本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及含有地奈德的藥物制劑，具體來說，涉及一種含地奈德的外用氣霧劑。
背景技術(shù)：
：地奈德屬中弱效的糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過敏、止癢及減少滲出等作用；通過影響參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄，減輕、防止組織對炎癥的反應(yīng)，消除局部非感染性炎癥引起的發(fā)熱、發(fā)紅及腫脹，從而減輕炎癥的表現(xiàn)；具有免疫抑制作用：防止或抑制細胞免疫反應(yīng)、抑制初次免疫應(yīng)答。地奈德的外用制劑可用于多種激素敏感性皮膚病的治療如接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、銀屑病、扁平苔蘚、單純性苔蘚、汗皰癥及瘙癢癥等，因此在皮膚科的外用藥物中占有重要地位。目前地奈德制劑產(chǎn)品主要地奈德乳膏劑、地奈德油膏、地奈德洗劑和地奈德凝膠等，其中國內(nèi)自主生產(chǎn)的地奈德產(chǎn)品主要為0.05％地奈德乳膏(力言卓)。這些產(chǎn)品用于各種激素敏感性皮膚病的治療，臨床評價為一種安全、有效的外用皮質(zhì)激素類藥物。但是現(xiàn)有劑型基本為涂抹給藥且黏度較大，在使用過程中給使用者帶來不適感，同時在涂抹過程中易引入微生物，從而加重病情。另外，無法判斷具體使用的量，特別是對于兒童，此類產(chǎn)品長期使用會導(dǎo)致兒童生長發(fā)育遲緩，要求在有效前提下選擇最低劑量。氣霧劑是通過特定容器設(shè)備將內(nèi)容藥物以霧狀形式噴涂于施用部位的制劑。氣霧劑是與適宜拋射劑共同封裝于特定閥門系統(tǒng)的密閉耐壓容器中借助拋射劑的壓力將內(nèi)容藥物噴出，由于該劑型的不斷完善和使用范圍增加，在醫(yī)藥品領(lǐng)域中被廣泛用于局部皮膚給藥或呼吸道吸入給藥，受到了患者和生產(chǎn)者的歡迎。但是，上述存在的產(chǎn)品的穩(wěn)定性及產(chǎn)品含量均勻度的問題也是開發(fā)地奈 德氣霧劑所要解決的問題之一?；谏鲜鲈?，本發(fā)明提供了一種新的地奈德劑型—地奈德氣霧劑。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種含有地奈德微粉的質(zhì)量穩(wěn)定的地奈德藥物，該地奈德藥物活性成分穩(wěn)定，含量均勻，可作為制備地奈德氣霧劑的內(nèi)容藥物。本發(fā)明的目的之二在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定的地奈德氣霧劑，所述地奈德氣霧劑活性成分穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量符合最新的藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：含有地奈德微粉的質(zhì)量穩(wěn)定的地奈德藥物，由以下重量百分比的組分組成：地奈德微粉0.05％-0.2％及余量的藥學(xué)上可接受的輔料。進一步，所述的地奈德藥物，所述地奈德微粉的粒徑D90為5μm-20μm。進一步，所述的地奈德藥物，所述地奈德微粉的粒徑D90為5μm-10μm。進一步，所述的地奈德藥物，所述地奈德藥物為溶液型或混懸液型，這可根據(jù)所選的輔料進行控制。本發(fā)明提供了由所述的地奈德藥物為內(nèi)容藥物制備的地奈德劑型，優(yōu)選為地奈德氣霧劑。本發(fā)明具體的提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定的地奈德氣霧劑，所述地奈德氣霧劑的內(nèi)容藥物由以下重量百分比的組分組成：地奈德微粉0.05％-0.2％及余量的藥學(xué)上可接受的輔料；所述輔料包括拋射劑、助溶劑和氣霧劑基質(zhì)輔料；所述氣霧劑基質(zhì)輔料可以選自助懸劑、表面活性劑中的一種或多種。優(yōu)選的，所述地奈德微粉粒徑D90優(yōu)選為5μm-20μm，更優(yōu)選為5-10μm。本發(fā)明所述氣霧劑是借助拋射劑的壓力將內(nèi)容藥物噴出，所述拋射劑為氟利昂類和/或烴類化合物。由于氟利昂和含氯烷烴對大氣臭氧具有破壞作用，優(yōu)選不含氯烴類化合物。優(yōu)選氫氟烷烴類如四氟乙烷(HFA-134a)、七氟丙烷(HFA-227)等，用量優(yōu)選為制劑的5％-99％(w/w)，優(yōu)選10％-99％(w/w)，更優(yōu)選40％-99％(w/w)。優(yōu)選的，所述助溶劑為醇類，優(yōu)選乙醇、甘油和丙二醇中的一種或多種。本發(fā)明涉及的助溶劑用量優(yōu)選為制劑的0-40％(w/w)。優(yōu)選的，所述表面活性劑選自陰離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑優(yōu)選油酸和/或SDS(十二烷基硫酸鈉)，兩性離子表面活性劑優(yōu)選卵磷脂，非離子表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆；本發(fā)明所述的表面活性劑優(yōu)選SDS和/或卵磷脂，所述表面活性劑的用量為制劑的0-2％(w/w)，優(yōu)選0.01-1％(w/w)，更加優(yōu)選0.01％-0.5％(w/w)。優(yōu)選的，所述助懸劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、卡波姆、聚維酮、西黃芪膠等高分子化合物，可延緩活性成分沉淀，提高制劑混懸液的穩(wěn)定性。進一步，所述助懸劑優(yōu)選水溶性纖維素聚合物(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。本發(fā)明所述助懸劑的用量優(yōu)選為制劑的0.05％-1％(w/w)，更優(yōu)選為0.1-0.5％(w/w)。本發(fā)明提供的地奈德氣霧劑是通過特定容器設(shè)備將內(nèi)容藥物以霧狀形式噴涂于施用部位的制劑，優(yōu)選特定容器設(shè)備為密閉式存儲裝置，使內(nèi)容藥物避免與空氣中水分和氧氣的接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的地奈德氣霧劑的特定容器設(shè)備優(yōu)選封接了定量閥的噴霧瓶，可以控制每噴劑量，避免了對兒童或皮膚敏感脆弱患者使用過量引發(fā)的不良反應(yīng)。本發(fā)明提供的地奈德氣霧劑可以多劑量或單劑量形式使用，依據(jù)藥液濃度和劑量設(shè)計為每噴0.05mL-0.15ml或其他合理劑量。本發(fā)明的有益效果在于：(1)患者順應(yīng)性增加：本發(fā)明提供的地奈德氣霧劑直接噴涂于作用部位，噴涂面積大，操作方便，分布均勻，起效快，可避免引入外來微生物的接觸，提高了使用的療效。(2)質(zhì)量更加穩(wěn)定：本發(fā)明提供的地奈德氣霧劑的內(nèi)容藥物首先選用地奈德微粉，提高了活性成分的穩(wěn)定性；其次，可通過采用密閉式存儲裝置避免與 空氣中水分和氧氣的接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性；再者根據(jù)最新的藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)控制了有關(guān)物質(zhì)的限度，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。(3)安全性提高：本發(fā)明提供的地奈德氣霧劑還可以通過封接了定量閥的氣霧瓶控制每噴劑量，避免了對兒童或皮膚敏感脆弱患者使用過量引發(fā)的不良反應(yīng)。具體實施方式所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進行說明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述
發(fā)明內(nèi)容對實施方案進行非本質(zhì)的改進和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明實施例中所用的地奈德微粉是采用氣流粉碎機粉碎。以下實施例中，所采用的地奈德微粉粒徑D90為5-10μm。以下實施例中，制備地奈德氣霧劑時，將內(nèi)容藥物封裝于封接了定量閥門系統(tǒng)的噴霧瓶中，采用多劑量封裝形式。實施例1-6中的各物料均從市售渠道獲得。實施例1本發(fā)明地奈德氣霧劑的制備本發(fā)明地奈德氣霧劑處方組成：項目物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g無水乙醇15.0％150.0gHFA-134a84.95％849.5g總量100.00％1000.0g制備方法：按照處方量將地奈德、無水乙醇、拋射劑HFA134a混合并充分攪拌形成溶液，將該溶液通過加壓灌裝定量灌入已抓封好50μl定量特制閥門的氣霧瓶中，即得。實施例2本發(fā)明地奈德氣霧劑的制備本發(fā)明地奈德氣霧劑處方組成：物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g無水乙醇10.00％100.0g油酸0.30％3.0gHFA-22789.65％896.5g總量100.00％1000.0g制備方法：按照處方量將地奈德、無水乙醇、油酸和拋射劑HFA-227混合并充分攪拌形成溶液，將該溶液通過加壓灌裝定量灌入已抓封好50μl定量特制閥門的氣霧瓶中，即得。實施例3本發(fā)明地奈德氣霧劑的制備本發(fā)明地奈德氣霧劑處方組成：物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g丙二醇3.98％39.8油酸0.52％5.2gHFA-134a95.45％954.5g總量100.00％1000.0g制備方法：按照處方量將地奈德、丙二醇、油酸和拋射劑HFA-134a混合并充分攪拌形成溶液，將該溶液通過加壓灌裝定量灌入已抓封好50μl定量特制閥門的氣霧瓶中，即得。實施例4本發(fā)明地奈德氣霧劑的制備本發(fā)明地奈德氣霧劑處方組成：物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g無水乙醇2.48％24.8g吐溫800.48％4.8gHFA-22796.99％969.9g總量100.00％1000.0g制備方法：按照處方量將地奈德、無水乙醇、吐溫80和拋射劑HFA-227混合并充分攪拌形成溶液，將該溶液通過加壓灌裝定量灌入已抓封好50μl定量特制閥門的氣霧瓶中，即得。實施例5本發(fā)明地奈德氣霧劑的制備本發(fā)明地奈德氣霧劑處方組成：物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g丙二醇1.98％19.8g吐溫800.15％1.5羥丙基甲基纖維素0.50％5.0gHFA-134a97.32％973.2g總量100.00％1000.0g制備方法：按照處方量將地奈德、丙二醇、吐溫80、羥丙基甲基纖維素和拋射劑HFA-134a混合并充分攪拌形成溶液，將該溶液通過加壓灌裝定量灌入已抓封好50μl定量特制閥門的氣霧瓶中，即得。實施例6本發(fā)明地奈德氣霧劑的制備本發(fā)明地奈德氣霧劑處方組成：制備方法：按照處方量將地奈德、無水乙醇、吐溫80、微晶纖維素-羧甲基纖維鈉(CL-611)和拋射劑HFA-227混合并充分攪拌形成溶液，將該溶液通過加壓灌裝定量灌入已抓封好50μl定量特制閥門的氣霧瓶中，即得。實驗例1地奈德氣霧劑物理穩(wěn)定性試驗對象：實施例1-6中制得的地奈德氣霧劑。試驗方案：①高溫60℃考察10天；②高低溫循環(huán)4℃-40℃，考察12天；③凍融循環(huán)-20℃-40℃，考察12天；④室溫25℃考察6月。檢測系統(tǒng)：色譜柱：十八硅烷鍵合硅膠柱(250×4.6mm，5μm)；流動相：乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液(40：60)；檢測波長：245nm；流速：1.0ml/min；進樣量：20μL。處理方法：取本品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴5次后，用溶劑洗凈套口，充分干燥，倒置藥品于加入一定了洗手液的適宜燒杯中，將套口進入吸收頁面下(至少2.5cm)，噴射10次，每次噴射間隔5s并緩緩振搖。取出藥瓶，用稀釋劑洗凈套口內(nèi)外，合并入50ml棕色量瓶中，加入稀釋劑(40％乙腈水溶液)約20ml，超聲并振搖使地奈德完全溶解，取出放冷，加入稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)0.45μm濾膜濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液。精密移取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取地奈德對照品適量，精密稱定，加稀釋劑超聲使溶解，并定量稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。式中：As—供試品溶液中主峰峰面積；Ar—對照品溶液中主峰峰面積；Wr—地奈德對照品稱樣量，g；Cr—地奈德對照品的純度，％；S—地奈德對照品的稀釋倍數(shù)。試驗結(jié)果：詳見表1-3，本發(fā)明制得地奈德氣霧劑經(jīng)室溫放置6月、高溫60℃考察10天、長期考察及高低溫循環(huán)和凍融循環(huán)后，物理性狀穩(wěn)定；活性成分地奈德分散良好；充分振搖后考察其含量均勻度符合要求。儲備氣霧劑的氣霧瓶每瓶總撳次大于其標(biāo)示總撳數(shù)，每撳主藥含量符合要求。由此可知，本發(fā)明的地奈德氣霧劑物理穩(wěn)定性良好。表1地奈德氣霧劑每瓶總撳次①實施例理論總撳次實際總撳次實施例1120123實施例2120121實施例3120121實施例4120122實施例5120122實施例6120120注①：噴霧瓶每瓶總掀次按中國藥典2010年版二部附錄IL規(guī)定。表2地奈德氣霧劑每撳主藥含量②及含量均一性③注②：每掀主藥含量按中國藥典2010年版二部附錄IL規(guī)定，噴射次數(shù)為20次。每撳主要含量在80％-120％之間。注③：含量均勻度考察的是氣霧劑在起始階段、中間階段、末尾階段主要含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，控制限度為RSD≤5.0％。表3地奈德氣霧劑的物理性質(zhì)試驗例2地奈德氣霧劑化學(xué)穩(wěn)定性試驗對象：實施例1-6中制得的地奈德氣霧劑。試驗方案：①高溫60℃考察10天；②加速40℃考察6個月；③凍融循環(huán)-20℃-40℃，考察12天。檢測方法：色譜柱：十八硅烷鍵合硅膠柱(250×4.6mm，5μm)；柱溫：25℃；檢測波長：254nm；流速：1.0ml/min；稀釋劑：0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈(體積比60：40)；流動相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流動相B：乙腈，按下表的條件進行梯度洗脫。時間(分鐘)流動相A(％)流動相B(％)0752525406030208035208035.017525427525處理方法：取本品1瓶，超聲振搖3分鐘使混勻，取內(nèi)容物10.0g，精密稱定，置20ml量瓶中，加入乙腈約8ml，超聲振搖使主藥溶解，取出放冷，加入乙腈稀釋并定容，搖勻，經(jīng)0.45μm濾膜濾過，續(xù)濾液作為供試品。精密移取續(xù)濾液1.0ml置100ml量瓶中，加入稀釋劑(40％乙腈水溶液)稀釋并定容，搖勻作為自身對照溶液。精密移取供試品和自身對照溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算雜質(zhì)含量。試驗結(jié)果：詳見表4，本發(fā)明制得地奈德氣霧劑經(jīng)高溫60℃考察10天、加速40℃考察6個月和凍融循環(huán)后質(zhì)量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度要求。由此可知，本發(fā)明的地奈德氣霧劑化學(xué)穩(wěn)定性良好。表4本發(fā)明地奈德氣霧劑的化學(xué)穩(wěn)定性注：0天為實施試驗方案前的檢測結(jié)果。最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。當(dāng)前第1頁1 2 3