泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚山梨酯中的至少一種;所述增稠劑包括明膠;所述內(nèi)水相中還可選地包括水溶性藥物。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法所制備的微球。
9.一種克服停滯期、恒速釋放疏水性藥物的微球,其特征在于,所述微球包括疏水性藥物、表面活性劑和高分子材料,所述疏水性藥物包括利培酮、帕潘立酮、石杉堿甲、羅替戈汀中的至少一種;所述高分子材料包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己內(nèi)酯中的至少一種;所述微球能恒速釋放疏水性藥物,所述微球中的有機(jī)溶劑殘留低于600ppm。
10.如權(quán)利要求9所述的微球,其特征在于,所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、六氟異丙醇中的至少一種,優(yōu)選為二氯甲烷;所述表面活性劑為聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、明膠、吐溫類、海藻酸鈉、甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉、普朗尼克F-68中的至少一種,優(yōu)選為聚乙烯醇。