專利名稱：含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑領域，更具體的說，是一種治療阿爾茨海默病的藥物鹽酸多奈哌齊的緩釋片。
背景技術：
老年性癡呆是一種主要發(fā)生于老年人的常見病，是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，主要表現(xiàn)為記憶障礙，計算力下降，視空間定向障礙，語言障礙，理解力和判斷力下降，情感與行為障礙。隨著我國人口老齡化進程的推進， 全國老年人口以每年3%的速度增長，2000年大多數(shù)省市已進入老年型的人口結構，據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患病率在65歲以上人群年齡每增高10歲，患病率就明顯翻番，65歲為 5%，75歲以上為10%，85歲以上為25%，因而，老年癡呆病已成為全社會十分關注的問題。鹽酸多奈哌齊是第二代治療老年癡呆藥物即膽堿酯酶(ChE)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。與同類藥物比較不良反應發(fā)生率低，在所有治療老年癡呆的藥物中，鹽酸多奈哌齊作用最明顯，是唯一能達到美國FDA癡呆癥治療指南標準的藥物，主要用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。目前國內(nèi)已有重慶桑田藥業(yè)有限公司、江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司、陜西方舟制藥有限公司、天津力生制藥股份有限公司、貴州圣濟堂制藥有限公司和衛(wèi)材 (中國)藥業(yè)有限公司等上市了鹽酸多奈哌齊片。鹽酸多奈哌齊初始治療用量一日一次，一次5mg(以鹽酸多奈哌齊計)。鹽酸多奈哌齊應于晚上睡前口服?？诜蠹s3 4小時后達到最高血漿濃度，消除半衰期約70小時，治療開始后3周左右達穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)后血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應的藥效學活性在一日變化很小。在目前治療方案中，為了減少鹽酸多奈哌齊在給藥后快速血藥濃度上升導致的膽堿能系統(tǒng)副作用，采用睡前口服，為了減少不良反應，采用5mg —次給藥，在3周內(nèi)使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。因此，目前的速釋制劑存在一個缺限，由于多奈哌齊在給藥后快速血藥濃度上升導致常見一段時間內(nèi)的膽堿能系統(tǒng)副作用，如惡心、腹瀉、失眠、嘔吐、肌肉痙攣等，這種一段時間血藥濃度過高的現(xiàn)象限制了治療劑量的提高，另一方面，由于鹽酸多奈哌齊在血中的清除半衰期為70小時，調(diào)整劑量需要長期時間過程，所以普通制劑的不足限制了臨床的療效。為了克服現(xiàn)有技術的不足，提高血藥濃度平穩(wěn)性從而降低副作用，本發(fā)明采用緩釋技術開發(fā)了鹽酸多奈哌齊緩釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片，該緩釋片在給藥后血藥濃度上升平穩(wěn)，不良反應小，使病人的長期服用更為安全有效。本發(fā)明的另一個目的是提供該緩釋片的用途。本發(fā)明的又一個目的是提供該緩釋片的制備方法。為用于實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下
一方面，本發(fā)明提供含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片，該緩釋片含有緩釋材料， 并且緩釋材料為包含丙烯酸樹脂、纖維素、膠類和脂肪類的一種或幾種的組合物。優(yōu)選地，在本發(fā)明所述的含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片中，活性成分鹽酸多奈哌齊緩釋材料的重量比為1 0.2 20，重量比優(yōu)選為1 0.5 10，更優(yōu)選1 0. 7 8。優(yōu)選地，在本發(fā)明所述的含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片中，活性成分鹽酸多奈哌齊在緩釋片中的重量百分比為0. 5% -25%，優(yōu)選-15%;其中每片載藥含量為5 40mg，優(yōu)選為10 30mg。優(yōu)選地，在本發(fā)明提供的含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片中，所述丙烯酸樹脂選自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種；進一步優(yōu)選為丙烯酸樹脂RS100、丙烯酸酯RL100、丙烯酸酯NE30D水分散體的一種或幾種。優(yōu)選地，所述纖維素選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素的一種或幾種； 進一步優(yōu)選為高粘度羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素。優(yōu)選地，所述膠類是黃原膠、瓜耳膠、卡波姆、阿拉伯膠、西黃芪膠的一種或幾種； 進一步優(yōu)選為瓜耳膠和/或西黃芪膠。優(yōu)選地，所述的脂肪類選自單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸丁酯的一種或幾種， 進一步優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯和/或硬脂醇。另一方面，在本發(fā)明提供的含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片中還包含常規(guī)輔料，其中活性成分鹽酸多奈哌齊緩釋材料常規(guī)輔料的重量比為1 0.2 20 1 100， 重量比優(yōu)選為1 0.5 10 5 50，進一步優(yōu)選1 0.7 8 5 30。優(yōu)選地，所述常規(guī)輔料包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等，選自乳糖、淀粉、聚維酮、低粘度羥丙甲纖維素(5cp 15cp)、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、滑石粉的一種或多種；進一步優(yōu)選為聚維酮和/或硬脂酸鎂。本發(fā)明提供的含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片在水、0. lmol/L的鹽酸溶液、 PH6. 8和7. 4緩沖液或模擬的生理環(huán)境中具有的藥物釋放特性為 時間(h)累計釋放%15%~40%2 10%~50% 4 20%~70%8 40%~90%12 60%~100%24 75%~100%又-方面，本發(fā)明提供所述緩釋片在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。再一方面，本發(fā)明提供所述緩釋片的直接壓片制備方法，所述方法包括以下步驟 取一定比例的鹽酸多奈哌齊和緩釋材料以及普通輔料混合均勻后，測定粉體學參數(shù)和中間體含量，壓片制成緩釋片。
以下是本發(fā)明的詳細描述
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術的缺點與不足，提供一種血藥濃度平穩(wěn)的鹽酸多奈哌齊緩釋片，該緩釋片體外溶出度為緩釋12 M小時以上，有利于實現(xiàn)血藥濃度平穩(wěn)，有效的降低副作用，病人長期服用更為安全有效。本發(fā)明的含有鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片是由活性成分鹽酸多奈哌齊與緩釋材料，加上其他常規(guī)輔料組成。活性成分鹽酸多奈哌齊緩釋材料普通輔料重量比為 1 0.2 20 1 100，優(yōu)選1 0.5 10 5 50，其中，每片中載藥含量是5 40mg， 優(yōu)選每片載藥含量是10 30mg。本發(fā)明所述的緩釋材料是丙烯酸樹脂與纖維素、膠類、脂肪類的一種或幾種的組合物。其中所述的丙烯酸樹脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種的組合物。其中所述的纖維素是甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素的一種或幾種的組合物。其中所述的膠類是黃原膠、瓜耳膠、卡波姆、阿拉伯膠、西黃芪膠的一種或幾種的組合物。其中所述的脂肪類選自單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸丁酯的一種或幾種的組合物。本發(fā)明還包括其它常規(guī)輔料作為稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等，具體成份如乳糖、淀粉、聚維酮、低粘度羥丙甲纖維素(5cp 15cp)、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅等等，按一定比例與鹽酸多奈哌齊、緩釋材料混合，按制劑常規(guī)方法制成緩釋片。本發(fā)明的鹽酸多奈哌齊緩釋片經(jīng)體外釋放度測定結果可知選擇不同的緩釋材料，所制得的緩釋片起到緩釋作用是不相同的，其中緩釋材料優(yōu)選羥丙甲纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂RslOO、丙烯酸酯RL100、丙烯酸酯NE30D水分散體、瓜耳膠、西黃芪膠、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸丁酯；常規(guī)輔料優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸，鹽酸多奈哌齊與它們的重量比應控制在1 0.2 20 1 100，優(yōu)選1 0.5 10 5 50，緩釋材料比例過高會緩釋太慢，比例過低緩釋作用不明顯。本發(fā)明的鹽酸多奈哌齊緩釋片與目前已上市的鹽酸多奈哌齊片劑、膠囊劑等相比具有如下的優(yōu)點釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性更好，釋藥不易發(fā)生突釋；并可在較長的時間內(nèi)保持所需血藥濃度，發(fā)生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高等特點。另外本發(fā)明采用普通片劑設備即可進行生產(chǎn)，生產(chǎn)成本較低，工藝較簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。


以下，結合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施例，其中圖1表示鹽酸多奈哌齊緩釋片紫外掃描圖；圖2表示鹽酸多奈哌齊普通片與緩釋片粉末X-衍射圖；圖3A表示實施例1的普通片全溶出度曲線，3B為實施例2_9的緩釋片釋放度曲線.
圖4表示口服給予Beagle犬鹽酸多奈哌齊普通片與緩釋片后，血漿中藥物濃度-時間曲線；圖5表示實施例2、實施例15、實施例16制備的緩釋片釋放度比較圖。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發(fā)明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實施例中采用的鹽酸多奈哌齊可以購自重慶桑田藥業(yè)有限公司、上?？g實業(yè)公司、濟南川成醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司、天津力生制藥股份有限公司、武漢益華成醫(yī)藥原料生
產(chǎn)責任有限公司。實施例1 普通片劑處方100片鹽酸多奈哌齊1. Og乳糖10. Og淀粉5. Og聚維酮K302. Og水適量硬脂酸鎂0. 02g滑石粉0. 02g 工藝將主藥與輔料分別過100目篩備用；先稱取乳糖、淀粉、聚維酮K30與主藥鹽酸多奈哌齊充分混合均勻，再加入水制軟材，20目篩制粒，55°C干燥約lh，18目篩整粒； 最后加入滑石粉與硬脂酸鎂混合均勻后壓片。實施例2
緩釋片處方100片
鹽酸多奈哌齊0. 5g
乳糖10. Og
預膠化淀粉3. Og
丙烯酸樹脂RS1004. Og
10%聚維酮K30水溶液適量
硬脂酸鎂適量
工藝將主藥與其它組分分別過100目篩備用；先稱取處方量乳糖、預膠化淀粉、丙烯酩〖樹脂RS100與主藥鹽酸多奈哌齊充分混合均勻，再加入10%聚維酮K30水溶液制軟材，20目篩制粒，55°C干燥約lh，18目篩整粒；最后加入硬脂酸鎂混合均勻后壓片。
實施例3
緩釋片處方100片
鹽酸多奈哌齊I-Og
乳糖14. Og
羥丙甲纖維素4000cp2. Og
乙基纖維素IOOcpI-Og
6
十二烷基硫酸鈉0. 5g2%羥丙甲纖維素30%醇水溶液適量硬脂酸鎂適量滑石粉適量 工藝將主藥與輔料分別過100目篩備用；先稱取處方量乳糖、羥丙甲纖維素 4000cp、乙基纖維素lOOcp、十二烷基硫酸鈉與主藥充分混合均勻，再加入2%羥丙甲纖維素(30%醇水溶液)制軟材，20目篩制粒，55°C干燥約lh，18目篩整粒；最后加入硬脂酸鎂、 滑石粉混合均勻后壓片。實施例4
緩釋片處方100片
鹽酸多奈哌齊2. Og
乳糖12. Og
聚維酮K301.5g
十二烷基硫酸鈉l.Og
50%醇水適量
羥丙甲纖維素K4M3. Og
羥丙甲纖維素K100M2. Og
硬脂酸鎂適量
滑石粉適量 工藝將主藥過100目篩，其它輔料分別過80篩備用；先稱取處方量主藥與乳糖、 聚維酮K30、十二烷基硫酸鈉充分混合均勻，加入50%醇水制軟材，20目篩制粒，55°C干燥約1 2h，18目篩整粒；最后加入羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K100M、硬脂酸鎂、滑石粉混合均勻后壓片。實施例5
緩釋片處方 100片
鹽酸多奈哌齊 1. Og
乳糖10. Og
丙烯!酸樹脂RS1004. Og
丙烯!酸樹脂RL1002. Og
聚乙-二醇400070%醇水適量
羥丙甲纖維素K15M2. 5g
硬脂!酸鎂適量
滑石粉適量
工藝將主藥過100目篩，其它輔料分別過80篩備用；先稱取處方量主藥與乳糖、
丙烯酸樹脂RS100、丙烯酸樹脂RL100充分混合均勻，加入聚乙二醇4000 (70%醇水溶液) 制軟材，20目篩制粒，55°C干燥約1 池，18目篩整粒。最后加入羥丙甲纖維素K15M、硬脂酸鎂、滑石粉混合均勻后壓片。實施例6 緩釋片處方100片
鹽酸多奈哌齊3. Og乳糖12g預膠化淀粉3. Og瓜耳膠1.8g2%羥丙甲纖維素15cp 30%醇水溶液適量硬脂酸鎂適量二氧化硅適量 工藝將主藥與輔料分別過100目篩備用；先稱取處方量乳糖、預膠化淀粉、瓜耳膠與主藥充分混合均勻，再加入2%羥丙甲纖維素15Cp(30%醇水溶液)制軟材，20目篩制粒，55°C干燥約lh，18目篩整粒；最后加入硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻后壓片。實施例7 緩釋片處方100片鹽酸多奈哌齊4. Og乳糖15g聚維酮K30l.Og瓜耳膠1.8g西黃芪膠l.Og50%醇水溶液適量硬脂酸鎂適量二氧化硅適量 工藝將主藥與輔料分別過100目篩備用；先稱取處方量乳糖、聚維酮K30、瓜耳膠、西黃芪膠與主藥充分混合均勻，再加入50%醇水溶液制軟材，20目篩制粒，55°C干燥約 Ih, 18目篩整粒；最后加入硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻后壓片。實施例8 緩釋片處方100片鹽酸多奈哌齊2. Og乳糖12. Og聚維酮K30l.Og50%醇水溶液適量羥丙甲纖維素K15M2. Og羥丙甲纖維素K100M1. 5g硬脂酸鎂適量二氧化硅適量工藝將主藥過100目篩，其它輔料分別過80目篩備用；先稱取處方量主藥與乳糖、聚維酮K30、充分混合均勻，加入50%醇水溶液制軟材，20目篩制粒，55°C干燥約1 2h，18目篩整粒；最后加入羥丙甲纖維素K15M、羥丙甲纖維素K100M、硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻后壓片。實施例9 緩釋片處方 1000片
Α:含藥丸芯鹽酸多奈哌齊25g乳糖150g聚維酮K30IOg2%羥丙甲纖維素15cp 30%醇水溶液適量B:緩釋微丸含藥微丸160g丙烯酸樹脂NE30D水分散體20g滑石粉6g檸檬酸三乙酯3.5g水150mlC:緩釋片的制備緩釋微丸175g硬脂酸鎂3.5g二氧化硅1.5g工藝將主藥與輔料分別過100篩備用；將主藥與乳糖、聚維酮K30混合均勻，加入粘合劑2%羥丙甲纖維素15cp(30%醇水溶液)，用造粒機(或包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)25-40目(邊滾丸邊加入潤滑劑滑石粉)，烘干，制得光滑圓球狀含藥微丸；將含藥微丸進行過篩整粒，取30 40目微丸置于流化床或包衣鍋中，用丙烯酸樹脂NE30D水分散體、檸檬酸三乙酯、滑石粉、水等形成均勻的混懸液；將上述混懸液在25-40°C噴涂于含藥微丸的外層制成緩釋微丸，使其增重控制在5% 30% (重量百分比)；取緩釋微丸加入硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻后壓片。實施例12 對于本發(fā)明的含鹽酸多奈哌齊活性成分緩釋片與鹽酸多奈哌齊普通片進行了物料的粉體學比較，具體結果見表1 表1、不同實施例物料粉體學測定結果
權利要求
1.一種含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片，其中，所述緩釋片含有緩釋材料，所述緩釋材料為包含丙烯酸樹脂、纖維素、膠類和脂肪類的一種或幾種的組合物。
2.如權利要求1所述的緩釋片，其中，所述緩釋片中活性成分鹽酸多奈哌齊緩釋材料的重量比為1 0.2 20，重量比優(yōu)選為1 0.5 10，進一步優(yōu)選為1 0. 7 8 ；優(yōu)選地，活性成分鹽酸多奈哌齊在緩釋片中重量百分比為0.5% -25%，優(yōu)選 1% -15%，其中活性成分鹽酸多奈哌齊的每片載藥含量為5 40mg，優(yōu)選為10 30mg。
3.如權利要求1或2中任一項所述的緩釋片，其中所述丙烯酸樹脂選自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種；優(yōu)選為丙烯酸樹脂RS100、丙烯酸酯 RL100、丙烯酸酯NE30D水分散體的一種或幾種。
4.如權利要求1-3中任一項所述的緩釋片，其中所述纖維素選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素的一種或幾種；優(yōu)選為高粘度羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素。
5.如權利要求1-4中任一項所述的緩釋片，其中所述膠類是黃原膠、瓜耳膠、卡波姆、 阿拉伯膠、西黃芪膠的一種或幾種；優(yōu)選為瓜耳膠和/或西黃芪膠。
6.如權利要求1-5中任一項所述的緩釋片，其中所述脂肪類選自單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸丁酯的一種或幾種；進一步優(yōu)選為單硬脂酸甘油酯和/或硬脂醇。
7.如權利要求1-6中任一項所述的緩釋片，其中所述緩釋片還包含常規(guī)輔料；優(yōu)選地，所述緩釋片中活性成分鹽酸多奈哌齊緩釋材料常規(guī)輔料的重量比為 1 0.2 20 1 100，重量比優(yōu)選為1 0.5 10 5 50，進一步優(yōu)選重量比為 1 0. 7 8 5 30 ；優(yōu)選地，所述常規(guī)輔料包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等，選自乳糖、淀粉、聚維酮、低粘度羥丙甲纖維素(5cp 15cp)、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、滑石粉的一種或多種；優(yōu)選為聚維酮和/或硬脂酸鎂。
8.如權利要求1-7中任一項所述的緩釋片，其中所述緩釋片在水、0.lmol/L的鹽酸溶液、pH6. 8和7. 4緩沖液或模擬的生理環(huán)境中具有的藥物釋放特性為時間(h) 累計釋放％15% 40%210% 50% 420% 70% 840% 90% 1260% 100% 2475% 100%。
9.如權利要求1-8中任一項所述的緩釋片在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。
10.如權利要求1-9中任一項所述的緩釋片的直接壓片制備方法，所述方法包括以下步驟取一定比例的鹽酸多奈哌齊和緩釋材料以及普通輔料混合均勻后，測定粉體學參數(shù)和中間體含量，壓片制成緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含鹽酸多奈哌齊活性成分的緩釋片，由活性成分鹽酸多奈哌齊、緩釋材料以及其它輔料組成。其中活性成分鹽酸多奈哌齊緩釋材料重量比為1∶0.2～20，優(yōu)選1∶0.5～10，更優(yōu)選重量比為1∶0.7～8。本發(fā)明制備的鹽酸多奈哌齊緩釋片藥物平穩(wěn)釋放，有利于降低體內(nèi)藥物的波動，從而減少副作用，更適合用于治療阿爾茨海默型癡呆癥病人的用藥。
文檔編號A61K9/22GK102309465SQ201010213440
公開日2012年1月11日 申請日期2010年6月30日 優(yōu)先權日2010年6月30日
發(fā)明者任曉文, 徐為人, 李洪起, 王博, 連瀟嫣 申請人:天津藥物研究院