專利名稱：液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
油性藥物由于其獨(dú)特的藥理作用而應(yīng)用較廣，但在室溫狀態(tài)下這種藥物呈液態(tài)性質(zhì)，且具有疏水性，目前市售油性藥物的劑型主要為口服或靜脈注射乳劑以及軟膠囊制劑，然而眾多油性藥物往往有一種令患者不快的氣味，如月見(jiàn)草油、大蒜油等，因而限制了其口服乳劑的應(yīng)用和發(fā)展，靜脈注射由于其給藥方式而使普通患者較難接受，軟膠囊制劑雖然能較好地掩蓋其不良?xì)馕?，且使患者便于攜帶和服用，但由于劑型的因素而生物利用度普遍較低。
目前國(guó)內(nèi)外已有眾多科研人員致力于運(yùn)用不同方法將油性藥物制成能方便患者服用的固體粉末或顆粒，但粉末或顆粒的含油率普遍較低，目前報(bào)道最高達(dá)40％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸及其制備方法，即一種采用液相中乳化溶劑擴(kuò)散法將液體油溶性藥物與多孔性吸附劑和高分子結(jié)合使油性藥物吸附于多孔性吸附劑由高分子結(jié)合使油藥物吸附于多孔性吸附于多孔性吸附劑由高分子架橋制成固體微丸的新方法。微丸含油率高，一般高達(dá)50％以上，由于藥物呈現(xiàn)高度分散的狀態(tài)，因而大大地提高了油性藥物在體內(nèi)的生物利用度，同時(shí)也達(dá)到了掩蓋不良?xì)馕?、攜帶和服用方便的目的。另一方面，選用不同的功能性高分子也可以達(dá)到制成速釋和緩釋微丸的目的。采用乳化溶劑擴(kuò)散法在液相中一步制成油性藥物高度分散的固體微丸，可以直接裝入膠囊，也可以調(diào)節(jié)工藝參數(shù)一步制成油性藥物高度分散的固體細(xì)小顆粒而用于直接壓片。這樣大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝。目前國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)此類報(bào)道。所制成的微丸中油性藥物與高分子物質(zhì)和多孔性吸附劑的比例為0～20∶1～10∶1～10，微丸粒度從10μm至2000μm，其中包含20～80％的油性藥物。
所制成的微丸中含油率為20～80％，且微丸表面干燥，流動(dòng)性好，在室溫長(zhǎng)期放置或高溫(60℃)放置三個(gè)月均無(wú)油性藥物從微丸中滲出。
本發(fā)明制備的油性藥物固體微丸中的油性藥物包括中藥提取的油性藥物，實(shí)例有莪術(shù)油、月見(jiàn)草油、鴉膽子油、大豆油、大蒜油、薏苡仁油、紅花油、蘇子油、石菖蒲油、吳茱萸油、連翹油、廣藿香油、杏仁油等；動(dòng)物油如魚(yú)油等以及維生素E、甘油三酯、油酸等不飽和脂肪酸類。適于實(shí)施本發(fā)明的油性藥物具有如下性質(zhì)不溶于水，能與權(quán)利要求1中良溶劑、液體架橋劑中任意一種溶劑互溶或者與它們的混合溶劑互溶，且沸點(diǎn)最少應(yīng)大于100℃。
適于實(shí)施本發(fā)明制備油性藥物固體微丸的多孔型吸附劑須經(jīng)疏水性處理或親油性處理，比表面積至少達(dá)100m2/g以上，實(shí)例有金屬硅酸鹽類如硅酸鈣、硅酸鋇等；金屬碳酸鹽類如碳酸鈣；有機(jī)粉末如變性淀粉、玉米淀粉、纖維素粉末；還包括二氧化硅、微粉硅膠等。根據(jù)油性藥物的理化性質(zhì)不同而篩選不同的吸附劑。
本發(fā)明的目的實(shí)現(xiàn)方案，即油性藥物固體化微丸的制備如下將適宜高分子(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)溶于按一定配比的良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑中，高分子完全溶解后再向溶液加入油性藥物和多孔性吸附劑(如微粉硅膠)，混勻，放置2h。或者高分子溶于部分良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑，油性藥物和多孔性吸附劑混勻于另一部分混合溶劑，放置2h使油性藥物有充分時(shí)間與吸附劑相互結(jié)合。將混勻好的溶液(以下簡(jiǎn)稱藥物-高分子溶液)在攪拌作用下緩慢傾入到水性不良溶劑中，以藥物—高分子溶液為內(nèi)相，不良溶劑為外相形成O/W型乳劑，隨著乳滴中的良溶劑不斷擴(kuò)散到不良溶劑中，乳滴內(nèi)高分子和油性藥物析出并與吸附劑內(nèi)外孔道表面結(jié)合，彼此呈高度分散狀態(tài)；在液體架橋劑的架橋作用下，藥物、高分子、吸附劑聚結(jié)在一起，在攪拌的剪切力作用力下形成球形顆粒。繼續(xù)攪拌約30～60min，在這個(gè)過(guò)程中每隔一段時(shí)間(如10min)補(bǔ)充適最(如50ml)的不良溶劑，過(guò)濾，用水沖洗約5min，收集微丸，真空干燥(真空度約0.08)24h，取出，根據(jù)油性藥物的理化性質(zhì)不同，存儲(chǔ)條件也有所不同，一般須冷藏。計(jì)算收率(90％)以上，殘留溶劑符合要求。球形度較好，流動(dòng)性較好(休止角30～40°)，粒度分布較好。
本發(fā)明的制備裝置為帶有推進(jìn)式攪拌的反應(yīng)器，反應(yīng)器可以呈圓形，亦可以是柱狀，只要攪拌均勻，可以調(diào)節(jié)即可；使用柱狀反應(yīng)器時(shí)，在器壁上裝有數(shù)個(gè)檔板用以增強(qiáng)縱向運(yùn)動(dòng)，即邊徑向運(yùn)動(dòng)邊縱向運(yùn)動(dòng)，這樣更能提高顆粒的球形度，在同一轉(zhuǎn)速(如500rpm)下，油性藥物的性質(zhì)不同所得微丸的粒徑大小相差較大。
在油性藥物固體化微丸的制備過(guò)程中，溫度要求不太嚴(yán)格，一般不大于40℃，溫度過(guò)高可能導(dǎo)致高分子不易固化。攪拌轉(zhuǎn)速為250～1000轉(zhuǎn)/分。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是使油性藥物固體化并同時(shí)制成高包油率的微丸，然后直接裝于膠囊，達(dá)到掩蓋其不良?xì)馕兜哪康?，同時(shí)使得患者便于攜帶和服用；更重要的一點(diǎn)是由于藥物在微丸中呈高度分散的固體分散體狀態(tài)，因而大大提高了油性藥物在機(jī)體內(nèi)的生物利用度。另一方面，微丸的制備過(guò)程是在液相中乳化、成球、固化一步完成，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，方法可靠及設(shè)備簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，收率高。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1中藥月見(jiàn)草油固體化微丸的制備稱取高分子輔料羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽(AS-LG)(0.7g)(日本信越化學(xué)有限公司)于50ml燒杯中，加入3～5ml丙酮和6～8ml二氯甲烷，使用液體快速混合器(KYHII型，江西醫(yī)療器械廠)攪拌溶解，待完全溶解后再加入月見(jiàn)草油(1.8ml)和微粉硅膠(0.4g)，混合均勻，制成藥物一高分子溶液；將120～180ml蒸餾水(含0.05～0.15％表面活性劑)置于柱形反應(yīng)器中(內(nèi)裝有三個(gè)檔板)，在推進(jìn)式攪拌槳的攪拌下(500～700rpm)將藥物一高分子溶液緩慢傾入；藥物—高分子溶液在攪拌作用下在蒸餾水中形成乳滴，丙酮不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的油性藥物與高分子析出并吸附在微粉硅膠內(nèi)外表面，并在液體架橋劑(二氯甲烷)的架橋作用下使用得油性藥物、高分子、微粉硅膠相互聚結(jié)成球形顆粒。在攪拌過(guò)程中，每隔一段時(shí)間(5～15mim)補(bǔ)加蒸餾水(含0.05～0.15％表面活性劑)30～70ml，攪拌40～60min后過(guò)濾并水洗，收集微丸，真空干燥(真空度0.07～0.09)24h。無(wú)滲油現(xiàn)象，微丸總收率85～95％，含油率55～65％，20～35目微丸收率達(dá)60～75％，流動(dòng)性較好(休止角35～40°)。
實(shí)施例2維生素E固體化微丸的制備稱取高分子輔料羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽(AS-LG)(0.6g)(日本信越化學(xué)有限公司)于50ml燒杯中，加入4ml丙酮和8ml二氯甲烷，使用液體快速混合器(KYHII型，江西醫(yī)療器械廠)攪拌溶解，待完全溶解后再加入維生素E(2.0ml)和微粉硅膠(0.4g)混合均勻，制成藥物—高分子溶液；將150ml蒸餾水(含0.05～0.1％表面活性劑)置于柱形反應(yīng)器中(內(nèi)裝有三個(gè)檔板)，在推進(jìn)式攪拌槳的攪拌下(400～500rpm)將藥物一高分子溶液緩慢傾入藥物—高分子溶液在攪拌作用下在蒸餾水中形成乳滴，丙酮不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的油性藥物與高分子析出并吸附在微粉硅膠內(nèi)外表面，并在液體架橋劑(二氯甲烷)的架橋作用下使用得油性藥物、高分子、微粉硅膠相互聚結(jié)成球形顆粒。在攪拌過(guò)程中，每隔一段時(shí)間(5～15min)補(bǔ)加蒸餾水(含0.05～0.1％表面活性劑)30～70ml，攪拌40～60min后過(guò)濾并水洗，收集微丸，真空干燥(真空度0.07～0.09)24h。無(wú)滲油現(xiàn)象，測(cè)定微丸中維生素E含量為61.7％，收率81.3％，28～60目占總重的89.5％，流動(dòng)性較好(休止角36°)。


圖1為本發(fā)明中微丸的收率和流動(dòng)性示意圖。
權(quán)利要求
1.液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸及其制備方法，其特征在于所制成的微丸中油性藥物與高分子物質(zhì)和多孔性吸附劑的比例為0～20∶1～10∶1～10，微丸粒度從10μm至2000μm，其中包含20～80％的油性藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸，其特征在于所述的高分子物質(zhì)有胃溶性高分子，丙烯酸樹(shù)脂Eudragit E100(Eu E100)或腸溶性高分子，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽、丙烯酸樹(shù)脂Eudragit L100(Eu L100)、Eudragit S100(Eu S100)或不溶性高分子Eudragit RS PO、Eu RL100、Eu RS100、乙基纖維素EC。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸，其特征在于以多孔性吸附劑為油性藥物的載體，經(jīng)疏水性處理或親油性處理，比表面積至少達(dá)100m2/g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸，其特征在于其中油性藥物具有如下性質(zhì)不溶于水，能與良溶劑、液體架橋劑中任意一種溶劑互溶或者與它們的混合溶劑互溶，且沸點(diǎn)最少應(yīng)大于100℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸，其特征在于所述微丸中還含有液體架橋劑，液體架橋劑二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸異丙酯；良溶劑乙醇、丙酮、醋酸乙酯、異丙醇、醋酸異丙酯單獨(dú)或混合溶劑；不良溶劑蒸餾水以及其水性介質(zhì)；表面活性劑泊洛沙姆、吐溫-80、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉等。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸，其特征在于各種溶劑的比例為液體架橋劑良溶劑不良溶劑＝2～16∶1～8∶50～500。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸，其特征在于表面活性劑的使用范圍為0.05～2.0％。
8.一種如權(quán)利要求1所述的液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸的制備方法，其特征在于將高分子物質(zhì)溶于按上述配比的良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑中，高分子完全溶解后再向溶液加入油性藥物多孔性吸附劑，混勻，放置；或者高分子溶于部分良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑，油性藥物和多孔性吸附劑混勻于另一部分混合溶劑，放置后合并混勻；將混勻好的溶液在攪拌作用下緩慢傾入到水性不良溶劑中，以藥物高分子溶液為內(nèi)相，不良溶劑為外相形成O/W型乳劑，在攪拌作用下形成球形顆粒，繼續(xù)攪拌約30～60分鐘，在這個(gè)過(guò)程中每隔一段時(shí)間，補(bǔ)充適量的不良溶劑，過(guò)濾，用水沖洗，收集微丸，真空干燥，取出。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸的制備方法，其特征在于攪拌轉(zhuǎn)速為250～1000轉(zhuǎn)/分。
全文摘要
本發(fā)明是液相中制備液體油性藥物的高包油型固體微丸及其制備方法，它提高了油性藥物在機(jī)體內(nèi)的生物利用度，減化了生產(chǎn)工藝，重現(xiàn)性好，收率高。微丸中油性藥物與高分子物質(zhì)和多孔性吸附劑的比例為0～20∶1～10∶1～10，微丸粒度從10μm至2000μm，其中包含20～80％的油性藥物。高分子物質(zhì)有胃溶性高分子或腸溶性高分子或不溶性高分子。將高分子物質(zhì)溶于按上述配比的良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑中，高分子完全溶解后再向溶液加入油性藥物多孔性吸附劑，混勻，放置；在攪拌作用下形成球形顆粒，繼續(xù)攪拌約30～60分鐘，在這個(gè)過(guò)程中每隔一段時(shí)間，補(bǔ)充適量的不良溶劑，過(guò)濾，用水沖洗，收集微丸，真空干燥，取出。
文檔編號(hào)A61J3/00GK1511510SQ02158898
公開(kāi)日2004年7月14日 申請(qǐng)日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者崔福德, 游劍 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)