專利名稱：一種口服乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改良的乳劑，特別涉及含有常溫下固態(tài)藥物的水包油型口服乳劑。
背景技術(shù)：
乳劑由于能夠?qū)⒃居退幌嗷烊艿膬上囿w系均化成相對均勻的均相液體體系，其特征對于一些油性或水不溶性的藥物要制備成為一個均勻的、以水溶液液體形式存在的制劑來說，無疑是一個很好的劑型形式。脂質(zhì)納米粒(Lipid nanoparticles，LNP)中使用的主要表面活性劑是磷脂或其衍生物或修飾物，所形成的乳液液滴表面由于具有類似生物體細(xì)胞的磷脂雙分子液晶結(jié)構(gòu)，因而具有效果卓著的生物相容性和親和性，因此以磷脂為表面活性劑的乳液在藥物乳劑制劑中的應(yīng)用越來越廣泛，一般多作為靜脈注射給藥。
乳劑是制劑學(xué)中一類常見劑型，一般多為水包油型(O/W)、也有油包水型(W/O)、極少數(shù)還有水包油包水復(fù)合型(W/O/W)。乳劑的制備一般都需要采用能夠有效降低界面張力的各種類型的表面活性劑，使得乳化所形成的微小液滴表面張力減至足夠小，從而使微小液滴的內(nèi)相不再因界面破裂而與外相中的其它微小液滴的內(nèi)相融合，這樣才能形成一個物理穩(wěn)定的油水均勻分散的兩相或多相體系。
目前大多數(shù)的乳劑劑型產(chǎn)品中的活性成分本身在常溫下呈現(xiàn)的是液態(tài)的油脂性物態(tài)，而將常溫下呈固態(tài)的活性成分制備成為乳液的制劑劑型未見成熟的產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)品。其原因可能是由于固體活性成分本身的物理剛性容易破壞乳液液滴表面界面膜的物理穩(wěn)定。
乳劑的給藥途徑一種是注射給藥的乳劑，如英脫利匹特(靜脈營養(yǎng)脂肪乳劑)、油溶性維生素靜脈注射脂肪乳、康萊特乳劑等，另一種給藥形式則是可以口服的乳劑。正如前面所述，乳劑中都需要使用乳化劑。在目前藥物制劑中已經(jīng)使用到的乳化劑可謂多種多樣，就其分類就有離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑、以及同樣具有降低表面張力的固體無機微小顆?；蛴袡C纖維狀物質(zhì)。
在乳液產(chǎn)品生產(chǎn)制備過程中，一般多采用復(fù)合乳化劑來達(dá)到或提高乳液體系的物理穩(wěn)定性，同樣在采用磷脂為乳化劑的乳液產(chǎn)品中，長期以來，一般都需要使用脂肪酸作為輔助表面活性劑，如油酸、油酸鈉等高級脂肪酸及其堿金屬鹽，這樣才能使產(chǎn)品做到最終穩(wěn)定。一個穩(wěn)定的乳液體系的形成，關(guān)鍵因素之一是要求表面活性劑(乳化劑)的復(fù)合HLB值與被乳化的油相所需要的HLB值相匹配，所以在以卵磷脂為主要表面活性劑的乳液體系中，同樣也需要用到其他不同HLB值的表面活性劑進(jìn)行配合使用，這樣才能調(diào)節(jié)出一個合適的HLB值的復(fù)合表面活性劑(復(fù)合乳化劑)。油酸及其鈉鹽由于具備與磷脂差異極大的親水親油值(HLB值)，同時與磷脂的親和性非常匹配，所以在以磷脂為乳化劑的乳液體系中經(jīng)常要配合使用。但由于類似油酸這些脂肪酸，其口感具有令人難以接受的油脂味，如果將脂肪酸應(yīng)用于口服乳劑中，其不良口感將會影響病患，特別是引起兒童的反感，因此該輔助乳化劑只能在靜脈注射給藥的乳劑中使用。
在乳劑產(chǎn)品中，通常乳液液滴的平均粒徑為1nm-1000nm之間，且一般情況下粒徑越小越好?，F(xiàn)有技術(shù)所形成的乳液產(chǎn)品中平均粒徑多數(shù)在500nm左右。但是如果采用液態(tài)藥物乳液的制備方法進(jìn)行含固體藥物乳液的制備，由于固態(tài)藥物的物理剛性、密度、浮力等特殊性，過大或過小的粒徑，都會顯著影響乳液液滴的界面穩(wěn)定性或乳液體系的整體物理穩(wěn)定性，從而都會導(dǎo)致乳劑各種物理不穩(wěn)定現(xiàn)象發(fā)生如分層、絮凝、破乳、沉淀等，使得乳劑制劑極為不穩(wěn)定。
同一藥物的口服乳劑劑型與直接口服劑型相比，后者在臨床上的使用，容易對胃腸道產(chǎn)生刺激，特別會引起對胃粘膜的損害，而且引起的胃潰瘍往往是無自覺癥狀，僅在發(fā)生嚴(yán)重出血或者穿孔時才會被發(fā)現(xiàn)。因此，口服乳劑一般能減輕藥物常見的為對胃腸道的刺激性，即能避免一般藥物口服所常見的胃腸道反應(yīng)為惡心、嘔吐、有時會發(fā)生胃燒灼、上腹疼痛，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性胃腸道出血及胃潰瘍等現(xiàn)象發(fā)生。
本發(fā)明在同樣采用以卵磷脂為主要乳化劑基礎(chǔ)上，針對活性成分為常溫下固態(tài)的特征，通過采用改變輔助乳化劑類型、調(diào)整乳液液滴大小、調(diào)整乳液制備工藝等多種方法的綜合，從而使常溫下呈固態(tài)的活性成分制備成為粒徑合適、物理穩(wěn)定、降低胃腸道刺激、口感良好的口服乳液。同時又適當(dāng)?shù)靥岣吡怂幬锏纳锢枚取?br>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種載有固態(tài)藥物的水包油型乳劑及其制備方法，所述乳劑中含有常溫下呈固態(tài)的活性成分。在采用以卵磷脂為主要表面活性劑的同時，避免了使用油脂類物質(zhì)作為輔助表面活性劑，而獨到地使用了其他一些水溶性高分子物質(zhì)代替輔助乳化劑作為乳劑物理穩(wěn)定劑。另外通過調(diào)節(jié)乳液粒徑到適宜的粒徑范圍，據(jù)此得到物理性能穩(wěn)定、降低胃腸道刺激、口感舒適、生物利用度較高的一種新型、可口服的乳液制劑。
根據(jù)本發(fā)明，可提供一種水包油型乳劑，所含載藥物為常溫下呈固態(tài)的固體藥物或其他生理活性成分。
在本發(fā)明的口服乳劑中，固體藥物可選自布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、金諾芬、氟芬那酸、咪唑酯等非甾體類抗炎藥物的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自氫化可的松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍、曲安奈德、氯倍他索、氟輕松、丁氯倍他松、哈西奈德、去氧皮質(zhì)酮等甾體類固體藥物的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自睪酮、甲睪酮、丙酸睪酮、十一酸睪酮、去氫甲睪酮、氫甲睪酮、苯丙酸諾龍、羥甲烯龍、司坦唑醇、達(dá)拉唑、雌二醇及其酸式鹽、炔雌醇、炔雌醚、雌三醇、尼爾雌醇、己烯雌酚、氯烯雌醚、普魯雌醚、黃體酮、甲羥孕酮、環(huán)丙孕酮、炔諾酮、炔孕酮、諾美孕酮、甲地孕酮、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、諾孕酯、孕二烯酮、奎孕酮、孕三烯酮、雙炔失碳酯、氯地孕酮、次甲氯地孕酮、甲孕環(huán)酯、羥孕酮、米非司酮等激素類甾體固態(tài)藥物的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自苯茚胺、氯馬斯汀、苯塞啶、氯雷他定、二甲茚定、美芬銨、阿列馬嗪、羥嗪、苯胺哌啶、曲尼司特等水不溶性或極微性抗組胺藥物的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自三甲硫苯嗪、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、蘭索拉唑、丙谷胺等抗酸藥物的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自地芬諾酯、洛哌丁胺等止瀉藥物；呋塞米、阿佐塞米、拉脫塞米、利尿酸、布美他尼、吡咯他尼、氫氯塞嗪、甲氯塞嗪、泊利塞嗪、環(huán)戊塞嗪、芐氟塞嗪、三氯塞嗪、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、乙酰唑胺等利尿藥物的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自甲氨蝶呤、優(yōu)福定、巰嘌呤、洛莫司汀、卡莫司汀、甘磷酰芥、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺等抗腫瘤藥物；溴己新、羧甲司坦、杜鵑素、紫花杜鵑甲素等祛痰藥；洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等降血脂藥物的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自紅霉素、依托紅霉素、琥乙紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉醇類似物的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自阿法骨化醇、骨化三醇、雙氫速甾醇等脂溶性固態(tài)維生素的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中固體藥物還可以選自聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、羥甲煙胺、羥甲香豆素、去氧膽酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、亮菌甲素、茜草雙酯、升白新、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、奧美拉唑等其他類水不溶但能夠采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ怪芙庠谝环N或幾種可食用或藥用的油狀輔料中的固態(tài)藥物的一種或幾種。
本發(fā)明的水包油型乳劑使用的水溶性穩(wěn)定性添加劑可選自HLB值介于8-25的非離子表面活性劑、水溶性纖維素及其鹽、水溶性海藻酸及其鹽、水溶性植物膠等水溶性高分子藥用或食用輔料的一種或幾種。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中水包油型乳劑使用的水溶性穩(wěn)定性添加劑中，可采用HLB值介于8-25的表面活性劑可選自非離子型表面活性劑，如吐溫類、聚乙二醇的各種飽和及不飽和脂肪酸酯類、各種蔗糖脂肪酸酯的一種或幾種。其中優(yōu)選聚乙二醇脂肪酸酯類、蔗糖脂肪酸酯；更進(jìn)一步優(yōu)選聚乙二醇脂肪酸酯類。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中的水包油型乳劑使用的水溶性穩(wěn)定性添加劑中，可采用的水溶性纖維素及其鹽可選自包括但不限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中的水包油型乳劑使用的水溶性穩(wěn)定性添加劑中，可采用的水溶性海藻酸及其鹽可選自包括但不限于各種分子量的海藻酸鈉、海藻酸鉀等水溶性鹽。
在本發(fā)明另一個備選實施方式中的水包油型乳劑使用的水溶性穩(wěn)定性添加劑中，可采用的水溶性樹膠可選白包括但不限于阿拉伯膠、角叉菜膠、黃原膠、西黃芪膠、漢生膠等水溶性植物膠。
本發(fā)明的水包油型乳劑使用的水溶性穩(wěn)定性添加劑，其用量為相對于卵磷脂用量的1％-1000％。
本發(fā)明的水包油型乳劑的平均粒徑優(yōu)選為1nm-1000nm，更優(yōu)選為50-500nm。
本發(fā)明的水包油型乳劑使用酸堿調(diào)節(jié)劑可選自包括但不限于藥用或食用添加的有機酸或無機酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸、草酸、醋酸、檸檬酸；水溶性藥用或食用添加的有機堿或無機堿，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽，更優(yōu)選氫氧化鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、草酸鈉中的一種或幾種。
本發(fā)明所述可食用油態(tài)輔料可采用植物油或動物油大豆油、玉米油、橄欖油、花生油、椰子油、菜子油、芝麻油、魚油等一種或幾種，優(yōu)選大豆油、橄欖油、玉米油，更進(jìn)一步優(yōu)選大豆油。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將水不溶性固態(tài)藥物直接溶解或部分溶解于可食用油狀輔料中，所溶解的質(zhì)量比例以所使用的可食用油的質(zhì)量計算，其溶解質(zhì)量濃度可以從0.01ppm到2倍于常溫下該藥物飽和濃度，其中優(yōu)選飽和濃度的1％到150％，進(jìn)一步優(yōu)選范圍是飽和濃度的5％到80％。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，上述水包油型乳劑通過加入與食用油質(zhì)量比為飽和濃度1％～150％(w/V)的固體藥物、0.01％～50％(w/V)的可食用的液態(tài)動植物油、相對于動植物油的0.1％～2500％(w/w)的磷脂、適量的水，并向其中添加適量酸堿調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9的范圍后，再通過調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)工藝參數(shù)，得到1-1000nm的乳液粒徑范圍，從而得到穩(wěn)定的乳液。
更優(yōu)選加入與食用油質(zhì)量比為飽和濃度5％～80％(w/V)的固體藥物、10-25％(w/V)的可食用的液態(tài)動植物油、相對于動植物油的5-200％的磷脂及其穩(wěn)定性添加劑、適量的水，向其中添加適量酸堿調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在6-8的范圍后，再通過高壓均質(zhì)工藝參數(shù)進(jìn)一步優(yōu)化，得到50-500nm乳液粒徑范圍，從而得到更穩(wěn)定的乳液。


圖1BECKMAN粒徑分析的密度-重量高斯分布圖2BECKMAN粒徑分析的體積-重量高斯分布圖3布洛芬混懸液和口服乳劑生物利用度曲線下面的實施例僅僅用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例實施例1在含有1.0g布洛芬的15g可食用大豆油中加入2.0g磷脂、1.0g蔗糖酯、約80g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化后，根據(jù)初乳液的酸堿性，向其中添加適量鹽酸或氫氧化鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定乳液。
上述布洛芬也可以是酮洛芬、芬布芬等甾體類抗炎藥物。
實施例2同實施例1，不同的是在含0.1克炔孕酮的1.0g可食用玉米油中加入2.0g磷脂、0.1g聚乙二醇脂肪酸酯或其他HLB值介于8-25的非離子表面活性劑，根據(jù)初乳液的酸堿性，向其中添加適量硫酸或醋酸鈉，調(diào)節(jié)初乳液的pH值到5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到1nm-1000nm之間。
實施例3在含有0.001g己烯雌酚的0.05g可食用橄欖油中加入1.25g磷脂、0.12gPEG脂肪酸酯、約90g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化后，根據(jù)初乳液的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述己烯雌酚也可以是睪酮、苯丙酸諾龍、達(dá)拉唑、米非司酮等其他激素類甾體固體藥物。
實施例4同實施例1，不同的是在含1.0g(約飽和濃度的2倍)布洛芬的8.0g可食用花生油中加入1.0g磷脂、0.2g吐溫20，根據(jù)初乳的酸堿性，向其中添加適量草酸或碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6-8，在保持溫度條件下均質(zhì)使乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到1nm-1000nm之間后用水定容到總量100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
實施例5在含有0.05mg阿法骨化醇的0.01g可食用玉米油中加入0.8g磷脂、0.6g甘油酸脂肪酸酯、約86g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化后，根據(jù)初乳液的酸堿性向其中添加適量醋酸或檸檬酸鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間后，用水定容乳液到總量100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述阿法骨化醇也可以是維生素D、骨化三醇、雙氫速甾醇等脂溶性維生素及其類似物。
實施例6同實施例5，不同的是在含0.5g紫杉醇固態(tài)藥物的20.0g可食用椰子油中加入1.5g磷脂、0.1g海藻酸鈉或其他水溶性海藻酸及其鹽，初乳后根據(jù)乳液的酸堿性向其中添加適量檸檬酸或草酸鈉，進(jìn)一步均質(zhì)粉碎使乳液平均粒徑達(dá)到1nm-1000nm之間后定容到總量100克。
上述紫杉醇也可以是多烯紫杉醇等紫杉醇類似物。
實施例7
在含有1.0g依托紅霉素的25g可食用玉米油中加入0.25g磷脂、0.5g蔗糖酯、約70g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化后，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量鹽酸或草酸鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間后，定容總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
實施例8同實施例7，不同的是在含5.0g阿奇霉素固態(tài)藥物的50g可食用大豆油中加入0.2g磷脂、1.8g吐溫20及其他水溶性植物膠后初乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量硫酸或檸檬酸鈉，調(diào)節(jié)pH值在6-8之間后，高壓均質(zhì)使乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到1nm-1000nm之間，定容到總量100克。
上述阿奇霉素也可以是紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素。
實施例9在含有0.005g氟氫可的松的0.2g可食用芝麻油中加入2.5g磷脂、0.5g羧甲基纖維素鈉、約95g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
實施例10同實施例9，不同的是在含0.2克氫化可的松或其他甾體類抗炎固態(tài)藥物的15g可食用菜籽油中加入0.75g磷脂、0.09g聚乙二醇飽和脂肪酸及其他水溶性植物膠后初乳化，根據(jù)初乳液的酸堿性向其中添加適量醋酸或草酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6-8后進(jìn)行高壓均質(zhì)使乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到1nm-1000nm之間。
上述氫化可的松也可以是地塞米松、可的松、潑尼松等甾體類抗炎藥物。
實施例11在含有0.30g蘭索拉唑的20g可食用調(diào)和油中加入2.1g磷脂、0.25g泊洛沙姆、約75g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述蘭索拉唑也可以是三甲硫苯嗪、西米替丁、法莫替丁等抗酸藥。
實施例12在含有0.10g氫氯塞嗪的5.0g可食用大豆油中加入1.5g磷脂、0.015g蔗糖酯、約90g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述氫氯塞嗪也可以是呋塞米、利尿酸、布美他尼等利尿藥。
實施例13在含有0.005g苯塞啶的1.00克可食用大豆油中加入0.001g磷脂、0.01g聚甘油脂肪酸酯、約90g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述苯塞啶也可以是苯蔭胺、氯馬斯汀、美芬銨等抗組胺類藥。
實施例14在含有1.0g六甲蜜胺的15g可食用玉米油中加入1.25g磷脂、0.20gPEG單硬脂酸酯、約80g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述六甲蜜胺也可以是優(yōu)福定、卡莫斯汀、甘磷酰芥等抗腫瘤藥。
實施例15在含有0.20g辛伐他汀的5.0g可食用大豆調(diào)和油中加入0.75g磷脂、0.01g漢生膠、約90g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述辛伐他汀也可以是洛伐他汀、普伐他汀等降血脂藥。
實施例16在含有2.0g去氫膽酸的10g可食用魚油油中加入1.8g磷脂、0.5gPEG單硬脂酸酯、約80g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述去氫膽酸也可以是聯(lián)苯雙酯、羥甲香豆素、亮甲菌素、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、奧美拉唑等難溶于水，但溶解或部分溶解于可食用動植物油中的其他藥物。
實施例17在含有0.05g地芬諾酯的2.5g可食用橄欖油中加入0.25g磷脂、0.02g漢生膠、約92g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述地芬諾酯也可以是洛哌丁胺等止瀉藥。
實施例18在含有0.10g溴己新的8.0g可食用橄欖油中加入1.05g磷脂、0.06g聚甘油脂肪酸酯、約90g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化，根據(jù)初乳的酸堿性向其中添加適量磷酸或碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，定容乳液總量到100克，即可得到穩(wěn)定的乳液。
上述溴己新也可以是羧甲司坦、杜鵑素、紫花杜鵑甲素等其他祛痰藥。
實施例19粒徑評價在含有1.0g布洛芬的15g可食用大豆油中加入2.0g磷脂、1.6g蔗糖酯、約80g去離子水，采用高剪切乳化設(shè)備進(jìn)行初級乳化后，根據(jù)初乳酸堿性向其中添加適量鹽酸或氫氧化鈉，調(diào)節(jié)初乳的pH值穩(wěn)定在5-9之間，再通過高壓均質(zhì)設(shè)備，使得乳液平均粒徑進(jìn)一步粉碎到50-500nm之間，通過調(diào)節(jié)壓力參數(shù)設(shè)置，可使得乳液平均粒徑進(jìn)一步優(yōu)化到100-200nm之間，從而使得到的乳液更穩(wěn)定，外觀更加乳白細(xì)膩，定容到總量100克。
實施例20乳劑的質(zhì)量評價按照《中國藥典》2005版附錄中有關(guān)乳劑制劑通則的要求，取任一如實施例1-10所優(yōu)化制備的乳劑5ml于5ml離心試管中，將離心試管平衡后放置在高速離心機中，開啟離子機使轉(zhuǎn)速達(dá)到4000rpm之規(guī)定要求下離心15分鐘，停止后取出乳劑觀察，未見明顯分層。繼續(xù)離心到30分鐘、乳液表面也沒有上浮的粗顆粒，優(yōu)于藥典口服乳液制劑通則規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。
采用BECKMAN粒徑分析儀，對任一如實施例1-10所制備的乳劑進(jìn)行粒徑分析，見下述分析報告密度/容量-重量高斯分布分析(氣泡)擬合誤差＝4.61 剩余＝0.00X2＝0.00基線Adj.＝0.00％運行時間＝0小時5分鐘58秒波長＝632.8nm計數(shù)率＝307KHz 溫度＝23度通道1#1＝198.2K 粘度＝0.933cp通道寬度＝11.0uSec 基準(zhǔn)索引＝1.333所得結(jié)果如圖1所示密度重量平均直徑＝132.4nm標(biāo)準(zhǔn)偏移＝62.5nm(47.2％)累計結(jié)果25％分布＜79.9nm50％分布＜110.2nm75％分布＜151.5nm90％分布＜201.8nm99％分布＜334.8nm所得結(jié)果如圖2所示密度重量平均直徑＝140.5nm標(biāo)準(zhǔn)偏移＝66.3nm(47.2％)累積結(jié)果
25％分布＜85.1nm50％分布＜117.0nm75％分布＜161.3nm90％分布＜215.4nm99％分布＜356.4nm結(jié)論可以看出所得99％的乳劑粒徑落在50-500nm范圍內(nèi)，其中如實施例5通過進(jìn)一步調(diào)節(jié)高壓均質(zhì)參數(shù)后，可進(jìn)一步獲得99％的乳劑粒徑落在100-200nm范圍內(nèi)，從而對含有固體顆粒的乳劑在該狹小的粒徑范圍內(nèi)得到更加穩(wěn)定。
實施例21實驗一選用平均體重2.5kg±0.2kg新西蘭大白兔12只，隨機平均分成2組，每組6只，雌雄各半。于給藥前禁食12小時，但可自由飲水。次日清晨8點鐘定時給藥實驗組每只取類似實施例1樣品10ml灌胃，對照組每只取同樣濃度的布洛芬混懸液(商品名美林)10ml灌胃。于給藥后0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h分別采用耳緣靜脈取血各1ml。室溫靜止30min后離心，取上層血清于冰箱冷藏保存，48小時內(nèi)采用HPLC進(jìn)行血藥濃度檢測，繪制兩組動物的藥時曲線圖，計算有關(guān)藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。
結(jié)果

從上表可見，實驗組與對照組的最高藥物濃度有明顯差異，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗P值＜0.05，兩組間有顯著性差異；如圖3所示，在各時間點上試驗組的血藥濃度明顯高于對照組，從而也可以直接說明本制劑的生物利用度優(yōu)于傳統(tǒng)的混懸劑。
實施例22實驗二取16只雄性健康大鼠，體重(190±20)g，隨機分為2組，每組8只，禁食24h后分別灌胃給予布洛芬口服乳和布洛芬混懸液，該藥劑量均為150mg/kg。
給藥后4h處死，解剖，取出帶有部分食管和十二指腸的胃，從食管注入10～20ml生理鹽水沖洗胃，然后將食管和十二指腸結(jié)扎，從幽門向胃內(nèi)注入8ml甲醛，20min后沿胃大彎切開，用生理鹽水洗凈，照像，并觀察胃粘膜的損傷程度。損傷程度評級標(biāo)準(zhǔn)0級正常(無損傷、充血和潛在損傷)；0.5級廣泛充血；1.0級輕度損傷(2～3個點狀損傷)；2.0級嚴(yán)重?fù)p傷(連續(xù)的線狀損傷或5～6個點狀損傷)；3.0級極嚴(yán)重?fù)p傷(幾條連續(xù)的線狀損傷)；4.0極廣泛的線狀損傷或彌漫損傷。
結(jié)果

從上表的數(shù)據(jù)可以看出，服用口服乳的大鼠胃黏膜的受損程度明顯低于服用混懸液的大鼠。經(jīng)t檢驗，P＜0.05，即布洛芬口服乳和布洛芬混懸液對大鼠胃粘膜的損傷程度有顯著性差異。從而客觀地說明了本制劑可有效降低藥物對胃腸道的刺激性，減輕藥物的毒副作用，且該參數(shù)優(yōu)于傳統(tǒng)的混懸劑。
權(quán)利要求
1.一種水包油型乳劑，包括作為藥用輔料的液態(tài)食用油和卵磷脂，其特征在于該乳劑所含載藥物為常溫下呈固態(tài)的難溶解或極微溶解于水的固體藥物，其中固體藥物與食用油的質(zhì)量比的范圍為0.01ppm至常溫下所述藥物在食用油輔料中的飽和濃度的2倍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的水包油型乳劑，其特征在于其中所述固體藥物與食用油的質(zhì)量比為所述藥物飽和濃度的1％到150％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的水包油型乳劑，其特征在于其中所述固體藥物與食用油的質(zhì)量比為所述藥物飽和濃度的5％到80％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的水包油型乳劑，其特征在于其中所述常溫下呈固態(tài)的難溶于水的固體藥物選自以下一種或幾種非甾體類抗炎藥物、甾體類藥物、激素類甾體藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素、脂溶性維生素及其類似物、烷化劑類、抗代謝藥物、紫杉醇及其類似物、抗腫瘤激素、免疫抑制劑、抗組胺類藥物、降血脂藥物、祛痰藥、及其他難溶于水但能溶解或部分溶解于可食用動植物油中的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征于在所述非甾體類固體抗炎藥物選自以下一種或幾種布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、金諾芬、氟芬那酸、咪唑酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述甾體類抗炎藥物選自以下一種或幾種氫化可的松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍、曲安奈德、氯倍他索、氟輕松、丁氯倍他松、哈西奈德、去氧皮質(zhì)酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述激素類甾體固態(tài)藥物選自以下一種或幾種睪酮、甲睪酮、丙酸睪酮、十一酸睪酮、去氫甲睪酮、氫甲睪酮、苯丙酸諾龍、羥甲烯龍、司坦唑醇、達(dá)拉唑、雌二醇及其酸式鹽、炔雌醇、炔雌醚、雌三醇、尼爾雌醇、己烯雌酚、氯烯雌醚、普魯雌醚、黃體酮、甲羥孕酮、環(huán)丙孕酮、炔諾酮、炔孕酮、諾美孕酮、甲地孕酮、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、諾孕酯、孕二烯酮、奎孕酮、孕三烯酮、雙炔失碳酯、氯地孕酮、次甲氯地孕酮、甲孕環(huán)酯、羥孕酮、米非司酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在所述大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素選自以下一種或幾種紅霉素、依托紅霉素、琥乙紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述紫杉醇類似物選自以下一種或幾種紫杉醇、多烯紫杉醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述脂溶性維生素及其類似物選自以下一種或幾種維生素D、阿法骨化醇、骨化三醇、雙氫速甾醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述祛痰藥選自以下一種或幾種溴己新、羧甲司坦、杜鵑素、紫花杜鵑甲素。
12.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述抗酸藥選自以下一種或幾種三甲硫苯嗪、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、蘭索拉唑、丙谷胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述止瀉藥選自以下一種或幾種地芬諾酯、洛哌丁胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述利尿藥選自以下一種或幾種呋塞米、阿佐塞米、拉脫塞米、利尿酸、布美他尼、吡咯他尼、氫氯塞嗪、甲氯塞嗪、泊利塞嗪、環(huán)戊塞嗪、芐氟塞嗪、三氯塞嗪、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、乙酰唑胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述抗組胺類藥物選自以下一種或幾種苯茚胺、氯馬斯汀、苯塞啶、氯雷他定、二甲茚定、美芬銨、阿列馬嗪、羥嗪、苯胺哌啶、曲尼司特。
16.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述抗腫瘤藥物選自以下一種或幾種甲氨蝶呤、優(yōu)福定、巰嘌呤、洛莫司汀、卡莫司汀、甘磷酰芥、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述降血脂藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀。
18.根據(jù)權(quán)利要求4的水包油型乳劑，其特征在于所述其他難溶于水，但溶解或部分溶解于可食用動植物油中的其他藥物選自以下一種或幾種聯(lián)苯雙酯、馬洛替酯、羥甲煙胺、羥甲香豆素、去氫膽酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、亮菌甲素、茜草雙酯、升白新、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、奧美拉唑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的水包油型乳劑，其特征在于進(jìn)一步含有相對于磷脂1.0％～1000％(w/w)的水溶性穩(wěn)定性添加劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的水包油型乳劑，其特征在于所述水溶性穩(wěn)定性添加劑選自以下一種或幾種HLB值介于8-25的非離子表面活性劑、水溶性纖維素及其鹽、水溶性海藻酸及其鹽、水溶性植物膠。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的水包油型乳劑，其特征在于所述HLB值介于8-25的非離子表面活性劑選自以下一種或幾種吐溫類、聚乙二醇的各種飽和及不飽和脂肪酸酯類、各種蔗糖脂肪酸酯、泊洛沙姆系列、聚甘油脂肪酸酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的水包油型乳劑，其特征在于所述HLB值介于8-25的非離子表面活性劑選自以下一種或幾種聚乙二醇脂肪酸酯類、蔗糖脂肪酸酯。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的水包油型乳劑，其特征在于所述HLB值介于8-25的非離子表面活性劑為聚乙二醇脂肪酸酯類。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的水包油型乳劑，其特征在于所述水溶性纖維素及其鹽選自以下一種或幾種羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求20的水包油型乳劑，其特征在于所述水溶性海藻酸及其鹽選自以下一種或幾種各種分子量的海藻酸鈉、海藻酸鉀。
26.根據(jù)權(quán)利要求20的水包油型乳劑，其特征在于所述水溶性樹膠選自以下一種或幾種阿拉伯膠、角叉菜膠、黃原膠、西黃芪膠、漢生膠。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-18、20-26任一項的水包油型乳劑，其特征在于乳劑的平均粒徑優(yōu)選為1nm-1000nm。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的水包油型乳劑，其特征在于乳劑的平均粒徑為50-500nm。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的水包油型乳劑，其特征在于所述液態(tài)食用油選自以下一種或幾種大豆油、玉米油、橄欖油、花生油、椰子油、菜籽油、芝麻油、魚油。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的水包油型乳劑，其特征在于所述液態(tài)食用油選自以下一種或幾種大豆油、橄欖油、玉米油。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的水包油型乳劑，其特征在于所述液態(tài)食用油為大豆油。
32.一種制備水包油型乳劑的方法，包括以下步驟將固體藥物和可食用油輔料混合物中加入磷脂，水溶性穩(wěn)定性添加劑，適量的水進(jìn)行高速剪切形成初乳后，并向其中添加適量酸堿調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳的pH后，再通過高壓均質(zhì)工藝參數(shù)，得到較佳的乳液粒徑范圍，從而得到穩(wěn)定的乳液。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的制備方法，其特征在于加入動植物油總量0.000001％到藥物在該油中飽和濃度的200％(w/V)的固體藥物。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的制備方法，其特征在于加入動植物油總量5％到藥物在該油中飽和濃度的80％(w/V)的固體藥物。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的制備方法，其特征在于加入乳液總量0.01％～50％(w/V)的可食用的液態(tài)油。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的制備方法，其特征在于加入乳液總量10-25％(w/V)的可食用的液態(tài)油。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的制備方法，其特征在于乳液粒徑范圍為1-1000nm。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的制備方法，其特征在于乳液粒徑范圍為50-500nm。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的制備方法，其特征在于加入相對于動植物油的0.1％～2500％(w/w)的磷脂。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的制備方法，其特征在于加入相對于動植物油的5-200％(w/w)的磷脂。
41.根據(jù)權(quán)利要求32的制備方法，其特征在于所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自以下一種或幾種藥用或食用添加的有機酸或無機酸；水溶性藥用或食用添加的有機堿或無機堿。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的制備方法，其特征在于所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自以下一種或幾種鹽酸、硫酸、磷酸、草酸、醋酸、檸檬酸。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的制備方法，其特征在于所述堿調(diào)節(jié)劑選自以下一種或幾種氫氧化鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、草酸鈉。
44.根據(jù)權(quán)利要求32的制備方法，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)至5-9。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的制備方法，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)至6-8。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有常溫下固態(tài)藥物的水包油型口服乳劑及其制備方法。該乳劑含有固態(tài)藥物、液態(tài)食用油和卵磷脂，同時加入水溶性高分子物質(zhì)作為輔助乳化劑，通過調(diào)節(jié)乳液的粒徑到適宜的粒徑范圍、調(diào)節(jié)酸堿度、調(diào)整乳液制備工藝等多種方法的綜合，得到物理性能穩(wěn)定、胃腸道刺激小、口感舒適、生物利用度較高的一種新型、可口服的乳液制劑。
文檔編號A61K47/44GK101066245SQ200710041250
公開日2007年11月7日 申請日期2007年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月25日
發(fā)明者朱芳海 申請人:朱芳海