專利名稱：一種萘普西諾中間體的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種二次使用濃硫酸做催化劑的酯化和醚化方法，該方法能給企業(yè)節(jié)能減排、降低經(jīng)濟成本帶來重大轉(zhuǎn)機，同時對環(huán)境保護也具有重大意義。
背景技術(shù)：
許多藥物分子都有酯化基團或醚化基團，而這些基團使原來含羧基或羥基的對腸胃刺激的原藥物副作用得以改善。這就需要酯化反應(yīng)和醚化將其轉(zhuǎn)化為酯或醚，使之能發(fā)揮療效而不再有副作用。
現(xiàn)有的酯化和醚化方法有的用有毒溶劑如苯、甲苯、硫酸二甲酯，有的用昂貴的相轉(zhuǎn)移催化劑等。而我們采用的是最常見最經(jīng)濟的濃硫酸和環(huán)已烷，既無公害，又很便宜易得且環(huán)已烷可以循環(huán)使用，少量的硫酸可以用氫氧化鈉中和排放。
在很多經(jīng)典的酯化和醚化反應(yīng)卻因產(chǎn)品雜質(zhì)含量超標(biāo)而摒棄了方便易得的濃硫酸，而我們提出的反應(yīng)有三點可以避免雜質(zhì)的產(chǎn)生1、低溫滴加濃硫酸可避免濃硫酸的局部過濃過熱引起雜質(zhì)；2、分兩次滴加濃硫酸，可促使本反應(yīng)完全而又避免了濃硫酸的影響；3、用低沸點溶劑，能在溫度不高(80°C)的情況下使反應(yīng)完全，并能成功去除其中水分， 使反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量得到很大的提高，也能使企業(yè)節(jié)能減排、降低經(jīng)濟成本。
2009年河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院曹亮、李慧等在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志的論文《 萘普西諾的合成》采用了苯為溶劑的方法酯化，只對產(chǎn)物熔點和EM1-MS做了化驗(熔程較長，只能定性，沒有定量)，而對其純度沒有進行考核，而且其溶劑對人血液系統(tǒng)有較大的毒性 ，無法達到大生產(chǎn)的要求。我們參照該文獻進行實驗，產(chǎn)品純度僅為82%。這可能是由于一次加入較大量的濃硫酸在反應(yīng)中產(chǎn)生諸多雜質(zhì)的結(jié)果。
齊建國在河北化工2003年2期發(fā)表的《尼龍酸二乙酯的研制》，只是對酯化的一般條件如配比、溫度等進行了摸索；化工中間體導(dǎo)刊2005年23期發(fā)表的《相轉(zhuǎn)移催化合成丁酸芐酯的研究》，在試驗前也用了濃硫酸作催化劑，認為酯化產(chǎn)率低，產(chǎn)品質(zhì)量差、后處理工藝復(fù)雜，而只好以昂貴的相轉(zhuǎn)移催化劑作催化劑、丁酸和苯甲醇為原料進行酯化反應(yīng)，這主要是作者一次性地使用濃硫酸作催化劑所至；李建偉、周長智在應(yīng)用化工2005年6期發(fā)表的《硅膠負載硫酸催化酯化反應(yīng)研究》就發(fā)現(xiàn)了這個問題，把濃硫酸負載到硅膠上，避免了酯化產(chǎn)率低，產(chǎn)品質(zhì)量差、后處理工藝復(fù)雜的系列問題，他的收率也不高，只有70%，而我們包括用2%氫氧化鈉回收的萘普生算，收率可以達到94-96%。我們的發(fā)明新穎性在于使用一種低廉的成本，簡單的工藝，同樣能達到使用昂貴相轉(zhuǎn)移催化劑才能達到的效果。首先，酯化和醚化是一種可逆的化學(xué)反應(yīng)，而且正反應(yīng)要相當(dāng)?shù)幕罨?。實驗表明，反?yīng)在分水后達到一個新的平衡，繼續(xù)增長反應(yīng)時間和升高反應(yīng)溫度，只會增加副產(chǎn)物。在溶劑中分水后生成反應(yīng)物75% 80%時達到平衡，我們將反應(yīng)剛好達到平衡時，增加催化劑，酯化將得到比先前更為完全的催化，在相對多的催化劑作用下，反應(yīng)會向正反應(yīng)方向進行，并會逐漸達到一個新的平衡。由于反應(yīng)受到較大硫酸濃度的影響時間比較短，第一次酯化酸性不強，副反應(yīng)發(fā)生較少，而最后整個反應(yīng)趨于完全。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一項工藝穩(wěn)定、操作簡便、收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的濃硫酸酯化方法，給企業(yè)節(jié)能減排、降低經(jīng)濟成本帶來重大轉(zhuǎn)機，同時對環(huán)境保護也具有重大意義。
一種萘普西諾中間體(s-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯)的合成方法， 包括以下步驟1、將萘普生加熱溶于環(huán)己烷，加入4-氯-1-丁醇，在0-5°C的條件下，第一次加入濃硫酸，回流并分水；2、反應(yīng)1-4小時后反應(yīng)達到平衡，冷卻至5°C，第二次補加濃硫酸，回流并分水I小時；3、冷至室溫，反應(yīng)物加入2%的氫氧化鈉洗滌3次，再用水洗滌3次。經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓干燥溶劑至干，得白色結(jié)晶。2%的氫氧化鈉的第I次溶液加酸至pH4，然后用環(huán)已烷抽提，蒸干溶劑，得到約6-8%投料量的萘普生原料，將原料重復(fù)利用更為經(jīng)濟環(huán)保。
本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種萘普西諾中間體(S-2- (6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯)的新制備方法， 其特征在于該方法的操作步驟如下(1)萘普生加熱溶于環(huán)己烷，加入4-氯-1-丁醇，冷卻至低溫，滴加濃硫酸，回流并分水；(2)反應(yīng)達到平衡后，冷卻至低溫，再滴加濃硫酸，回流并分水；(3)反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，反應(yīng)物加入2%的氫氧化鈉洗滌3次，再用水洗滌3次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓干燥，得白色結(jié)晶。
2.如權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于萘普生、4-氯-1-丁醇、濃硫酸的重量比為，萘普生4_氯-1-丁醇:濃硫酸=2 1 :0. 2。
3.如權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中加入的濃硫酸的量為整個反應(yīng)中濃硫酸量的70%，步驟(2)中加入的濃硫酸的量為整個反應(yīng)中濃硫酸量的30%。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(I)和步驟(2)中滴加濃硫酸前的溶液溫度均為0-5°C。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中反應(yīng)完成后用3次2%的氫氧化鈉洗滌，第一次的氫氧化鈉洗液加稀鹽酸調(diào)到PH4，然后用環(huán)已烷抽提，蒸干溶劑，回收到6-8%投料量的萘普生原料。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種用濃硫酸做催化劑的酯化和醚化方法。本發(fā)明公開了一種萘普西諾中間體(s-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯)的合成方法，即將萘普生加熱溶于環(huán)己烷，加入4-氯-1-丁醇，在0-5℃第一次加入濃硫酸，回流并分水，1-4小時后冷至5℃，第二次補加濃硫酸，回流并分水1-2小時。冷至室溫，反應(yīng)物加入2%的氫氧化鈉洗滌3次，再用水洗滌3次。經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓干燥溶劑至干，得白色結(jié)晶。該工藝使用的是環(huán)已烷環(huán)保且對員工身體健康無害，非常適合大生產(chǎn)。
文檔編號C07C69/734GK103058861SQ201310005918
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月8日
發(fā)明者燕立波, 王麗, 燕立兵, 沈兵, 程思 申請人:安徽賽諾醫(yī)藥化工有限公司, 江蘇開元醫(yī)藥化工有限公司