專利名稱：鹽酸普萘洛爾滴丸及其制備方法
專利說明鹽酸普萘洛爾滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及治療心律失常、抗心絞痛、心肌梗死等多種心血管疾病以及高血壓等疾病的一種治療藥物及其制備方法。
鹽酸普萘洛爾，英文名Propranolol，異名為心得安、萘心安，為β-受體阻斷藥，阻斷心肌的β受體，減慢心率，抑制心臟收縮力與傳導(dǎo)、循環(huán)血量減少、心肌耗氧量降低，其主要作用與用途，能夠選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量；能抑制心肌興奮性及房室傳導(dǎo)。用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。也可用于急慢性冠狀動(dòng)脈功能不全或心絞痛，對(duì)于房室交界區(qū)心動(dòng)過速療效也較好；亦可用于心房顫動(dòng)心房撲動(dòng)，房性早搏。目前用于臨床的主要有鹽酸普萘洛爾片劑、膠囊及注射液等。
心血管病是目前的常見病和多發(fā)病，尤其在中老年中更為常見，是影響中老年身體健康的一種主要病癥，而鹽酸普萘洛爾則是治療以上疾病的主要藥物之一。為了說明其有益效果，引用《中國(guó)循環(huán)雜志》2000年第3期第15卷專題筆談，華偉、王方正的文章《人工心臟起搏在治療肥厚型梗阻性心肌病的應(yīng)用》中的有關(guān)內(nèi)容HOCM患者80％有勞力型呼吸困難，這與左心室舒張功能不全，肺瘀血有關(guān)；約2/3患者有非典型的心絞痛，可能與肥厚的心肌需氧量增加，冠狀動(dòng)脈供血不足所致；約1/3患者有先兆暈厥或暈厥，常在活動(dòng)后發(fā)生，這是由于左心室流出道梗阻引起腦供血不足所致。每年約4％～6％的患者發(fā)生猝死，猝死發(fā)生常與活動(dòng)有關(guān)。左心室流出道梗阻，心排血量降低，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血量減少，另外肥厚的心肌供血不足造成心肌細(xì)胞除極不均勻易產(chǎn)生心室顫動(dòng)均與猝死的發(fā)生有關(guān)。HOCM患者發(fā)生猝死者年齡往往較年輕，特別在年輕運(yùn)動(dòng)員中，HOCM是猝死的主要原因。
藥物治療中，β受體阻滯劑是首選藥物，以普萘洛爾(心得安)最為常用。因肥厚型心肌病患者心肌對(duì)兒茶酚胺敏感性較高，β受體阻滯劑可阻斷兒茶酚胺的作用，降低左心室收縮力，減輕流出道梗阻，并有預(yù)防、治療心律失常的作用。藥物治療臨床有效率可達(dá)40％～60％。
另?yè)?jù)第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科(上海200433)黃勤的文章介紹，普萘洛爾還可用于對(duì)甲抗等疾病的治療心得安療法抗甲亢藥物并不能迅速控制甲亢患者的多種癥狀，尤其是心悸、精神緊張等交感神經(jīng)興奮性增高表現(xiàn)。因此，在甲亢治療的初期常聯(lián)合使用β受體阻斷劑普萘洛爾，每次10～20mg，一日3～4次。此外，普萘洛爾還適用于甲亢危象、甲亢手術(shù)前及放射性碘131治療前的輔助治療。因普萘洛爾可抑制T4在外周組織轉(zhuǎn)化為T3，故有人將其用于治療對(duì)抗甲藥物過敏又不適宜或不愿接受手術(shù)及放射性碘131治療的甲亢病人，長(zhǎng)期服用也可達(dá)到控制甲亢的目的。
所引用的部分臨床應(yīng)用資料如下余細(xì)勇等 普萘洛爾及其代謝物4-羥普萘洛爾的藥代動(dòng)力學(xué) 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 1991年；7(4)233-240。
2.余細(xì)勇等 普萘洛爾及4-羥普萘洛爾的藥效動(dòng)力學(xué)分析 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 1992年；8(1)11-18。
余細(xì)勇 等普萘洛爾對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)與立體選擇性差異研究 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志1993年；9(3)136-143。
余細(xì)勇等 普萘洛爾對(duì)映體的藥代-藥效學(xué)相關(guān)性研究 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 1994年；10(1)6-13。
現(xiàn)有用于治療的普萘洛爾劑型在不同程度上都存在一定的缺陷。
利用現(xiàn)有技術(shù)所得到的注射液，靜脈給藥，生物利用度較高，起效快。0.5～1分鐘起效，2～10分鐘血藥濃度最高，10～30分鐘后迅速下降，故維持時(shí)間短，T1/2為3～5小時(shí)。同時(shí)毒、副作用亦較明顯，易引起血壓下降，暫時(shí)竇性停搏等副作用。故普萘洛爾的注射劑一般只適用于快速性心律失?；蚵樽碇谐霈F(xiàn)的心律失常，這個(gè)特點(diǎn)一定程度上限制了它對(duì)某些病癥的應(yīng)用，使其應(yīng)用范圍變窄。同時(shí)鹽酸普萘洛爾注射劑使用時(shí)必須嚴(yán)格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需觀察心率和血壓的變化，心律恢復(fù)正常應(yīng)停止注射；如果在注射過程中出現(xiàn)血壓下降應(yīng)立即停止注射，必要時(shí)2分鐘后可重復(fù)一次，以后隔4小時(shí)一次。這無形中增大了臨床使用的工作量和工作難度。
臨床使用的口服制劑，如普萘洛爾片劑，口服后吸收迅速而完全，88～100％藥物被胃腸道吸收。30～45分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，服藥后，2小時(shí)呈現(xiàn)作用，5小時(shí)作用最強(qiáng)，口服T1/24.5～12小時(shí)，但由于首過效應(yīng)，生物利用度僅10～30％。雖然口服較安全，毒副作用較小，但個(gè)別患者仍可出現(xiàn)眩暈、頭痛、搔癢，特別是口服對(duì)胃腸道有直接刺激作用，可引起胃部不適，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，無毒，無副作用，且使用攜帶方便的普洛萘滴丸(異名心得安滴丸、萘心安滴丸)及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的普萘洛爾滴丸。
以鹽酸普萘洛爾為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇6000等基質(zhì)配置而成。具體如下(1)處方鹽酸普萘洛爾 基質(zhì)中文名鹽酸普萘洛爾，英文名Propranolol，異名為心得安、萘心安；基質(zhì)聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基質(zhì)硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或單硬脂酸甘油脂或蟲膠或聚醚等材料中的任意一種或幾種相混合而成。
鹽酸普萘洛爾與基質(zhì)的比例為1∶(1～8)
(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下第一步 按照1∶(1～16)的比例，即取一份普萘洛爾原料，與1份至16份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基質(zhì)硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或單硬脂酸甘油脂或蟲膠或聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步 置入專用的滴丸機(jī)，如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)或天津河北工業(yè)大學(xué)機(jī)床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動(dòng)中藥滴丸機(jī)，保持溫度為(60～100)℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?-15～40)℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
本發(fā)明所涉及的普萘洛爾滴丸，其有益效果如下鹽酸普萘洛爾為第一帶β-受體阻斷藥，阻斷心肌的β受體，減慢心率，抑制心臟收縮力與傳導(dǎo)、循環(huán)血量減少、心肌耗氧量降低，其主要作用與用途，能夠選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量；能抑制心肌興奮性及房室傳導(dǎo)。用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。也可用于急慢性冠狀動(dòng)脈功能不全或心絞痛，對(duì)于房室交界區(qū)心動(dòng)過速療效也較好；亦可用于心房顫動(dòng)心房撲動(dòng)，房性早搏。目前用于臨床的主要有鹽酸普萘洛爾片劑、膠囊及注射液等。
利用現(xiàn)有技術(shù)所得到的注射液，靜脈給藥，生物利用度較高，起效快。0.5～1分鐘起效，2～10分鐘血藥濃度最高，10～30分鐘后迅速下降，故維持時(shí)間短，T1/2為3～5小時(shí)。同時(shí)毒、副作用亦較明顯，易引起血壓下降，暫時(shí)竇性停搏等副作用。故普萘洛爾的注射劑一般只適用于快速性心律失?；蚵樽碇谐霈F(xiàn)的心律失常，這個(gè)特點(diǎn)一定程度上限制了它對(duì)某些病癥的應(yīng)用，使其應(yīng)用范圍變窄。同時(shí)鹽酸普萘洛爾注射劑使用時(shí)必須嚴(yán)格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需觀察心率和血壓的變化，心律恢復(fù)正常應(yīng)停止注射；如果在注射過程中出現(xiàn)血壓下降應(yīng)立即停止注射，必要時(shí)2分鐘后可重復(fù)一次，以后隔4小時(shí)一次。這無形中增大了臨床使用的工作量和工作難度。
同時(shí)鹽酸普萘洛爾注射劑使用時(shí)必須嚴(yán)格控制速度，通常不得高于1mg/min，且每注射1mg后需觀察心率和血壓的變化，心律恢復(fù)正常應(yīng)停止注射；如果在注射過程中出現(xiàn)血壓下降應(yīng)立即停止注射，必要時(shí)2分鐘后可重復(fù)一次，以后隔4小時(shí)一次。這無形中增大了臨床使用的工作量和工作難度。
臨床使用的口服制劑，如鹽酸普萘洛爾片口服后吸收迅速而完全，88～100％藥物被胃腸道吸收。30～45分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，服藥后，2小時(shí)呈現(xiàn)作用，5小時(shí)作用最強(qiáng)，口服T1/24.5～12小時(shí)，但由于首過效應(yīng)，生物利用度僅10～30％。雖然口服較安全，毒副作用較小，但個(gè)別患者仍可出現(xiàn)眩暈、頭痛、搔癢，特別是口服對(duì)胃腸道有直接刺激作用，可引起胃部不適，便秘等，且生物利用度低，起效慢。
本發(fā)明所涉及的鹽酸普萘洛爾滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)與原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)“片劑、膠囊、注射液”等給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有了療效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
1.與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進(jìn)入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣。
2.與口服的片劑或膠囊相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑、膠囊等口服制劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點(diǎn)。
3.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
4.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更準(zhǔn)確地掌握用藥劑量，可有效地避免片劑的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺點(diǎn)。
5.制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動(dòng)化程度高、勞動(dòng)強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動(dòng)保護(hù)；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑?。簧a(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
6.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量。對(duì)于易氧化或易揮發(fā)的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性，掩蓋不良味道。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及普萘洛爾滴丸的制備工藝，最佳實(shí)施方式如下第一步 按照1∶3的比例，即取一份鹽酸普萘洛爾原料，與3份聚乙二醇6000相混合；第二步 采用水浴將混合物料加熱至熔融并攪拌均勻；第三步 置入專用的滴丸機(jī)，如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)或天津河北工業(yè)大學(xué)機(jī)床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動(dòng)中藥滴丸機(jī)，保持溫度為(90±2)℃；第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0～14)℃的液體石蠟中。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
根據(jù)以上所給出的工藝條件范圍，得到鹽酸普萘洛爾滴丸的部分實(shí)例如下1.鹽酸普萘洛爾與基質(zhì)的配比試驗(yàn)(以聚乙二醇6000為基質(zhì)；滴頭溫度為(90±2)℃；選擇液體石蠟作冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。)實(shí)例一 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶1，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例二 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶2，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例三 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例四 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶4，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例五 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶6，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例六 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶8，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例七 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶10，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例八 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶12，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例九 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶14，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
實(shí)例十 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶16，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為0～14℃。
得出的結(jié)果如下表
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
2.選擇不同基質(zhì)的試驗(yàn)(鹽酸普萘洛爾與基質(zhì)的配比為1∶3；滴頭溫度為(90±2)℃；選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。)實(shí)例一 以聚乙二醇4000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇4000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例二 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例三 以聚乙二醇10000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇10000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例四 以基質(zhì)硬脂酸為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與硬脂酸的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例五 以硬脂酸鈉為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與硬脂酸鈉的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例六 以甘油明膠為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與甘油明膠的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例七 以單硬脂酸甘油脂為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與單硬脂酸甘油脂的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0-14℃。
實(shí)例八 以蟲膠為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與蟲膠的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例九 以聚醚為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚醚的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
得出的結(jié)果如下表
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
3.選擇不同滴頭溫度的試驗(yàn)(以聚乙二醇6000基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3；選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。)實(shí)例一 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(60±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例二 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(70±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例三 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(80±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例四 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例五 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(95±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例六 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(100)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
得出的結(jié)果如下表
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
4.選擇不同冷凝劑的試驗(yàn)(以聚乙二醇6000基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3；滴頭溫度是(90±2)℃；冷凝過程的溫度為0～14℃。)實(shí)例一 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例二 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇甲基硅油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例三 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇植物油為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
得出的結(jié)果如下表
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
5.選擇不同冷凝劑溫度的試驗(yàn)(以聚乙二醇6000基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3；滴頭溫度是(90±2)℃；以液體石蠟為冷凝劑。)實(shí)例一 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為0～14℃。
實(shí)例二 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為-5～30℃。
實(shí)例三 以聚乙二醇6000為基質(zhì)，鹽酸普萘洛爾與聚乙二醇6000的配比為1∶3，加熱至熔融狀態(tài)，攪拌1小時(shí)。選擇江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度為(90±2)℃。選擇液體石蠟為冷凝劑，冷凝過程的溫度為-10～40℃。
得出的結(jié)果如下表
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸普萘洛爾滴丸，其特征在于，以鹽酸普萘洛爾為主要原料，以1∶(1～16)的比例與聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基質(zhì)硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或單硬脂酸甘油脂或蟲膠或聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的鹽酸普萘洛爾滴丸，其特征在于鹽酸維拉帕米與聚乙二醇6000等基質(zhì)的混合比例，其最佳值為1∶3。
3.用于權(quán)利要求1所述鹽酸普萘洛爾滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成步驟一 按照1∶(1～16)的比例，即取一份鹽酸普萘洛爾原料，與1份至16份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇10000或基質(zhì)硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或單硬脂酸甘油脂或蟲膠或聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴頭溫度為60～100℃。步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?40～-15)℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
4.按照權(quán)利要求3所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制藥液更優(yōu)選的溫度范圍是(80～100)℃。
5.按照權(quán)利要求3所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制藥液最優(yōu)選的溫度是(90±2)℃；
6.按照權(quán)利要求3所述制備方法的步驟四，其特征在于滴制過程中，冷凝液的最佳溫度范圍為(14～0)℃。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療心律失常、抗心絞痛、心肌梗死等多種心血管疾病以及高血壓等疾病的一種治療藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，無毒，無副作用，且使用攜帶方便的鹽酸普萘洛爾滴丸及其制備方法。以鹽酸普萘洛爾為主要原料，加入表面活性劑聚乙二醇
文檔編號(hào)A61P9/10GK1486689SQ0314958
公開日2004年4月7日 申請(qǐng)日期2003年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月17日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司