專利名稱：治療肝病的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肝病的藥物組合物，尤其涉及含有免疫調(diào)節(jié)劑與香豆草醚類化合物的治療肝病的藥物組合物。

背景技術(shù)：
肝病困擾著我國人民的健康，肝炎病毒感染已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。據(jù)有關(guān)資料顯示，全世界約有3億乙型肝炎病毒感染者，僅中國就有1億人，且每年新增3000萬乙肝患者，而這一數(shù)字目前正呈上升趨勢。另一方面，近年來隨著人民生活水平的提高，脂肪肝、肝硬化等與生活方式關(guān)系密切的慢性肝病，正演變成為新的醫(yī)學(xué)社會(huì)問題。
中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)將常見的肝病分為5組病毒性肝炎、脂肪性肝病、肝纖維化、肝臟腫瘤及肝移植。病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M常見傳染病。臨床上以乏力、食欲減退、肝區(qū)疼痛、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例出現(xiàn)黃疸和發(fā)熱，常見無癥狀感染。常見的肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊五種。其中甲型和戊型肝炎多表現(xiàn)為急性肝炎，乙、丙、丁型主要表現(xiàn)為慢性肝炎并可發(fā)展為肝硬化和肝癌。在慢性病毒性肝炎的發(fā)病過程中，病毒持續(xù)在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，使肝細(xì)胞不斷地受到免疫損傷，且由于肝細(xì)胞代謝失常所致肝內(nèi)形成的免疫調(diào)節(jié)因子(IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8等)發(fā)生質(zhì)與量的改變，從而導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，造成肝臟或其他組織器官更加嚴(yán)重而持續(xù)的損害。
因此，臨床上迫切需要新的有效治療肝病的藥物，能顯著抑制或消除肝炎病毒，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病的進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。
目前，眾多研究者對(duì)肝病的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行深入的研究與探討，發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)因子與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。干擾素(IFN)是目前研究最為廣泛的免疫調(diào)節(jié)因子之一，具有廣泛的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能。1957年，Issaces和Lindenman首次報(bào)道了一種能干擾病毒在宿主細(xì)胞中增殖的蛋白質(zhì)，將其命名為“干擾素”。干擾素的生物學(xué)功能主要有以下四個(gè)方面①廣譜抗病毒作用，對(duì)許多病毒都有抑制作用，并有一定的種屬特異性，同時(shí)也有一定的交叉性。②增強(qiáng)免疫功能的作用，對(duì)T、B淋巴細(xì)胞的功能有促進(jìn)作用，但用量太大會(huì)出現(xiàn)抑制效應(yīng)。同時(shí)，干擾素對(duì)NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能也有促進(jìn)作用，是很好的免疫增強(qiáng)劑(其中，IFN-γ的免疫增強(qiáng)作用較IFN-α或β更為明顯，因此IFN-γ也曾被稱為“免疫干擾素”)。③對(duì)細(xì)胞生長具有抑制作用，如抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖。④抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。IFN-α作為抗病毒藥物，其使用范圍廣泛，適應(yīng)癥包括肝炎(乙肝、丙肝)、艾滋病、帶狀皰疹、尋常疣、病毒性角膜炎等。對(duì)巨噬細(xì)胞病毒、普通感冒也有一定的療效。同時(shí)，IFN-α也是很好的抗腫瘤治療藥物，對(duì)血液系統(tǒng)的腫瘤疾病、淋巴系統(tǒng)的腫瘤、實(shí)體瘤等均有不同程度的療效。近年來發(fā)現(xiàn)IFN-γ與肝纖維化的形成有關(guān)。Rockey及Mallat等研究證實(shí)，IFN-γ對(duì)肝臟星形細(xì)胞(HSC)的增殖、膠原合成均有抑制作用(Inhibition of rat hepatic lipocyteactivation in culture by interferon-γ.Rockey DC，Maher JJ，Jarnagin WRet al.Hepatology，1992，16(3)776-784；Interferon alfa and gamma inhibitproliferation and collagen synthesis of human Ito cells in culture.MallatA，Preaux AM，Blaze jewski S et al.Hepatology，1995，21(4)1003-1010)。蔡衛(wèi)民等研究表明，IFN-γ可緩解慢性病毒性肝炎纖維化的進(jìn)展(γ-干擾素抗肝纖維化臨床療效的初步觀察.蔡衛(wèi)民，陳智，陳峰，等.臨床肝膽病雜志，1998，14(1)21-23)。在臨床上，IFN-γ廣泛地應(yīng)用于治療亞急性重癥肝炎、肝纖維化等。但是，IFN-γ也有一些輕微的不良反應(yīng)，如一過性發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛等感冒樣癥狀，一般持續(xù)10天左右。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)短暫的白細(xì)胞和血小板降低，但停藥后可恢復(fù)。
但是由于大部分的化學(xué)藥物缺乏特異性，取得療效的同時(shí)也往往給患者帶來較大的毒副作用，因此目前迫切需要可以在保證化學(xué)藥物的治療效果的前提下，減少其帶來的毒副作用的技術(shù)方案。化學(xué)藥物的毒副作用與很多因素有關(guān)，例如病人個(gè)體情況、藥物本身的特異性以及藥物的用量和療程。因此如何在保證治療效果的前提下，減少化學(xué)藥物的用量變得尤其重要。有一些研究表明將我國的傳統(tǒng)中藥與西藥合用，可以發(fā)揮協(xié)同作用，可以增強(qiáng)療效并減少藥物用量。
我國的傳統(tǒng)中藥具有悠久的歷史，是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的瑰寶，但是傳統(tǒng)中藥在迎接現(xiàn)代化的挑戰(zhàn)中遇到了重大的難題。中藥的特點(diǎn)是多組分、多作用、多靶點(diǎn)，如何對(duì)于中藥的某特定的藥理作用從大量成分中篩選出有效部位或者有效成分，如同大海撈針一般是一項(xiàng)復(fù)雜、具有挑戰(zhàn)的工作，而其后的如何將篩選出的有效部位或有效成分加以科學(xué)的藥學(xué)應(yīng)用就更是一項(xiàng)復(fù)雜的工作了。
本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，發(fā)現(xiàn)中藥墨旱蓮中存在多種有效的化學(xué)成分黃酮，皂甙，香豆草醚類化合物等，并對(duì)其含有的香豆草醚類化合物進(jìn)行進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)其具有治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、腫瘤等多種藥理作用，并已申請(qǐng)國家發(fā)明專利，專利申請(qǐng)?zhí)柗謩e為200310124512、200510023677、200510112435。本發(fā)明人經(jīng)過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)香豆草醚類化合物有一定的保肝、護(hù)肝作用，能有效治療自身免疫性肝病，并已申請(qǐng)國家發(fā)明專利，專利申請(qǐng)?zhí)枮?00710036458.2。于是嘗試性進(jìn)行了香豆草醚類化合物是否可以減少免疫調(diào)節(jié)劑，尤其是干擾素的毒副作用的研究，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)，香豆草醚類化合物與免疫調(diào)節(jié)劑合用，尤其是與干擾素合用可以發(fā)揮協(xié)同作用，減少干擾素的用量，減輕干擾素的毒副作用，并且在香草醚類化合物在現(xiàn)用劑量下未見任何毒副作用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供一種治療肝病的藥物組合物，它包含免疫調(diào)節(jié)劑與香豆草醚類化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物在制備治療肝病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療肝病的藥盒。
本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物在制備減輕肝病治療藥物的毒副作用的制劑中的用途 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種治療肝病的藥物組合物，它含有以下組分 (a)免疫調(diào)節(jié)劑，所述免疫調(diào)節(jié)劑選自干擾素； (b)式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該化合物的植物提取物，
式中， R1代表氫原子、羥基、甲氧基， R2代表氫原子、C1-8烷基，優(yōu)選具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，最優(yōu)選甲基， R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基； (c)藥學(xué)上可接受的載體； 其中，免疫調(diào)節(jié)劑和香豆草醚類化合物占組合物總重量的0.001-99.9％，并且所含的免疫調(diào)節(jié)劑與香豆草醚類化合物的摩爾比為1∶1×108-1∶1×104，較佳地為1∶5×107-1∶5×104，更佳地為1∶1×107-1∶1×105。
在另一優(yōu)選例中，所述的免疫調(diào)節(jié)劑選自下組IFN-α、IFN-β、IFN-γ。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的堿金屬或堿土金屬所形成的鹽鈉、鉀、鈣、鎂等。
在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物或所述的提取物是從菊科植物中提取的。
在另一優(yōu)選例中，所述的菊科植物選自醴腸(Eclipta prostrate Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)、旱蓮草(Eclipta alba)，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物是具有式II的蟛蜞菊內(nèi)酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
在另一優(yōu)選例中，所述的肝病選自下組病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌。
在另一優(yōu)選例中，所述的病毒性肝炎選自下組(按病原學(xué)分類)甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎。
在另一優(yōu)選例中，所述的自身免疫性肝病選自下組自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物的劑型選自下組注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、栓劑。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種組合物在制備治療肝病的藥物中的用途，所述的組合物含有 (a)免疫調(diào)節(jié)劑，所述免疫調(diào)節(jié)劑選自干擾素； (b)式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該化合物的植物提取物，
式中， R1代表氫原子、羥基、甲氧基， R2代表氫原子、C1-8烷基，優(yōu)選具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，最優(yōu)選甲基， R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基； (c)藥學(xué)上可接受的載體； 其中，免疫調(diào)節(jié)劑和香豆草醚類化合物占組合物總重量的0.001-99.9％，并且所述免疫調(diào)節(jié)劑與所述香豆草醚類化合物的摩爾比為1∶1×108-1∶1×104，較佳地為1∶5×107-1∶5×104，更佳地為1∶1×107-1∶1×105，所述的組合物用于制備治療以下肝病的藥物病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌。
在另一優(yōu)選例中，所述的免疫調(diào)節(jié)劑選自下組IFN-α、IFN-β、IFN-γ。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的堿金屬或堿土金屬所形成的鹽鈉、鉀、鈣、鎂等。
在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物或所述的提取物是從菊科植物中提取的。
在另一優(yōu)選例中，所述的菊科植物選自醴腸(Eclipta prostrate Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)、旱蓮草(Eclipta alba)，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物是具有式II的蟛蜞菊內(nèi)酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
在另一優(yōu)選例中，所述的病毒性肝炎選自下組(按病原學(xué)分類)甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎。
在另一優(yōu)選例中，所述的自身免疫性肝病選自下組自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物的劑型選自下組注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、栓劑。
本發(fā)明的第三方面提供了一種治療肝病的藥盒，其中，含有以下成分 (a)第一劑，所述第一劑中含有干擾素； (b)第二劑，所述第二劑中含有香豆草醚類化合物，所述香豆草醚類化合物為式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的植物提取物，
式中， R1代表氫原子、羥基、甲氧基， R2代表氫原子、C1-8烷基，優(yōu)選具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基， R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基。
本發(fā)明的第四方面提供了一種化合物的用途，所述化合物選自式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該化合物的植物提取物，
其中，所述用途為所述化合物在制備減輕肝病治療藥物的毒副作用的制劑中的用途。



圖1顯示了蟛蜞菊內(nèi)酯對(duì)IFN-γ細(xì)胞因子的活力的增強(qiáng)作用。
圖2顯示了蟛蜞菊內(nèi)酯對(duì)IFN-γ的活力的增強(qiáng)作用呈時(shí)間依賴性。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)劑(如IFN-α、IFN-β、IFN-γ)與某種植物提取物(如香豆草醚類化合物)一起施用時(shí)，對(duì)于病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等肝病的治療可發(fā)揮協(xié)同作用，可以增加療效，并可以減少藥物用量。
組合物 本發(fā)明的藥物組合物含有以下組分 (a)免疫調(diào)節(jié)劑，所述免疫調(diào)節(jié)劑選自干擾素； (b)式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該化合物的植物提取物，
式中， R1代表氫原子、羥基、甲氧基， R2代表氫原子、C1-8烷基，優(yōu)選具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，最優(yōu)選甲基， R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基； (c)藥學(xué)上可接受的載體， 其中，免疫調(diào)節(jié)劑和香豆草醚類化合物占組合物總重量的0.001-99.9％，并且免疫調(diào)節(jié)劑與香豆草醚類化合物的摩爾比為1∶1×108-1∶1×104，較佳地為1∶5×107-1∶5×104，更佳地為1∶1×107-1∶1×105。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的免疫調(diào)節(jié)劑選自下組IFN-α、IFN-β、IFN-γ。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的香豆草醚類化合物為具有式II的蟛蜞菊內(nèi)酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
本發(fā)明的這些治療肝病的藥物組合物中，所含的免疫調(diào)節(jié)劑與香豆草醚類化合物的摩爾比為1∶1×108-1∶1×104，較佳地為1∶5×107-1∶5×104，更佳地為1∶1×107-1∶1×105。所述比例可隨所選的有效成分的種類以及所要治療的疾病及癥狀的程度等適量增減。
本發(fā)明的藥物組合物可以是普通型(即活性成分的濃度適合于直接使用)，也可以是濃縮型(即活性成分的濃度需經(jīng)稀釋后才可使用)。在本發(fā)明的組合物中所含的有效成分，即免疫調(diào)節(jié)劑與香豆草醚類化合物為組合物總重量的0.001-99.9wt％，較佳地為0.01-90wt％，更佳地為0.05-50wt％，最佳地為0.1-20wt％?？筛鶕?jù)所選的有效成分的種類以及所要治療的疾病及癥狀的程度等適當(dāng)增減。
用途 本發(fā)明的藥物組合物可用于治療肝病，代表性的例子包括(但并不限于)病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥模式和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。對(duì)大部分大型哺乳動(dòng)物而言，每天施以有效成分的總劑量(即免疫調(diào)節(jié)劑和香豆草醚類化合物的總重量)約為0.01-1000mg。通常，成人臨床給藥量的范圍為0.01-200mg/日，優(yōu)選為0.05-100mg/日。
在使用本發(fā)明藥物組合物治療肝病時(shí)，還可與其他治療劑聯(lián)用。例如與選自下組的一種或多種輔助活性成分聯(lián)用 抗病毒藥物利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、胸腺肽； 免疫抑制劑強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、雷公藤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司(FK506)、雷帕霉素、霉酚酸脂、咪唑立賓； 抗肝纖維化藥物維甲酸、S-腺苷甲硫氨酸、秋水仙堿、己酮可可堿； 護(hù)肝藥物硫普羅寧、葡醛酸鈉、還原型谷胱甘肽、甘草酸二胺、門冬氨酸鳥氨酸。
本發(fā)明還包括治療肝病的方法，它包括給哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的本發(fā)明藥物組合物。
通常，當(dāng)本發(fā)明組合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合制成不同給藥途徑的藥物劑型，如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、口服液、醑劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、注射劑、注射用無菌粉末、栓劑等。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)過口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。
上述劑型中可經(jīng)口服給藥的劑型為片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、醑劑。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖、白陶土、微粉硅膠、滑石粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮。而液態(tài)載體包括無菌水、乙醇、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。在制備藥物組合物的過程中通常使用的佐劑包括調(diào)味劑、著色劑、防腐劑(如羥苯烷基丁酯、苯甲酸鈉、山梨酸)和抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉和二丁基羥基甲苯)。
上述劑型中可用于注射途徑給藥的劑型包括注射劑、注射用無菌粉末，它們是將藥物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合制成以供注射給藥的形式。溶劑包括無菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。此外，還需加入抑菌劑(如苯甲醇、羥苯丁酯、硫柳汞)、等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、葡萄糖)、助懸劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素)、增溶劑(吐溫-80、卵磷酯)、抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉)和填充劑(如乳糖、甘露醇)。
從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。優(yōu)選口服給藥。
在本發(fā)明中，除了將免疫調(diào)節(jié)劑和香豆草醚類化合物配制在一起形成組合物之外，還可以將兩者單獨(dú)配制成藥物組合物，然后將兩種組合物制劑置于同一藥盒中，形成含有免疫調(diào)節(jié)劑組合物和香豆草醚類化合物組合物兩種組合物的藥盒。使用時(shí)，可以將這種藥盒中的兩種組合物分別(同時(shí)或先后)施用，或者混合在一起施用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于 1、強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。本發(fā)明的治療肝病的藥物組合物，與單獨(dú)的免疫調(diào)節(jié)劑或香豆草醚類化合物相比，對(duì)于病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌的治療具有較強(qiáng)的協(xié)同作用。
2、顯著降低免疫調(diào)節(jié)劑，尤其是干擾素的用量，從而減少毒副作用。
以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)均按重量計(jì)。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
實(shí)施例1 旱蓮草(Eclipta alba)中提取化合物蟛蜞菊內(nèi)酯 (1)浸泡及過濾 旱蓮草全草300kg，完全浸入0.75噸乙醇(濃度95％)中→浸泡過夜(10小時(shí))→粗濾，從而除去全草殘?jiān)?保留)→凈濾(抽濾)或高速離心(10000rpm，10分鐘)，從而除去灰塵及細(xì)渣→綠色澄清濾液。
(2)乙醇回收 蒸餾回收乙醇，溫度不超過60℃→每次回餾2小時(shí)，將反應(yīng)釜中的浸膏移出至收集桶中(浸膏呈深墨綠色，略粘稠狀)→重復(fù)上述步驟，直至回收全部乙醇。
(3)二次浸泡及回餾 回收乙醇0.75噸，重新浸泡全草殘?jiān)葸^夜，粗濾、凈濾及蒸餾回收要求同前。得到浸膏。
(4)乙酸乙酯萃取 取上述浸膏50-80℃(更佳地60-70℃)加熱水振蕩混勻，熱水加量為浸膏體積的50倍，抽濾得到熱水相液。按照水相酯相體積比為1∶1的比例加入萃取用的乙酸乙酯，充分混勻震蕩后，靜置，待水相/酯相分層。移出乙酸乙酯層，50℃真空減壓蒸餾至干燥，加入少量乙醇溶解，置于燒杯中于4℃保存過夜，底部出現(xiàn)沉淀。減壓抽濾獲得沉淀，50℃烘箱干燥，得到粗品。
(5)產(chǎn)品的分離精制 取粗品5g，拌樣于10g 200～300目硅膠，進(jìn)行硅膠柱層析(200g，200-300目)，用石油醚-丙酮梯度洗脫，每100mL收集一次，分別得到不同極性組份，合并所需的組份(TLC石油醚-丙酮1∶1，Rf＝1/3)。將合并的組份濃縮后，再拌樣于硅膠進(jìn)行柱層析，用二氯甲烷-丙酮梯度洗脫，每50mL收集一次，分別得到不同極性組份，合并所需的組份(TLC二氯甲烷-丙酮3∶1，Rf＝1/6)。將合并的組份濃縮后，再拌樣于硅膠進(jìn)行柱層析，用甲苯-丙酮-甲酸梯度洗脫，每50mL收集一次，分別得到不同極性組份，合并所需的組份(TLC甲苯-丙酮-甲酸10∶10∶1，Rf＝1/2)。將合并的組份濃縮后，再拌樣于硅膠進(jìn)行柱層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，每25mL收集一次，分別得到不同極性組份，合并所需的組份(TLC二氯甲烷-甲醇20∶1，Rf＝1/6)。得到純度＞90％的產(chǎn)品，收率約1％。
(6)標(biāo)準(zhǔn)品精制 將純度＞90％的樣品30mg溶于70％甲醇中，用Lichroprep RP-18(40～63μ)柱進(jìn)行反相洗脫，用TLC檢測，收集70％洗脫下來的樣品，合并得到純度＞98％的標(biāo)準(zhǔn)品。收率約90％。標(biāo)準(zhǔn)品的性狀、分子式、熔點(diǎn)和IR，EIMS，1HNMR，13CNMR峰的歸屬如下 灰白色粉末，分子式C16H10O7，mp 315℃(分解)，UV λmax(MeOH，nm)211.5(4.65)，247(4.40)，304(4.01)(sh)，350(4.48)。IR(KBr)cm-13300，1715，1640，1620，1445，1415，1320，1205，1155，1070。EIMS m/z(％)314(M+，100)，313(22)，299([M-CH3]，28)，285(5)，271([M-CH3-CO]，8)，243([M-CH3-CO-CO]，28)，187(17)，69(42)。1HNMR(δ)7.23(s)，7.14(s)，6.58(d，J＝2.3Hz)，6.42(d，J＝2.3Hz)，3.90(s) 13CNMR(δ)158.0(C-1)，101.1(C-2)，159.6(C-3)，95.6(C-4)，99.3(C-5)，161.1(C-6)，95.0(C-7)，155.5(C-8)，155.0(C-9)，104.7(C-10)，145.2(C-11)，144.3(C-12)，99.0(C-13)，114.0(C-14)，148.7(C-15)，55.7(C-16)。
結(jié)果表明，獲得的化合物是具有式II的蟛蜞菊內(nèi)酯
將通過上述方法提取得到的蟛蜞菊內(nèi)酯(以下稱AP-1)，用于以下各實(shí)施例中。
實(shí)施例2蟛蜞菊內(nèi)酯增強(qiáng)IFN-γ細(xì)胞因子的活力 JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)是IFN和I型細(xì)胞因子廣泛采用的信號(hào)傳導(dǎo)通路。這些細(xì)胞因子首先激活JAK激酶，而后磷酸化并且激活STAT蛋白，活化的STAT蛋白發(fā)生核轉(zhuǎn)位，對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。
實(shí)驗(yàn)材料 1)細(xì)胞株穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了STAT1-luciferase報(bào)告基因質(zhì)粒的HepG2細(xì)胞 2)待測藥物AP-1，IFN-γ(Sigma，Cat.NO.T0157) 3)熒光素酶檢測試劑盒(Promega，Cat.NO.E4550) 實(shí)驗(yàn)方法 1)將生長狀態(tài)良好的HepG2細(xì)胞用胰酶消化，以DMEM培養(yǎng)基重懸細(xì)胞并調(diào)整細(xì)胞濃度至1×106個(gè)/ml，取1ml細(xì)胞懸液接種于96孔板內(nèi)，在37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜，直至細(xì)胞完全貼壁； 2)當(dāng)細(xì)胞生長至密度為60-70％時(shí)，將其隨機(jī)分為以下5組 a、陰性對(duì)照組(圖中簡稱con)，不加IFN-γ和AP-1； b、DMSO組，加入DMSO至終濃度為0.5％； c、AP-1組，加入AP-1至終濃度為50μM，孵育5小時(shí)； d、IFN-γ組，加入IFN-γ至終濃度為100IU/ml，設(shè)5個(gè)時(shí)間梯度，分別為0、2、5、10、24小時(shí)； e、聯(lián)合用藥組(圖中簡稱AP-1+IFN-γ)，加入AP-1至終濃度為50μM，再加入終濃度為100IU/ml的IFN-γ，并設(shè)5個(gè)時(shí)間梯度，分別為0、2、5、10、24小時(shí)。
3)取出96孔板，小心吸棄培養(yǎng)基，用PBS(磷酸鹽緩沖液)洗滌3次； 4)每孔加入100μl 1x熒光素酶裂解液(CCLR)，輕輕搖動(dòng)10-15分鐘，待細(xì)胞完全裂解后將其吸入1.5ml的eppendorf管中，漩渦震蕩1分鐘，13200rpm離心2分鐘，將上清液吸入另一離心管中； 5)在96孔檢測板中加入20μl細(xì)胞裂解液和100μl熒光素酶底物，輕輕混勻，于Luminometer(TECAN GENion)中檢測。
以上實(shí)驗(yàn)重復(fù)3組細(xì)胞，將所得結(jié)果用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行one-way方差分析。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖1、圖2。
結(jié)果表明，蟛蜞菊內(nèi)酯能進(jìn)一步增強(qiáng)由IFN-γ誘導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化，聯(lián)合用藥組與AP-1組、IFN-γ組相比具有顯著性差異(p＜0.01)，提示蟛蜞菊內(nèi)酯可能通過激活JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)控某些炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，從而發(fā)揮肝保護(hù)作用。另外，由圖可知蟛蜞菊內(nèi)酯對(duì)IFN-γ的活力的增強(qiáng)作用呈時(shí)間依賴性。
實(shí)施例3 AP-1與IFN-α合用對(duì)ConA誘導(dǎo)小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用 1992年，Tiegs等成功地應(yīng)用刀豆蛋白A(ConA)誘發(fā)了小鼠特異性肝損傷，近年來其逐漸發(fā)展成為研究免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肝損害的主要實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?br> 刀豆蛋白(Concanavalin，ConA是植物凝集素，具有促有絲分裂作用，作為有絲分裂原刺激T淋巴細(xì)胞表達(dá)多種細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2介導(dǎo)肝損傷，ConA誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞依賴性肝損傷病理與人類自身免疫性肝病、急慢性病毒性肝炎相似，并能被免疫抑制劑所緩解。
給予ConA后8小時(shí)，即見血漿ALT、AST、LDH明顯升高，肝內(nèi)大量T淋巴細(xì)胞浸潤，部分匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤呈“套袖”樣改變，大量肝細(xì)胞核破裂、出現(xiàn)凋亡小體和脂肪變性等。這些均證明，T淋巴細(xì)胞與本模型發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。而自身免疫性肝病、病毒性肝炎等所致的肝損害，均與免疫細(xì)胞的活化密切相關(guān)。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性SPF級(jí)KM小鼠，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，體重為18-22g，SPF級(jí)動(dòng)物房飼養(yǎng)，12h光照/12h黑暗，自由攝取飼料和水。
實(shí)驗(yàn)方法 1.造模方法小鼠尾靜脈注射劑量為20mg/kg的ConA； 2.給藥情況小鼠禁食不禁水13小時(shí)后，將其分別隨機(jī)分為5組(每組10只)(1)正常組，(2)模型組，(1)(2)組小鼠腹腔注射體積為0.1ml/10g的蒸餾水；(3)IFN-α組，小鼠腹腔注射劑量為2.5×106IU/kg的rhIFN-α2a(沈陽三生制藥有限公司)；(4)AP-1組，小鼠灌胃給藥，劑量為10mg/kg的AP-1；(5)聯(lián)合用藥組，小鼠腹腔注射劑量為5×105IU/kg的rhIFN-α2a，同時(shí)灌胃劑量為10mg/kg的AP-1。以上各組，分別于造模前5小時(shí)、1小時(shí)給藥。
本實(shí)驗(yàn)通過ConA造模前提前兩次給藥(分別為5小時(shí)和1小時(shí))，從而使藥物在血液中的濃度明顯升高，達(dá)到治療有效量。
造模8小時(shí)后摘眼球取血，4℃靜置30分鐘，3500rpm離心8分鐘。取血清，用賴氏法通過A492間接測定血清中的ALT含量。
計(jì)算抑制率 抑制率＝(模型組A492-實(shí)驗(yàn)組A492)/模型組A492×100％。
計(jì)算每組平均值，用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析，以及進(jìn)行兩兩組間比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 AP-1與IFN-α合用對(duì)ConA誘導(dǎo)小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用 *表示p＜0.05，與模型組相比有顯著性差異； Δ表示p＜0.05，與正常組相比有顯著性差異； **表示p＜0.01，與模型組相比具有極顯著差異。
結(jié)果表明，模型組小鼠血清中ALT含量(0.112±0.018)與正常組(0.009±0.001)相比具有顯著差異，表明造模成功；(3)、(4)、(5)組小鼠血清中ALT含量明顯低于模型組，差異有顯著性，抑制率分別為30.36％、38.39％和74.11％。AP-1與IFN-α聯(lián)合用藥可明顯降低小鼠血清中ALT的含量，同時(shí)還可減少IFN-α的劑量、降低其副作用，對(duì)免疫性肝病具有預(yù)防性的保護(hù)作用。
實(shí)施例4 AP-1與IFN-α合用體外抗乙型肝炎病毒的藥效研究 實(shí)驗(yàn)材料 1.細(xì)胞株HBV基因轉(zhuǎn)染的人肝癌細(xì)胞系(HepG2 2.2.15)，購自武漢大學(xué)細(xì)胞保藏中心。
2.試劑IFN-α2b，購自先靈葆雅公司；MTT、ELISA試劑盒，購自北京華美生物工程公司。
實(shí)驗(yàn)方法 1.細(xì)胞培養(yǎng)及藥物作用細(xì)胞生長至對(duì)數(shù)生長期后，用0.25％胰酶消化細(xì)胞，調(diào)整細(xì)胞濃度至1×105/ml。將細(xì)胞懸液接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，每孔100μl，放置細(xì)胞培養(yǎng)箱(37℃，5％)中培養(yǎng)4d。將細(xì)胞分為4組1)IFN-α組，每孔加入一定量的IFN-α，至終濃度為500IU/ml；2)AP-1組，每孔加入100μl AP-1，至終濃度為0.5μg/ml；3)聯(lián)合用藥組，每孔加入IFN-α以及AP-1，至終濃度分別為500IU/ml和0.5μg/ml；4)空白對(duì)照組，加入等量的細(xì)胞培養(yǎng)基。以上各組均設(shè)6個(gè)復(fù)孔。
2.MTT比色分析法檢測細(xì)胞吸光度值培養(yǎng)箱中培養(yǎng)66h后，每孔加入5mg/ml的MTT 20μl，37℃放置4h。每孔加入三聯(lián)液(5％ SDS，10mM HCl，5％異丙醇)，37℃過夜。490nm測吸光度值(OD)。對(duì)OD值進(jìn)行t檢驗(yàn)，并計(jì)算藥物對(duì)細(xì)胞生長的抑制率抑制率＝(對(duì)照組OD值-給藥組OD值)/對(duì)照組OD值×100％。
3.HBsAg、HBeAg的檢測用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)分別檢測每孔HBsAg、HBeAg的P/N值，操作按試劑盒說明書進(jìn)行，根據(jù)公式計(jì)算抑制率藥物對(duì)HBsAg或HBeAg的抑制率＝(對(duì)照組平均P/N-給藥組平均P/N)/對(duì)照組平均P/N×100％。
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS10.0軟件，配對(duì)t檢驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2、3、4。
表2藥物對(duì)HepG2 2.2.15細(xì)胞生長的抑制作用(Mean±SD，n＝6) *表示p＜0.05，與空白對(duì)照組相比，有顯著性差異； **表示p＜0.01，與空白對(duì)照組相比，有極顯著差異。
表3 藥物對(duì)HBsAg表達(dá)的抑制作用(Mean±SD，n＝6) *表示p＜0.05，與空白對(duì)照組相比，有顯著性差異； **表示p＜0.01，與空白對(duì)照組相比，有極顯著差異。
表4 藥物對(duì)HBeAg表達(dá)的抑制作用(Mean±SD，n＝6) *表示p＜0.05，與空白對(duì)照組相比，有顯著性差異； **表示p＜0.01，與空白對(duì)照組相比，有極顯著差異。
結(jié)果表明，由表2可見，IFN-α、AP-1組以及聯(lián)合用藥組均可抑制HepG2 2.2.15細(xì)胞的生長，且聯(lián)合用藥組抑制效果尤為顯著，與空白對(duì)照組相比，具有極顯著性差異(p＜0.01)。
由表3、4可見，IFN-α、AP-1組以及聯(lián)合用藥組均能抑制HepG2 2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg、HBeAg，與空白對(duì)照組相比，差異具有顯著性。
因此，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，聯(lián)合用藥能較好的抑制HepG2 2.2.15細(xì)胞的生長以及病毒顆粒的產(chǎn)生和分泌。
實(shí)施例5 AP-1與IFN-γ合用抗四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物純系SD雄性大鼠50只，體重180-210g，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，SPF級(jí)動(dòng)物房飼養(yǎng)，普通顆粒飼料及葵花籽喂養(yǎng)。
實(shí)驗(yàn)試劑AST、ALT試劑盒，購自中生北控生物科技股份有限公司；PLD、SA試劑盒，購自上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心。
實(shí)驗(yàn)方法 1.造模方法每只大鼠按0.3ml/100g體重給予40％四氯化碳橄欖油溶液，雙下肢輪流皮下注射，每周2次，連續(xù)12周。
2.給藥情況將大鼠分別隨機(jī)分為5組(每組10只)(1)正常組，(2)模型組，大鼠腹腔注射體積為0.1ml/10g的蒸餾水；(3)IFN-γ組，大鼠每天腹腔注射劑量為50 000IU的大鼠重組IFN-γ(R&D公司，1μg＝10000IU)；(4)AP-1組，大鼠灌胃給藥，每天劑量為10mg/kg的AP-1；(5)聯(lián)合用藥組，大鼠每天腹腔注射劑量為10000IU的大鼠重組IFN-γ，同時(shí)灌胃劑量為10mg/kg的AP-1。以上各組，分別于造模6周后開始給藥。
造模12周后摘眼球取血，4℃靜置30分鐘，3500rpm離心8分鐘。取血清，測定血清中的天門冬氨酸氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、唾液酸(SA)、脯氨酸肽酶(PLD)含量(按試劑盒說明書進(jìn)行操作)。
處死大鼠，取肝臟稱重，并計(jì)算肝指數(shù)。肝指數(shù)＝肝重量/體重。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5、6、7。
表5 藥物對(duì)大鼠肝指數(shù)的影響(Mean±SD，n＝10) *表示p＜0.05，與模型組相比，有顯著性差異； Δ表示p＜0.05，與正常組相比，有顯著性差異； **表示p＜0.01，與模型組相比，有極顯著性差異。
表6 藥物對(duì)大鼠血清AST、ALT含量的影響(Mean±SD，n＝10) *表示p＜0.05，與模型組相比，有顯著性差異； Δ表示p＜0.05，與正常組相比，有顯著性差異； **表示p＜0.01，與模型組相比，有極顯著性差異。
表7 藥物對(duì)大鼠血清SA、PLD含量的影響(Mean±SD，n＝10) *表示p＜0.05，與模型組相比，有顯著性差異； Δ表示p＜0.05，與正常組相比，有顯著性差異； **表示p＜0.01，與模型組相比，有極顯著差異。
結(jié)果表明，(1)(5)組大鼠毛發(fā)有光澤，活動(dòng)多，精神狀態(tài)好，食欲佳；而(2)(3)(4)組大鼠毛發(fā)凌亂無光澤，食欲差，精神萎靡活動(dòng)少，對(duì)外界刺激反應(yīng)慢。說明聯(lián)合用藥組能顯著降低IFN-γ的毒副作用，改善大鼠的毛發(fā)及精神狀態(tài)。
由表5可見，與模型組相比，(3)(4)(5)組大鼠的肝指數(shù)均有所下降，且(5)組尤為突出。說明聯(lián)合用藥能夠顯著降低肝硬化大鼠的肝指數(shù)。
由表6可見，模型組大鼠血清AST、ALT水平與正常組相比顯著升高，p＜0.05。(3)(4)(5)組藥物可顯著降低大鼠血清中的AST、ALT水平，聯(lián)合用藥效果尤為顯著(p＜0.01)。
PLD和SA含量增加是肝纖維細(xì)胞增殖旺盛的重要標(biāo)志。由表7可知，模型組大鼠血清SA、PLD含量較正常組顯著升高，p＜0.05。(3)(4)(5)組藥物對(duì)血清SA、PLD水平均有降低作用，差異具有顯著性，p＜0.05。其中，聯(lián)合用藥效果尤為顯著，p＜0.01。
實(shí)施例6片劑的制備 利用常規(guī)技術(shù)，混合以下組分，然后直接壓片，制備片劑形式的藥物組合物，其配方如下
實(shí)施例7注射劑的制備
①將尼泊金加于500ml注射用水中，加入羧甲基纖維素鈉，混勻，浸泡過夜(24小時(shí))，全溶后，用210目尼龍布過濾； ②將溶液①水浴加熱，加入吐溫-80，混勻； ③至水浴沸騰，加入蟛蜞菊內(nèi)酯，混勻，繼續(xù)加熱30分鐘，取出冷卻至室溫； ④另將IFN-α凍干粉加注射用水適量進(jìn)行溶解； ⑤將③和④溶液混合，G6垂熔玻璃漏斗過濾，加無菌注射用水至1000ml，混勻，灌封，即得。
實(shí)施例8藥盒的制備 藥盒的組分 第一劑蟛蜞菊內(nèi)酯片劑 按照以下處方制備蟛蜞菊內(nèi)酯片劑100片
第二劑干擾素片劑 按照以下處方制備干擾素片劑100片
將制得的蟛蜞菊內(nèi)酯片劑100片以及干擾素片劑100片放置在同一藥盒中，使用時(shí)可按照1∶1(片數(shù)比)的配比服用，兩劑可同時(shí)服用，也可以先后服用。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種治療肝病的藥物組合物，其特征在于，含有以下組分
(a)免疫調(diào)節(jié)劑，所述免疫調(diào)節(jié)劑選自干擾素；
(b)式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該化合物的植物提取物，
式中，
R1代表氫原子、羥基、甲氧基，
R2代表氫原子、C1-8烷基，優(yōu)選具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基；
(c)藥學(xué)上可接受的載體；
所述免疫調(diào)節(jié)劑和所述香豆草醚類化合物占組合物總重量的0.001-99.9％，并且所述免疫調(diào)節(jié)劑與所述香豆草醚類化合物的摩爾比為1∶1×108-1∶1×104。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的免疫調(diào)節(jié)劑選自IFN-α、IFN-β和IFN-γ。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與選自鈉、鉀、鈣、鎂的堿金屬或堿土金屬所形成的鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式I化合物或所述的提取物是由菊科植物中提取獲得。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的式I化合物是具有式II
的蟛蜞菊內(nèi)酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療肝病藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述肝病選自病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌。
9.一種治療肝病的藥盒，其特征在于，含有以下成分
(a)第一劑，所述第一劑中含有干擾素；
(b)第二劑，所述第二劑中含有香豆草醚類化合物，所述香豆草醚類化合物為式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的植物提取物，
式中，
R1代表氫原子、羥基、甲氧基，
R2代表氫原子、C1-8烷基，優(yōu)選具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，
R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基。
10.一種化合物的用途，所述化合物選自式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該化合物的植物提取物，
其特征在于，用于制備減輕肝病治療藥物的毒副作用的制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合物及其用途，該組合物的特征在于，含有以下組分(a)免疫調(diào)節(jié)劑，所述免疫調(diào)節(jié)劑選自干擾素；(b)式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該化合物的植物提取物；(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中，免疫調(diào)節(jié)劑和香豆草醚類化合物占組合物總重量的0.001-99.9％，并且免疫調(diào)節(jié)劑與香豆草醚類化合物的摩爾比為1∶1×108-1∶1×104，較佳地為1∶5×107-1∶5×104，更佳地為1∶1×107-1∶1×105。
文檔編號(hào)A61P31/20GK101310768SQ200710041068
公開日2008年11月26日 申請(qǐng)日期2007年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月23日
發(fā)明者強(qiáng) 俞 申請(qǐng)人:上海安普生物科技有限公司