本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種家禽抗球蟲(chóng)藥物地克珠利溶液劑的新組方及其制備方法。

背景技術(shù)：

家禽球蟲(chóng)病是對(duì)養(yǎng)殖業(yè)危害極大的寄生蟲(chóng)疾病。球蟲(chóng)病常引起15-50日齡的雛雞發(fā)病，死亡率高達(dá)80％，病愈的雛雞，生長(zhǎng)嚴(yán)重滯后，抵抗力降低，很容易患其他疾病。文獻(xiàn)報(bào)道全球每年因家禽球蟲(chóng)病造成的損失達(dá)10多億美元，抗球蟲(chóng)藥物的年消費(fèi)達(dá)到3.2億美元。

地克珠利屬三嗪苯乙晴類化合物，具有高效、低毒、廣譜的抗球蟲(chóng)效力。其對(duì)球蟲(chóng)的作用主要在球蟲(chóng)繁殖高峰期，隨球蟲(chóng)的種屬不同而作用點(diǎn)不同，如對(duì)脆弱艾美爾球蟲(chóng)主要作用在第二代裂殖體球蟲(chóng)的有性周期；對(duì)巨型艾美爾球蟲(chóng)作用點(diǎn)在球蟲(chóng)的合子階段；對(duì)布氏艾美爾球蟲(chóng)小配子體階段有高效等。

目前市售地克珠利的劑型很多，主要有溶液劑、片劑、混懸劑、預(yù)混劑、泡騰片等。相較其他劑型而言，固體藥物制成液體制劑后有利于提高其生物利用率，方便投料及定量給藥。地克珠利具有強(qiáng)疏水性，制備溶液劑一般采用有機(jī)溶劑為稀釋劑，并需要添加一定的助溶劑。有機(jī)溶劑及助溶劑的選擇和使用，對(duì)最終制劑的溶解性、穩(wěn)定性影響很大。

專利CN201110291861(公開(kāi)日：2012-04-11)地克珠利溶液及其制備方法。組方：地克珠利2％，高分子聚合物(聚維酮K30或聚維酮K17)4％，聚乙二醇加至100ml。該組方配制過(guò)程中需要將地克珠利溶液加熱到60℃才能使得地克珠利溶解完全，加熱過(guò)程工藝復(fù)雜，由于有機(jī)溶劑加熱可能會(huì)帶來(lái)潛在危險(xiǎn)，也可能會(huì)造成地克珠利的降解影響藥物療效。

專利CN201210011293(公開(kāi)日：2012-09-19)一種能同時(shí)溶解地克珠利和球蟲(chóng)酯的溶解劑和一種抗球蟲(chóng)藥物組合物。組方：四氫呋喃1份+二甲基甲酰胺0.25～4.5份，配制成的溶解劑每1L溶解5～18g的地克珠利和50～200g的球蟲(chóng)酯。該組方在4℃以上的環(huán)境中穩(wěn)定，在低溫環(huán)境中有晶體物質(zhì)析出，不利于藥物儲(chǔ)運(yùn)。且四氫呋喃具有刺激和麻醉作用，可能造成動(dòng)物角膜水腫和混濁，流涎、流涕和鼻出血。吸入后引起上呼吸道刺激、惡心、頭暈、頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。能引起肝、腎損害。液體或高濃度蒸汽對(duì)眼有刺激性。

專利CN201210167498-(公開(kāi)日：2012-09-19)一種新型地克珠利制劑及其制備方法。組方：每30～50ml二甲亞砜、0.5～1.0g地克珠利、2～3g增效穩(wěn)定劑(復(fù)硝酚鈉)、2～3g助溶劑(三乙胺或妥爾油)、無(wú)水乙醇定容至100ml。組方中三乙胺具有強(qiáng)烈氨臭，具有強(qiáng)刺激性，易揮發(fā)易燃易爆有毒，且三乙胺溶于水后顯弱堿性，會(huì)加速地克珠利氧化脫腈， 導(dǎo)致溶液顏色變黃，降低藥效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)上述問(wèn)題，提出一種新的地克珠利溶液組方，在保證該溶液劑良好的水溶性條件下，解決地克珠利溶液在儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中發(fā)生降解導(dǎo)致顏色加深的問(wèn)題。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出的組方為：地克珠利0.5～5％(W/V)、抗氧化劑0.2～10％，助溶劑1～10％，溶解劑30～80％(V/V)，稀釋劑定容至100％。

其中抗氧化劑為沒(méi)食子酸丙酯、特丁基對(duì)苯二酚、檸檬酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或組合。

助溶劑為聚羥氧酯(如硬脂酸聚羥氧40酯、蓖麻油聚羥氧35酯等)、泊洛沙姆類(如泊洛沙姆124、泊洛沙姆108、泊洛沙姆188等)、聚維酮(K17、K25、K30等)中的一種或組合。

溶解劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、蒸餾水中的一種或組合，用于溶解地克珠利及其他輔料；稀釋劑為丙二醇、無(wú)水乙醇中的一種或組合用于維持藥物穩(wěn)定和定容制劑體積。

所述地克珠利溶液的新組方的制備過(guò)程包括以下步驟：

(1)量取處方量的N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、蒸餾水中一種或幾種配制成的溶解劑備用；

(2)稱取0.2～10％的抗氧化劑，在攪拌狀態(tài)下緩慢加入上述溶解劑中，充分溶解，得A液；

(3)精確稱取經(jīng)含量折算后的地克珠利粉末，在攪拌狀態(tài)下加入A液中，攪拌均勻，得B液；

(4)在攪拌狀態(tài)下向B液中加入1～10％的助溶劑，使其完全溶解。最后用丙二醇、無(wú)水乙醇等稀釋劑補(bǔ)齊至100％，得C液，攪拌均勻，即得。

本發(fā)明的有益效果是：

1.本發(fā)明提供了一種地克珠利溶液劑的新組方及其制備方法。該組方使用多種溶劑復(fù)合配比，增加了地克珠利的溶解性及穩(wěn)定性，避免配制過(guò)程中的加熱步驟，減少了地克珠利的降解；

2.使用了聚羥氧酯及泊洛沙姆系列等助溶劑復(fù)合配比，同時(shí)使用了有機(jī)抗氧化劑與無(wú)機(jī)抗氧化劑復(fù)配，在提高地克珠利溶液水溶性的同時(shí)，顯著降低了地克珠利在儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中的降解，解決了其溶液顏色易變深的難題。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式做詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取0.2g檸檬酸溶于50ml蒸餾水中；稱取0.8g沒(méi)食子酸丙酯溶于250mlN,N-二甲基乙酰胺與100ml的乳酸乙酯混合溶劑中；將上述兩溶液混合均勻，加入2.5g地克珠利，攪拌溶解后，在攪拌狀態(tài)加入5.0g助溶劑硬脂酸聚羥氧40酯，完全溶解后最后用無(wú)水乙醇定容至500ml。過(guò)濾、灌裝，密封避光保存。

實(shí)施例2

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取1.0g L-抗壞血酸溶于50ml蒸餾水中；稱取5.0g特丁基對(duì)苯二酚溶于100ml N-甲基吡咯烷酮中；將上述兩溶液混合均勻，加入2.5g地克珠利原料。在攪拌狀態(tài)下加入7.0g蓖麻油聚羥氧35酯和3.0g助溶劑泊洛沙姆188，完全溶解后用無(wú)水乙醇定容至500ml。過(guò)濾、灌裝，密封避光保存。

實(shí)施例3

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取5.0g D-抗壞血酸鈉溶于50ml蒸餾水中；稱取5.0g沒(méi)食子酸丙酯溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，將上述兩溶液混合均勻，加入5.0g地克珠利原料。在攪拌狀態(tài)下加入5.0g助溶劑泊洛沙姆124與10.0g聚維酮K30，完全溶解后，加入丙二醇100ml，后用無(wú)水乙醇定容至500ml。進(jìn)行外觀、性狀檢查，密封避光保存。

實(shí)施例4

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取3.0g焦硫酸鈉溶于50ml蒸餾水中；稱取5.0g特丁基對(duì)苯二酚溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺與150ml乳酸乙酯組成的混合溶劑中，將上述兩溶液混合均勻，加入5.0g地克珠利原料。在攪拌狀態(tài)下加入20.0g助溶劑蓖麻油聚羥氧35酯與5.0g聚維酮K25，完全溶解后用無(wú)水乙醇定容至500ml。進(jìn)行外觀、性狀檢查，密封避光保存。

實(shí)施例5

每500ml地克珠利溶液由下列原料組成：

稱取15.0g檸檬酸溶于50ml蒸餾水中；稱取35.0g沒(méi)食子酸丙酯溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺與50ml N-甲基吡咯烷酮組成的混合溶劑中，將上述兩溶液混合均勻，加入25.0g地克珠利原料。在攪拌狀態(tài)下加入40.0g助溶劑泊洛沙姆108和10.0g聚維酮K17，完全溶解，加入丙二醇100ml，后用無(wú)水乙醇定容至500ml。進(jìn)行外觀、性狀檢查，密封避光保存。

實(shí)施例6地克珠利溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

一、地克珠利溶液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

地克珠利溶液的質(zhì)量檢驗(yàn)主要包括以下幾個(gè)方面：地克珠利溶液的顏色、澄清度、含量及有關(guān)物質(zhì)。

1、顏色：取本品，照溶液顏色檢查法(2010版獸藥典附錄91頁(yè))與黃色5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。

2、澄清度的測(cè)定：取本品用水稀釋至臨床用量應(yīng)完全溶解，即每1L水中含地克珠利0.5～1mg。按澄清度檢查法(2010版獸藥典附錄95頁(yè))檢查，溶液應(yīng)澄清。

3、地克珠利含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定：

色譜條件及系統(tǒng)適用性：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈與0.2％磷酸水溶液的混合液(57:43)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。理論板數(shù)按地克珠利峰計(jì)不應(yīng)低于1500。

含量測(cè)定：精密稱取待測(cè)樣品，加流動(dòng)相稀釋至每1ml中約0.1mg的溶液，進(jìn)樣量為20μl，記錄色譜圖；另取地克珠利對(duì)照品，同法測(cè)定。供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得對(duì)應(yīng)成分的百分含量。

有關(guān)物質(zhì)：在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，除供試品主峰和溶劑峰外，雜質(zhì)峰面積不得超過(guò)主峰面積的1.0％。

二、地克珠利溶液的穩(wěn)定性測(cè)試

取上述實(shí)施例1-5中配制的樣品，分裝為10ml棕色西林瓶中，(編號(hào)為實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)2、實(shí)驗(yàn)3、實(shí)驗(yàn)4、實(shí)驗(yàn)5)進(jìn)行加速試驗(yàn)。同時(shí)購(gòu)買(mǎi)市售地克珠利溶液(0.5％)(編號(hào)為對(duì)照1)進(jìn)行加速試驗(yàn)。

將上述樣品置于溫度為40℃±2℃，濕度為75％±5％的恒溫恒濕箱中，分別于1、2、3、6個(gè)月取樣，按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別考察樣品的顏色、澄清度、含量、有關(guān)物質(zhì)等各項(xiàng)指標(biāo)。穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果見(jiàn)下表1：

表1加速穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果(溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5％)

根據(jù)表1表明，地克珠利溶液加速6個(gè)月，實(shí)施例1-5樣品的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。而市售地克珠利溶液(0.5％)在加速第6個(gè)月時(shí)，地克珠利降解嚴(yán)重，有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)，顏色變深。通過(guò)加速試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明公布的地克珠利溶液組方優(yōu)于市售產(chǎn)品，可以更好的解決地克珠利溶液易降解變色的問(wèn)題。配制的地克珠利溶液在溫度為40℃±2℃，濕度為75％±5％的環(huán)境中放置6個(gè)月穩(wěn)定。

取上述實(shí)施例1-5中配制的樣品，分裝為10ml/瓶(編號(hào)為實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)2、實(shí)驗(yàn)3、實(shí)驗(yàn)4、實(shí)驗(yàn)5)進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。同時(shí)購(gòu)買(mǎi)市售地克珠利溶液(0.5％)(編號(hào)為對(duì)照1)進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。

將上述樣品置于溫度為25℃±2℃，濕度為60％±10％的恒溫恒濕箱中，分別于3、6、9、12、18、24個(gè)月取樣，按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別考察樣品的顏色、澄清度、含量、有關(guān)物質(zhì)等各項(xiàng)指標(biāo)。長(zhǎng)期穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果見(jiàn)下表2：

表2長(zhǎng)期穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果(溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±10％)

通過(guò)加速試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例1-5樣品的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。然而市售地克珠利溶液(0.5％)在放置12個(gè)月后，顏色逐漸加深，在放置18個(gè)月后有關(guān)物質(zhì)含量超標(biāo)。通過(guò)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明公布的地克珠利溶液組方優(yōu)于市售溶液，配制的地克珠利溶液在溫度為25℃±2℃，濕度為60％±10％的環(huán)境中放置24個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，組方工藝穩(wěn)定。