本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸普萘洛爾口服乳制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

血管瘤又稱為嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)，是嬰幼兒最常見(jiàn)的血管畸形或腫瘤，可發(fā)生于身體任何部位，發(fā)病率約為4％～5％，且呈逐年升高趨勢(shì)。其發(fā)病存在明顯的種族及性別差異，該病以女性多見(jiàn)，男女發(fā)病比例為1∶3～1∶5，約60％發(fā)生于頭頸部。血管瘤在低出生體重兒和早產(chǎn)兒中的發(fā)病率可能更高，大多數(shù)在新生兒期出現(xiàn)，少數(shù)可至嬰幼兒期才開(kāi)始顯現(xiàn)，早期表現(xiàn)為紅色小斑點(diǎn),隨后體積迅速增大，在患兒1個(gè)月及4～5個(gè)月時(shí)快速增殖，達(dá)到其最終體積的80％。1歲以后進(jìn)入自然消退過(guò)程，可持續(xù)3～8年甚至更長(zhǎng)時(shí)間。

血管瘤是小兒最常見(jiàn)的，其對(duì)患者特別是患兒生理及心理的潛在危害不容忽視，大量臨床觀察表明，雖然部分血管瘤可以自行消退，但消退后局部往往遺留紅斑、色素改變、毛細(xì)血管擴(kuò)張、萎縮性瘢痕和纖維脂肪組織贅生物，不同程度地影響美觀。等待觀察期間，血管瘤，尤其是頭頸部血管瘤給生長(zhǎng)發(fā)育期患兒及家長(zhǎng)帶來(lái)的社會(huì)心理傷害顯而易見(jiàn)。另外，雖然大多數(shù)血管瘤可自行消退，但部分血管瘤仍會(huì)迅速增殖，約10％的血管瘤生長(zhǎng)快速，如不積極處理，可出現(xiàn)各種并發(fā)癥，例如呼吸道阻塞，影響視力，血管瘤發(fā)生潰瘍、感染、出血，影響美觀等，少數(shù)甚至危及生命。從而導(dǎo)致外觀畸形以及功能障礙，因此早期干預(yù)是必要的，尤其是特殊部位、特殊類型的血管瘤，必須在其增殖期采取積極的干預(yù)治療。因此，除生長(zhǎng)在隱蔽部位，體積較小或處于穩(wěn)定狀態(tài)的血管瘤可以“等待觀察”外，其他情況下均需要積極治療。

目前主要的治療方法有手術(shù)切除、糖皮質(zhì)激素類藥物治療、化學(xué)藥物治療、放射治療、激光治療、冷凍治療等，均存在一定的局限性。自2008年Léauté-Labrèze等首次報(bào)道普萘洛爾對(duì)血管瘤具有顯著作用以來(lái)，大量臨床研究對(duì)其療效和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)血管瘤迅速有效，為嬰幼兒血管瘤的有效治療提供了新的方法，堪稱是血管瘤治療歷史上最重大的發(fā)現(xiàn)之一。其療效顯著,患者耐受性良好，誘導(dǎo)血管瘤消退的作用優(yōu)于其他治療方法，已經(jīng)替代激素成為治療血管瘤的一線藥物，美國(guó)和歐洲相繼發(fā)布了普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的專家共識(shí)或?qū)＜医ㄗh。給廣大血管瘤患兒帶來(lái)了福音，也為血管瘤的基礎(chǔ)研究提供了新的思路。法國(guó)跨國(guó)企業(yè)Pierre Fabre Dermatologie的兒科藥物HemangeolTM口服溶液(propranolol hydrochloride，鹽酸普萘洛爾)已于2013年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，HemangeolTM成為首個(gè)也是唯一用于增殖期嬰幼兒血管瘤的治療藥物。治療前評(píng)估雖然普萘洛爾已經(jīng)被廣泛證明有顯著療效，且鮮有嚴(yán)重不良反應(yīng)，但仍可存在心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、嗜睡或者失眠、食欲降低、低血糖等不良癥狀，尤其是應(yīng)用于月齡較小的嬰兒時(shí)，因此規(guī)范化用藥顯得尤為重要。但是目前常用制劑為片劑，嬰幼兒用藥量非常少，通常一片藥要分成多次服用，服用量難以準(zhǔn)確掌控；另外鹽酸普萘洛爾在水中溶解度較低，片劑崩解時(shí)限長(zhǎng)，溶出度和溶出速率低，使嬰幼兒服用不方便，且有胃腸道反應(yīng)，影響療效；中國(guó)專利申請(qǐng)CN102657697中公開(kāi)了一種普萘洛爾、丁香羅勒油納米乳藥物及其制備方法，該納米乳藥物選擇的表面活性劑與助表面活性劑與藥物共同形成了納米乳制劑，但該發(fā)明公開(kāi)的表面活性劑與助表面活性劑與單一鹽酸普萘洛爾形成的口服乳穩(wěn)定性欠佳，有待提升。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)專門(mén)為嬰幼兒提供的普萘洛爾口服制劑，不能滿足當(dāng)前臨床的需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的特征在于提供一種為嬰幼兒應(yīng)用量身定制，方便衛(wèi)生，良好的口感，生物利用度高，分劑量精確，用藥安全的治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑及其制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，所述的口服乳劑包括0.25-40重量份的鹽酸普萘洛爾、70-300重量份的油相、22-200重量份的乳化劑、22-130重量份的助乳化劑和352-1570重量份的純化水，

所述乳化劑選自大豆卵磷脂、吐溫類、司盤(pán)類、泊洛沙姆類、蛋黃磷脂、脂肪醇聚氧乙烯醚類、烷基酚與環(huán)氧乙烷縮合物類中的一種或幾種組合；

所述助乳化劑選自油酸鈉、甘油、丙二醇、維生素E、聚維酮、硬脂酸、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、黃原膠、瓜耳膠、果膠、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、聚甘油脂、皂土、鯨蠟醇、蜂蠟中的一種或幾種組合；

所述油相選自大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻油、茶油、花生油、玉米油、油酸乙酯、油酸丁酯、長(zhǎng)鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯中的一種或幾種組合。

本發(fā)明所提供的治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，解決了目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有專門(mén)針對(duì)嬰幼兒血管瘤治療的口服制劑的問(wèn)題。本發(fā)明的治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑克服了嬰幼兒咽喉狹窄而服用片劑、膠囊困難的現(xiàn)象，鹽酸普洛萘爾作為有效成分均勻分散在乳液中，服用劑量可精確掌控，避免過(guò)度治療或治療不足。

優(yōu)選地，所述油相為大豆油或橄欖油，所述乳化劑選自卵磷脂、泊洛沙姆188、吐溫-80、司盤(pán)-80、苯乙基苯丙基酚聚氧乙烯醚和蓖麻油環(huán)氧乙烷加成物中的兩種或兩種以上組合物，所述助乳化劑選自甘油、油酸鈉、油酸、聚維酮、維生素E、黃原膠、鯨蠟醇、丙二醇和海藻酸鈉中的兩種或兩種以上組合物。

優(yōu)選地，所述油相為大豆油，所述乳化劑為重量份數(shù)比為1:1.5-1.75的泊洛沙姆188和卵磷脂的混合物，所述助乳化劑為重量份數(shù)比為10:0.2:5:0.02的甘油、油酸、聚維酮和維生素E的組合物，所述鹽酸普萘洛爾、油相、水相、乳化劑、助乳化劑的重量份數(shù)比為：40:70:873:100:15.22。

優(yōu)化選擇后，選取上述與油相相配的復(fù)合乳化劑與復(fù)合助乳化劑，相輔相成，克服熱力學(xué)不穩(wěn)定性的問(wèn)題，增加乳化膜的牢固性，得到穩(wěn)定性較強(qiáng)的口服乳劑。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述油相為重量份數(shù)比為1:4的大豆油和油酸乙酯的組合物，所述乳化劑為重量份數(shù)比為7:3:2的吐溫-80、苯乙基苯丙基酚聚氧乙烯醚和蓖麻油環(huán)氧乙烷加成物的組合物，所述助乳化劑為重量份數(shù)比為4:1:3的鯨蠟醇、丙二醇和海藻酸鈉的組合物,所述鹽酸普萘洛爾、油相、水相、乳化劑、助乳化劑的重量份數(shù)比為：23:190:1000:120:40。

進(jìn)一步深入優(yōu)化，得到的上述配方，各組分相互配合作用，形成以微乳為載體的口服微乳制劑，均勻透明或半透明，大大提高乳劑的穩(wěn)定性，藥物分散均一，進(jìn)一步提高藥物的生物利用度及用藥量的精確度，適合嬰幼兒的少量服藥標(biāo)準(zhǔn)。

進(jìn)一步地，所述口服乳劑中還包括防腐劑，所述防腐劑選自苯甲酸類、氯化鈉、月桂酸類、月桂酸鹽類、山梨酸類、對(duì)羥苯甲酸酯類中的一種或幾種組合。

優(yōu)選地，所述防腐劑為重量份數(shù)比為1:5:4的氯化鈉、月桂酸鈉和月桂酸混合物，該混合防腐劑加入到口服乳中，不影響口服乳劑的穩(wěn)定性，且能具有非常優(yōu)異的抑菌性能,也可采用灌裝后熱壓滅菌或巴氏滅菌工藝而達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量及儲(chǔ)存穩(wěn)定性的要求。

更進(jìn)一步地，為了提高口服乳劑的口感，迎合嬰幼兒的口味，降低服藥難度，所述口服乳劑中還包括矯味劑，所述矯味劑選自甜菊苷、木糖醇、果糖、阿斯巴甜、蔗糖、甜蜜素、山梨醇、牛奶香精、橘子香精、檸檬香精、菠蘿香精、草莓香精、芒果香精、蘋(píng)果香精中的一種或幾種組合。

另一方面，本發(fā)明提供了一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑的制備方法，所述方法包含如下步驟：

1)將鹽酸普萘洛爾用十分之一處方量的純化水溶解，得鹽酸普萘洛爾水溶液；

2)將乳化劑加入油相中混合均勻，得油相；

3)將助乳化劑用三分之一處方量的純化水溶解，與鹽酸普萘洛爾水溶液混合，制得水相；

4)將水相、油相均加熱至50-80℃，水相轉(zhuǎn)入高速剪切機(jī)，高速攪拌時(shí)緩慢加入油相，繼續(xù)攪拌5-12min，制得粗乳；

5)將上述粗乳與剩余純化水混合均勻后轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機(jī)，反復(fù)勻化5-10次，灌裝，熱壓滅菌或巴氏滅菌，即得。

優(yōu)選地，所述高速剪切機(jī)的轉(zhuǎn)速為5000-6000r/min；所述步驟5)的高壓均化步驟壓力為40-55MPa。

本發(fā)明所述的優(yōu)選制備方法，是經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)、合理的統(tǒng)籌和對(duì)比總結(jié)而出，加工制造工藝簡(jiǎn)單，流程短，得到的乳劑均勻性好，制備所得的口服乳穩(wěn)定性較強(qiáng)。

本發(fā)明的鹽酸普萘洛爾口服乳有益效果為：1)降低胃腸道反應(yīng)，提高生物利用度，從而降低嬰幼兒的服用劑量；2)經(jīng)大量試驗(yàn)得到本配方口服乳劑，藥物液滴均勻分散，穩(wěn)定性強(qiáng)，具有可無(wú)限稀釋，可加入飲水中服用的特點(diǎn)，加入蔗糖等甜味劑亦不影響其藥效；3)口服乳劑克服嬰幼兒咽喉狹窄而服用片劑、膠囊困難的現(xiàn)象，鹽酸普洛萘爾作為有效成分均勻分散在乳液中，服用劑量可精確掌控，避免過(guò)度治療或治療不足，且可調(diào)制成嬰幼兒喜愛(ài)的水果味道，迎合兒童心理，降低嬰幼兒服藥難度；4)加工制造工藝簡(jiǎn)單，流程短，原料來(lái)源易得，成本低，體積小，方便攜帶，生產(chǎn)運(yùn)輸儲(chǔ)存無(wú)任何風(fēng)險(xiǎn)，具有廣泛市場(chǎng)前景。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，由以下重量份數(shù)的成分組成：

實(shí)施例2

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，由以下重量份數(shù)的成分組成：

實(shí)施例3

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，由以下重量份數(shù)的成分組成：

實(shí)施例4

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，由以下重量份數(shù)的成分組成：

實(shí)施例5

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，由以下重量份數(shù)的成分組成：

制備方法：按上述配方稱取鹽酸普萘洛爾，用十分之一純化水溶解，得鹽酸普萘洛爾水溶液；將甘油和油酸鈉加入到三分之一量的純化水中，混合均勻后加入到鹽酸普萘洛爾水溶液中，得到水相；將處方量吐溫-80和司盤(pán)-80加入到處方量橄欖油中混合，制得油相相；將水相、油相均加熱50℃，水相轉(zhuǎn)入高速剪切機(jī)內(nèi)，高速攪拌時(shí)緩慢加入油相，5000r/min，12min，制得粗乳；將上述粗乳與剩余純化水混合均勻后轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機(jī)，50MPa壓力下乳化8次，灌裝，滅菌，即得。

實(shí)施例6

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，由以下重量份數(shù)的成分組成：

制備方法：按上述配方稱取鹽酸普萘洛爾，用十分之一純化水溶解，將丙二醇、海藻酸鈉和鯨蠟醇加入到三分之一量的純化水中，制得水相；將處方量的吐溫80、苯乙基苯丙基酚聚氧乙烯醚和蓖麻油環(huán)氧乙烷加成物混勻溶于油酸乙酯和大豆油的混合物中，為油相；將水相、油相均加熱75℃，水相轉(zhuǎn)入高速剪切機(jī)，高速攪拌時(shí)緩慢加入油相與苯甲酸鈉，5500r/min，10min，制得粗乳；將上述粗乳與剩余純化水混合均勻后轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機(jī)，55MPa壓力下乳化5次，灌裝，滅菌，即得。

實(shí)施例7

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，由以下重量份數(shù)的成分組成：

制備方法：按上述配方稱取鹽酸普萘洛爾，用十分之一純化水溶解，將硬脂酸、單硬脂酸甘油脂和聚甘油脂加入到四分之一量的純化水中，制得水相；將處方量的大豆卵磷脂和月桂醇聚氧乙烯醚混勻溶于蓖麻油中，為油相；將水相、油相均加熱75℃，水相轉(zhuǎn)入高速剪切機(jī)，高速攪拌時(shí)緩慢加入油相與對(duì)羥苯甲酸酯，6000r/min，5min，制得粗乳；將上述粗乳與菊糖苷、草莓香精和剩余純化水混合均勻后轉(zhuǎn)入高壓勻質(zhì)機(jī)，40MPa壓力下乳化10次，灌裝，滅菌，即得。

對(duì)照例1

一種鹽酸普萘洛爾口服乳，由以下重量份數(shù)的分成組成：

對(duì)照例2

一種鹽酸普萘洛爾口服乳，由以下重量份數(shù)的成分組成：

對(duì)照例3

一種治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑，由以下重量份數(shù)的成分組成：

對(duì)照例4

一種鹽酸普萘洛爾口服乳，由以下重量份數(shù)的成分組成：

對(duì)照例5

一種鹽酸普萘洛爾口服乳，由以下重量份數(shù)的成分組成：

試驗(yàn)1治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

取實(shí)施例1、2、3及對(duì)照例1-5制得的治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑進(jìn)行影響因素考查試驗(yàn)，考查口服乳劑的外觀性狀、物理穩(wěn)定性及藥物含量。

物理穩(wěn)定性考查：取10ml治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑樣品，放入離心管中，以4000r/min離心15min，不出現(xiàn)分層、結(jié)塊等異?，F(xiàn)象視為穩(wěn)定。

含量測(cè)定：參照中國(guó)藥典2015版第二部鹽酸普萘洛爾原料檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

1高溫、強(qiáng)光試驗(yàn)：

取口服乳劑置于密閉潔凈容器中，在60℃照度4500lx條件下放置3天，于第1天和第3天取樣，按考察項(xiàng)目考察。結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可知，本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3所提供的治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑對(duì)高溫、強(qiáng)光均穩(wěn)定；實(shí)施例1的口服乳劑為白色乳狀液體，而實(shí)施例2與實(shí)施例3的口服乳劑在該條件下形成了以微乳為載體的澄清液體，使藥物穩(wěn)定性進(jìn)一步增加，提高藥物含量的均一性，服藥用量精確無(wú)誤差；實(shí)施例3在實(shí)施例2的基礎(chǔ)上加入復(fù)合防腐劑，在不影響口服乳劑的物理穩(wěn)定性的同時(shí)，提高了有效藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，使鹽酸普萘洛爾的含量維持在穩(wěn)定的高水平；對(duì)照1-3實(shí)施例與實(shí)施例2及對(duì)照例4與實(shí)施例3的區(qū)別在于，乳化劑與助乳化劑組分或配比不同，可看出在其他條件相同的情況下，改變?nèi)榛瘎┗蛑榛瘎┑慕M分，均降低了口服乳劑的穩(wěn)定性，由澄清液體變?yōu)榘咨闋钜后w，經(jīng)離心后有微量結(jié)塊，鹽酸普萘洛爾含量也有降低；對(duì)照例5為采用中國(guó)專利申請(qǐng)CN102657697中公開(kāi)的組分及配比進(jìn)行口服乳的制備，由試驗(yàn)結(jié)果可知嗎，對(duì)照例5不能形成微乳，且穩(wěn)定性較本發(fā)明所提供的治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑較差。

2加速試驗(yàn)：

取口服乳置于20℃、RH75％的容器中放置，分別于3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2鹽酸普萘洛爾口服乳加速試驗(yàn)結(jié)果

3長(zhǎng)期試驗(yàn)：

取口服乳置20℃,RH60％條件下，分別于3、6、18、24個(gè)月末取樣進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3鹽酸普萘洛爾口服乳長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

經(jīng)加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)合可知，本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3所提供的鹽酸普萘洛爾口服乳穩(wěn)定性較強(qiáng)。實(shí)施例3物理穩(wěn)定性及化學(xué)穩(wěn)定性均最高；通過(guò)對(duì)照例可知，改變?nèi)榛瘎┡c助乳化劑的組分及配比均較實(shí)施例2明顯降低口服乳制劑的穩(wěn)定性，實(shí)施例2所提供的治療嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾口服乳劑的配方為最優(yōu)配方。