本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及含有地奈德的藥物制劑，具體來(lái)說(shuō)，涉及一種含地奈德的外用噴霧劑。
背景技術(shù)：
：地奈德屬中弱效的糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過(guò)敏、止癢及減少滲出等作用；通過(guò)影響參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄，減輕、防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，消除局部非感染性炎癥引起的發(fā)熱、發(fā)紅及腫脹，從而減輕炎癥的表現(xiàn)；具有免疫抑制作用：防止或抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)、抑制初次免疫應(yīng)答。地奈德的外用制劑可用于多種激素敏感性皮膚病的治療如接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、銀屑病、扁平苔蘚、單純性苔蘚、汗皰癥及瘙癢癥等，因此在皮膚科的外用藥物中占有重要地位。目前地奈德制劑產(chǎn)品主要地奈德乳膏劑、地奈德油膏、地奈德洗劑和地奈德凝膠等，其中國(guó)內(nèi)自主生產(chǎn)的地奈德產(chǎn)品主要為0.05％地奈德乳膏(力言卓)。這些產(chǎn)品用于各種激素敏感性皮膚病的治療，臨床評(píng)價(jià)為一種安全、有效的外用皮質(zhì)激素類藥物。但是現(xiàn)有劑型基本為涂抹給藥且黏度較大，在使用過(guò)程中給使用者帶來(lái)不適感，同時(shí)在涂抹過(guò)程中易引入微生物，從而加重病情。另外，無(wú)法判斷具體使用的量，特別是對(duì)于兒童，此類產(chǎn)品長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，要求在有效前提下選擇最低劑量。噴霧劑是通過(guò)特定容器設(shè)備將內(nèi)容藥物以霧狀形式噴涂于施用部位的制劑。噴霧劑不含拋射劑，借助外界壓力如手動(dòng)泵將內(nèi)容藥物噴出。由于該劑型的不斷完善和使用范圍增加，在醫(yī)藥品領(lǐng)域中被廣泛用于局部皮膚給藥或呼吸道吸入給藥，受到了患者和生產(chǎn)者的歡迎。但是，上述存在的產(chǎn)品的穩(wěn)定性及產(chǎn)品含量均勻度的問題也是開發(fā)地奈德噴霧劑所要解決的問題之一。基于上述原因，本發(fā)明提供了一種新的地奈德劑型—地奈德噴霧劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定的地奈德噴霧劑，所述地奈德噴霧劑活性成分穩(wěn)定，含量均勻，產(chǎn)品質(zhì)量符合最新的藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種質(zhì)量穩(wěn)定的地奈德噴霧劑，所述地奈德噴霧劑的內(nèi)容藥物由以下重量百分比的組分組成：地奈德微粉0.05％-0.2％及余量的藥學(xué)上可接受的輔料；所述輔料包括水和選自PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、助溶劑、助懸劑、表面活性劑和金屬離子螯合劑中的一種或多種。優(yōu)選的，所述地奈德微粉粒徑D90優(yōu)選為5μm-20μm，更優(yōu)選為5-10μm。優(yōu)選的，所述地奈德噴霧劑的內(nèi)容藥物的pH為3-7，優(yōu)選pH為4.5-7.0。優(yōu)選的，所述地奈德噴霧劑的內(nèi)容藥物在25±2℃的動(dòng)力黏度為50-200mPa.s。優(yōu)選的，所述PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為硼酸/硼酸鹽、醋酸/醋酸鹽、磷酸/磷酸鹽、枸櫞酸/枸櫞酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、氫氧化鈉和三乙醇胺中的一種或多種。優(yōu)選枸櫞酸/枸櫞酸鹽、氫氧化鈉。優(yōu)選的，所述防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、苯乙醇、2-苯氧基乙醇、三氯叔丁醇、山梨酸類(如山梨酸、山梨酸鉀和山梨酸鈣等)中的一種或幾種。優(yōu)選苯扎氯胺、山梨酸類和2-苯氧基乙醇中的一種或幾種聯(lián)合使用。本發(fā)明涉及的防腐劑用量?jī)?yōu)選為制劑的0.05％-2.0％(w/w)，更優(yōu)選為0.3％-1.0％(w/w)。優(yōu)選的，所述助溶劑為醇類，優(yōu)選乙醇、甘油和丙二醇中的一種或多種。本發(fā)明涉及的助溶劑用量?jī)?yōu)選為制劑的0-40％(w/w)。優(yōu)選的，所述助懸劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、卡波姆、聚維酮、西黃芪膠等高分子化合物，可延緩活性成分沉淀，提高制劑混懸液的穩(wěn)定性。進(jìn)一步，所述助懸劑優(yōu) 選水溶性纖維素聚合物(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。本發(fā)明所述助懸劑的用量?jī)?yōu)選為制劑的0.05％-1％(w/w)，更優(yōu)選為0.1-0.5％(w/w)。優(yōu)選的，所述表面活性劑選自陰離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑優(yōu)選油酸和/或SDS(十二烷基硫酸鈉)，兩性離子表面活性劑優(yōu)選卵磷脂，非離子表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆；本發(fā)明所述的表面活性劑優(yōu)選SDS和/或卵磷脂，所述表面活性劑的用量為制劑的0-2％(w/w)，優(yōu)選0.01-1％(w/w)，更加優(yōu)選0.01％-0.5％(w/w)。優(yōu)選的，所述金屬離子螯合劑優(yōu)先乙二胺四乙酸(EDTA)及其堿金屬鹽，更優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)。本發(fā)明所述金屬螯合劑用量?jī)?yōu)選為制劑的0.01％-2.0％(w/w)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.05％-0.5％(w/w)，更優(yōu)選為0.05％-0.1％(w/w)。進(jìn)一步，所述的地奈德噴霧劑在25±2℃的動(dòng)力黏度為50-200mPa.s。本發(fā)明提供的地奈德噴霧劑是通過(guò)特定容器設(shè)備將內(nèi)容藥物以霧狀形式噴涂于施用部位的制劑，優(yōu)選特定容器設(shè)備為密閉式存儲(chǔ)裝置，是內(nèi)容藥物避免與空氣中水分和氧氣的接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的地奈德噴霧劑的特定容器設(shè)備優(yōu)選封接了定量閥的噴霧瓶，可以控制每噴劑量，避免了對(duì)兒童或皮膚敏感脆弱患者使用過(guò)量引發(fā)的不良反應(yīng)。本發(fā)明提供的地奈德噴霧劑可以多劑量或單劑量形式使用，依據(jù)藥液濃度和劑量設(shè)計(jì)為每噴0.05mL-0.15ml或其他合理劑量。本發(fā)明的有益效果在于：(1)患者順應(yīng)性增加：本發(fā)明提供的地奈德噴霧劑直接噴涂于作用部位，噴涂面積大，操作方便，分布均勻，起效快，可避免引入外來(lái)微生物的接觸，提高了使用的療效。另外，噴霧劑與氣霧劑相比，無(wú)制冷效應(yīng)，無(wú)刺激，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)設(shè)備，降低了成本。(2)質(zhì)量更加穩(wěn)定：本發(fā)明提供的地奈德噴霧劑的內(nèi)容藥物首先選用地奈 德微粉，提高了活性成分的穩(wěn)定性；其次，可通過(guò)采用密閉式存儲(chǔ)裝置避免內(nèi)容藥物與空氣中水分和氧氣的接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性；再者根據(jù)最新的藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)控制了有關(guān)物質(zhì)的限度，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。(3)安全性提高：本發(fā)明提供的地奈德噴霧劑還可以通過(guò)封接了定量閥的氣霧瓶控制每噴劑量，避免了對(duì)兒童或皮膚敏感脆弱患者使用過(guò)量引發(fā)的不良反應(yīng)。具體實(shí)施方式所舉實(shí)施例是為了更好地對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行說(shuō)明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實(shí)施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述
發(fā)明內(nèi)容對(duì)實(shí)施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明實(shí)施例中所用的地奈德微粉是采用氣流粉碎機(jī)粉碎。以下實(shí)施例中，所采用的地奈德微粉粒徑D90為5-10μm。本發(fā)明所述的地奈德噴霧劑在25±2℃的動(dòng)力黏度為50-200mPa.s。以下實(shí)施例中，制備地奈德噴霧劑時(shí)，將內(nèi)容藥物封裝于封接了定量閥門系統(tǒng)的噴霧瓶中，采用多劑量封裝形式。實(shí)施例1-6中的各物料均從市售渠道獲得。實(shí)施例1本發(fā)明地奈德噴霧劑的制備本發(fā)明地奈德噴霧劑處方組成：物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g苯扎氯胺0.77％7.7g丙二醇3.12％31.2g無(wú)水乙醇15.13％151.3g依地酸二鈉0.11％1.1g吐溫800.51％5.1g酒石酸0.04％0.4g酒石酸鈉0.13％1.3g純化水定重至100％定重至1000g制備方法：稱取處方量的純化水、無(wú)水乙醇、依地酸二鈉、吐溫80和苯扎 氯胺，攪拌溶解完全；將處方量地奈德用丙二醇潤(rùn)濕分散后加入溶液中，攪拌使其充分分散；加入酒石酸和枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發(fā)明地奈德噴霧劑。實(shí)施例2本發(fā)明地奈德噴霧劑的制備本發(fā)明地奈德噴霧劑處方組成：物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g2-苯氧基乙醇0.81％8.1g甘油4.92％49.2g無(wú)水乙醇10.05％100.5g依地酸二鈉0.09％0.9g枸櫞酸0.05％0.5g氫氧化鈉0.10％1.0g純化水定重至100％定重至1000g制備方法：稱取處方量的純化水、無(wú)水乙醇、依地酸二鈉和2-苯氧基乙醇，攪拌溶解完全；將處方量地奈德用甘油潤(rùn)濕分散后加入溶液中，攪拌使其充分分散；加入枸櫞酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發(fā)明地奈德噴霧劑。實(shí)施例3本發(fā)明地奈德噴霧劑的制備本發(fā)明地奈德噴霧劑處方組成：物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g苯扎氯胺0.47％4.7g無(wú)水乙醇4.98％49.8g依地酸二鈉0.05％0.5g羥丙基甲基纖維素0.36％3.6g卵磷脂0.39％3.9g酒石酸0.03％0.3g氫氧化鈉0.11％1.1g純化水定重至100％定重至1000g制備方法：稱取處方量的純化水、地奈德、無(wú)水乙醇、依地酸二鈉、卵磷 脂、羥丙基甲基纖維素和苯扎氯胺，攪拌使其分散完全；加入酒石酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發(fā)明地奈德噴霧劑。實(shí)施例4本發(fā)明地奈德噴霧劑的制備本發(fā)明地奈德噴霧劑處方組成：制備方法：稱取處方量的純化水、地奈德、無(wú)水乙醇、依地酸二鈉、吐溫80、微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉(CL-611)和苯扎氯胺，攪拌使其分散完全；加入枸櫞酸和枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發(fā)明地奈德噴霧劑。實(shí)施例5本發(fā)明地奈德噴霧劑的制備本發(fā)明地奈德噴霧劑處方組成：物料質(zhì)量百分比物料量地奈德0.05％0.5g2-苯氧基乙醇0.23％2.3g無(wú)水乙醇1.08％10.8g依地酸二鈉0.05％0.5g羥丙基甲基纖維素0.48％4.8g油酸0.35％3.5g枸櫞酸0.05％0.5g氫氧化鈉0.11％1.1g純化水定重至100％定重至1000g制備方法：稱取處方量的純化水、地奈德、無(wú)水乙醇、依地酸二鈉、油酸、 羥丙基甲基纖維素和2-苯氧基乙醇，攪拌使其分散完全；加入枸櫞酸和枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發(fā)明地奈德噴霧劑。實(shí)施例6本發(fā)明地奈德噴霧劑的制備本發(fā)明地奈德噴霧劑處方組成：制備方法：稱取處方量的純化水、地奈德、無(wú)水乙醇、依地酸二鈉、吐溫80微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉(CL-611)和2-苯氧基乙醇，攪拌使其分散完全；加入酒石酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發(fā)明地奈德噴霧劑。實(shí)驗(yàn)例1地奈德噴霧劑物理穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)象：實(shí)施例1-6中制得的地奈德噴霧劑。試驗(yàn)方案：①高溫60℃考察10天；②高低溫循環(huán)4℃-40℃，考察12天；③凍融循環(huán)-20℃-40℃，考察12天；④室溫25℃考察6月。檢測(cè)系統(tǒng)：色譜柱：十八硅烷鍵合硅膠柱(250×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相：乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液(40：60)；檢測(cè)波長(zhǎng)：245nm；流速：1.0ml/min；進(jìn)樣量：20μL。處理方法：取本品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴5次后，用溶劑洗凈套口，充分干燥，倒置藥品于加入一定了洗手液的適宜燒杯中，將套口進(jìn)入吸收頁(yè)面下(至少2.5cm)，噴射20次，每次噴射間隔5s并緩緩振搖。取出藥瓶，用稀釋劑洗凈套口內(nèi)外，合并入50ml棕色量瓶中，加入稀釋劑(40％乙腈水溶液)約20ml，超聲并振搖使地奈德完全溶解，取出放冷，加入稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)0.45μm濾膜濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液。精密移取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取地奈德對(duì)照品適量，精密稱定，加稀釋劑超聲使溶解，并定量稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。式中：As—供試品溶液中主峰峰面積；Ar—對(duì)照品溶液中主峰峰面積；Wr—地奈德對(duì)照品稱樣量，g；Cr—地奈德對(duì)照品的純度，％；S—地奈德對(duì)照品的稀釋倍數(shù)。試驗(yàn)結(jié)果：詳見表1-3，本發(fā)明制得地奈德噴霧劑經(jīng)室溫放置6月、高溫60℃考察10 天、長(zhǎng)期、高低溫循環(huán)和凍融循環(huán)后，物理性狀穩(wěn)定；活性成分分散良好；充分振搖后考察其含量均勻度符合要求。儲(chǔ)備噴霧劑的噴霧瓶每瓶總噴次大于其標(biāo)示總噴數(shù)。由此可知，本發(fā)明的地奈德噴霧劑物理穩(wěn)定性良好。表1地奈德噴霧劑每瓶總噴次①實(shí)施例理論總噴次實(shí)際總噴次實(shí)施例1120120實(shí)施例2120121實(shí)施例3120121實(shí)施例4120123實(shí)施例6120119實(shí)施例6120120注①：噴霧瓶每瓶總噴次按中國(guó)藥典2010年版二部附錄IL規(guī)定。表2地奈德噴霧劑每噴主藥含量②及含量均一性③注②：每噴主藥含量按中國(guó)藥典2010年版二部附錄IL規(guī)定，噴射次數(shù)為20次。每噴主要含量在80％～120％之間。注③：含量均勻度考察的是噴霧劑在起始階段、中間階段、末尾階段主要含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，控制限度為RSD≤5.0％。表3地奈德噴霧劑的物理性質(zhì)試驗(yàn)例2地奈德噴霧劑化學(xué)穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)象：實(shí)施例1-6中制得的地奈德氣噴霧劑。試驗(yàn)方案：①高溫60℃考察10天；②加速40℃考察6個(gè)月；③凍融循環(huán)-20℃-40℃，考察12天。檢測(cè)方法：色譜柱：ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；柱溫：25℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm；流速：1.0ml/min；稀釋劑：0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈(體積比60：40)；流動(dòng)相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流動(dòng)相B：乙腈，按下表的條件進(jìn)行梯度洗脫。時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)0752525406030208035208035.017525427525處理方法：取本品1瓶，超聲振搖3分鐘使混勻，取內(nèi)容物10.0g，精密稱定，置20ml量瓶中，加入乙腈約8ml，超聲振搖使主藥溶解，取出放冷，加入乙腈稀釋并定容，搖勻，經(jīng)0.45μm濾膜濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品。精密移取續(xù)濾液1.0ml置100ml量瓶中，加入稀釋劑(40％乙腈水溶液)稀釋并定容，搖勻作為自身對(duì)照溶液。精密移取供試品和自身對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。試驗(yàn)結(jié)果：詳見表4，本發(fā)明制得地奈德噴霧劑高低溫循環(huán)后雜質(zhì)無(wú)明顯增長(zhǎng)，經(jīng)高溫60℃考察10天、加速40℃考察6個(gè)月有關(guān)物質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度要求。由此可知，本發(fā)明的地奈德噴霧劑具有良好化學(xué)穩(wěn)定性。表4本發(fā)明地奈德噴霧劑的化學(xué)穩(wěn)定性注：0天為實(shí)施試驗(yàn)方案前的檢測(cè)結(jié)果。最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3