本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種蒿甲醚納米脂質(zhì)體及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

蒿甲醚是青蒿素類的一種衍生物，主要通過青蒿素半合成而得。青蒿素是從分布于我國廣西、云南、四川等地的菊科一年生草本植物黃花篙(Artemisiaal)中提取分離得到的有效成分，工業(yè)上合成的蒿甲醚技術(shù)成熟，合成量大。

青蒿素類的抗瘧作用和效果是國際公認(rèn)的，到目前為止，青蒿素衍生物用于抗瘧的已經(jīng)有多種衍生物，主要有雙氫青蒿素( Dihydroarteminsinin) 、蒿乙醚、青蒿琥酯( Artesunate) 和蒿甲醚等衍生物，其中蒿甲醚的抗瘧效果要優(yōu)于其他青蒿素類衍生物。中國研發(fā)的蒿甲醚于1997年被WHO列入第9版基本藥物目錄(Essential Medicine List)。2009年4月8號，美國FDA發(fā)布批準(zhǔn)其復(fù)方片劑用于治療瘧疾的公告，至此，美國成為批準(zhǔn)其復(fù)方藥物的第84個(gè)國家。

除了用于治療瘧疾以外，青蒿素及其衍生物還具有更廣泛的生物活性。從近幾年來看，它的潛在應(yīng)用還包括血吸蟲，卡氏肺孢子蟲，弓形蟲，人類巨細(xì)胞病毒，單純性皰疹病毒，乙型、丙型肝炎病毒感染治療。

蒿甲醚現(xiàn)代研究表明還有抗腦腫瘤的作用，伍治平等人根據(jù)青蒿素及其衍生物可選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常組織細(xì)胞的毒性較小，以及能透過血腦屏障(blood-brain barrier)進(jìn)入腦組織的藥代動(dòng)力學(xué)等特性，進(jìn)行了蒿甲醚對SD大鼠腦部原位接種C6腦膠質(zhì)瘤的抑瘤作用實(shí)驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服蒿甲醚對SD大鼠腦部原位接種C6腦膠質(zhì)瘤有明顯的抑制作用，且隨著劑量的增加抑瘤作用增強(qiáng)。鄧興力等人對膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，蒿甲醚能抑制C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長，且其抑制作用呈現(xiàn)時(shí)間依賴性和濃度依賴性；蒿甲醚能干擾C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，可將其阻滯在G0-G1期并誘導(dǎo)其凋亡。

蒿甲醚的應(yīng)用很廣，現(xiàn)在又發(fā)現(xiàn)其新用途，相信在以后的研究中還會有重大的發(fā)現(xiàn)，使其更好的造福人類。Maria P等人研究表明，蒿甲醚在青蒿素類的衍生物中抗癌效果具有較好的效果。萬成亮等探討蒿甲醚與順鉑聯(lián)用對小鼠Lewis 肺癌抑瘤效應(yīng)及其作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蒿甲醚與順鉑聯(lián)用對小鼠 Lewis 肺癌有相加抑制作用，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。王燕等考察青蒿素類藥物對結(jié)腸腺癌細(xì)胞 LS174T 的細(xì)胞毒作用，采用噻唑藍(lán)（MTT）法通過檢測不同濃度藥物、分別作用不同時(shí)間后對細(xì)胞增殖的抑制情況，并計(jì)算抑制率并求得半數(shù)抑制濃度（IC50），其中蒿甲醚對結(jié)腸癌細(xì)胞 LS174T 增殖的抑制程度較好，且呈濃度依賴性和時(shí)間依賴性。潘麓羽等研究表明鼻咽癌CNE－1 細(xì)胞的存活率隨著青蒿素類藥物濃度的增加而降低，其中蒿甲醚的作用比其他的青蒿素類衍生物對鼻咽癌CNE－1細(xì)胞的抑制更佳。蒿甲醚對于抗腫瘤及癌細(xì)胞的文獻(xiàn)報(bào)道很多，但多停留于實(shí)驗(yàn)階段，且并未有此方面的制劑問世，由于蒿甲醚是親脂性藥物，進(jìn)入機(jī)體的生物利用度不高，考慮將其制成具有靶向作用的納米脂質(zhì)體，不但能使藥物達(dá)到病灶部位發(fā)揮作用，還能提高藥物的生物利用度，研究價(jià)值及前景可觀。

靶向制劑的概念是由 1906 年 Ehrlich提出的。靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)( targeting drug delivery system，TDDS) ，是一種能將藥物有目的的輸送到病灶部位，從而減少藥物用量的新型藥物制劑技術(shù)和工藝，而且便于控制給藥的速度和方式。腦靶向制劑的靶向（即病灶部位）點(diǎn)在腦部，藥物透過血腦屏障（BBB)從而達(dá)到治療疾病的目的。

靶向制劑的分類方法有兩種：第一按載體透過組織靶點(diǎn)部位的方式分為生物物理靶向制劑、生物化學(xué)靶向制劑、生物免疫靶向制劑、雙重和多重靶向制劑。第二按靶向源動(dòng)力類型分為主動(dòng)靶向制劑、被動(dòng)靶向制劑及前體靶向藥物，其中研究較多的是被動(dòng)靶向制劑，主要代表制劑有毫微膠囊制劑、微球和脂質(zhì)體。在本研究中，腦靶向納米脂質(zhì)體屬于被動(dòng)靶向制劑。

隨著科技的發(fā)展和技術(shù)的提升，原本不可能的期望藥效達(dá)到了預(yù)期效果，主要得益于我們對藥物的認(rèn)識更深入，對輔料及其安全性的要求越來越高。脂質(zhì)體作為一種新的包合技術(shù)，它與生物體的親和性更好，能夠到達(dá)病灶部位，且毒副作用小。劉素蘭等以卵磷脂和兩親性材料PL-GA-PEG為脂質(zhì)體材料，同時(shí)在其表面引入靶向基團(tuán)（angiopep) ，利用納米沉淀的方法制備紫杉醇納米脂質(zhì)體，通過尼羅紅熒光探針分子檢測紫杉醇脂質(zhì)體被腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87MG的攝取情況，而后應(yīng)用MTT（噻唑藍(lán)）檢測法測定其對U87MG細(xì)胞增殖的影響來判定紫杉醇納米脂質(zhì)體的靶向性。結(jié)果表明所制備的紫杉醇脂質(zhì)體的納米顆粒大小為100nm左右，經(jīng)熒光成像發(fā)現(xiàn)，靶向性的紫杉醇脂質(zhì)體比非靶向性紫杉醇脂質(zhì)體更容易被 U87MG細(xì)胞攝取。黃向華等^[23]總結(jié)了腦靶向脂質(zhì)體的常見類型：①表面修飾的脂質(zhì)體：通過在脂質(zhì)體表面修飾聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG) 鏈，可以形成空間穩(wěn)定的脂質(zhì)體，從而避免被吞噬細(xì)胞識別，延長脂質(zhì)體的血液循環(huán)時(shí)間，增加其腦靶向性。②多受體介導(dǎo)的脂質(zhì)體：通過修飾多個(gè)配體可能會增強(qiáng)非特異性結(jié)合，或者各個(gè)靶向分子可能會彼此干擾與受體的特異性結(jié)合。③熱敏脂質(zhì)體：在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體中的磷脂產(chǎn)生從膠態(tài)過渡到液晶態(tài)的物理轉(zhuǎn)移，從而大大增加脂質(zhì)體膜的通透性，此時(shí)釋放藥物最多。④其他（如磁性脂質(zhì)體等）：通過外部磁場的作用選擇性地濃集于靶向部位，可用于腦靶向藥物遞送。因此，開發(fā)一種蒿甲醚脂質(zhì)體是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供一種蒿甲醚納米脂質(zhì)體；第二目的在于提供所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體的制備方法；第三目的在于提供所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體的應(yīng)用。

本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體由下述重量份的原料制成：蒿甲醚1份、膽固醇2份和蛋黃卵磷脂8~10份。

本發(fā)明的第二目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，采用下述任意一種方法制備而成：

（1）薄膜分散-超聲-膜濾過法：將蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂溶于有機(jī)溶劑中，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后，旋蒸減壓蒸去有機(jī)溶劑，形成薄膜，然后加入注射用水水化至薄膜脫落溶解，超聲處理180s，過0.45μm濾膜，再過0.22μm濾膜得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體；

（2）乙醇注入-超聲法：將蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂溶于有機(jī)溶劑中，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后得到溶液a，將溶液a滴加到含吐溫-80的5%葡萄糖注射液中不停攪拌，40℃條件下震蕩水化得到懸浮液b，用旋蒸減壓蒸去懸浮液b中的有機(jī)溶劑，得到粗脂質(zhì)體，超聲處理120s，0.22μm濾膜過濾2~4次得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

本發(fā)明的第三目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體在制備蒿甲醚靶向制劑藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體的包封率為61.33~63.86%，平均粒徑為161.65~162.73nm，分散指數(shù)PDI為0.2678~0.4463。且本發(fā)明所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體在4°C條件貯存穩(wěn)定性良好。

脂質(zhì)體（liposome)是由英國Bangham^[23]博士在1965年發(fā)現(xiàn)并命名的。他和同事在一次研究中發(fā)現(xiàn)將磷脂分散于水中可以形成閉合雙分子層囊泡，囊泡的中央與外層被水相隔開，其結(jié)構(gòu)類似于生物膜。藥劑學(xué)定義為將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。

脂質(zhì)體是以蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂或其他卵磷脂為脂質(zhì)材料形成的囊球，磷脂具有雙親性，即親水性和親油性。當(dāng)兩性分子磷脂和鞘脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡。在其中還要添加膽固醇和磷脂酸，添加膽固醇的作用是增加磷脂雙分子層的剛性和減低磷脂的流動(dòng)性，從而適當(dāng)提高脂質(zhì)體的包封率和穩(wěn)定性；增加磷脂酸的目的是調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的zeta電位，減少其聚集增加其儲藏的穩(wěn)定性。

脂質(zhì)體可按粒徑的大小分為普通脂質(zhì)體和納米脂質(zhì)體，一般認(rèn)為普通脂質(zhì)體的粒徑范圍為1-100μm，其粒徑較大，難以穿過生物膜，且穩(wěn)定性差，易凝聚，在實(shí)際應(yīng)用中有一定的局限性。對于納米脂質(zhì)體的界限學(xué)術(shù)界一直沒有統(tǒng)一的說法，一般認(rèn)為其粒徑是小于200nm以下，其具有靶向性，能夠穿透細(xì)胞，故近年來研究較多^]。

脂質(zhì)體按結(jié)構(gòu)可以基本分為小單層脂質(zhì)體（small unilamellarveside，SUV),只含有單個(gè)雙分子層膜；多層脂質(zhì)體（multilamellar vesicle, MLV)，含有多個(gè)同心雙分子層膜；多囊脂質(zhì)體（multivesicular liposome, MVL),含有多個(gè)非同心圓雙分子層膜。

現(xiàn)代對于脂質(zhì)體的研究越來越多，結(jié)合當(dāng)前的疾病和功能需求，新型脂質(zhì)體的出現(xiàn)層出不窮，有以下幾種：

1）柔性納米脂質(zhì)體：柔性納米脂質(zhì)體(flexible nano-liposomes，F(xiàn)NL),又稱傳遞體(transfersomes，TF)，屬于類脂聚集體，一般粒徑為數(shù)十至數(shù)百納米，主要由卵磷脂和表面活性劑(如膽固醇、膽酸鈉等)組成，其中表面活性劑嵌在脂質(zhì)體膜中能使脂質(zhì)體具有高度的變形性，在外力的影響下，柔性脂質(zhì)體與相同體積的純水通過孔徑小于其本身直徑數(shù)倍的高分子膜的時(shí)間幾乎相同，而普通脂質(zhì)體通過高分子膜的時(shí)間明顯延長，所以柔性納米脂質(zhì)體廣泛地用作各種大分子、水溶性藥物或脂溶性藥物的載體。陳燕軍等采用薄膜分散法制備黃芩苷柔性納米脂質(zhì)體混懸液，結(jié)果制備了類球形實(shí)體粒子的納米脂質(zhì)體 ，平均粒徑為175nm。

2）磁性納米脂質(zhì)體：磁性靶向給藥系統(tǒng)是將藥物和適當(dāng)?shù)拇判圆牧霞氨匾o料配制而成，在足夠的體外磁場引導(dǎo)下，隨血流運(yùn)行，選擇性地到達(dá)并定位于腫瘤靶區(qū)。藥物以受控的方式從載體中釋放，然后在腫瘤組織的細(xì)胞或亞細(xì)胞水平上發(fā)揮藥效作用，故對正常組織無太大影響^]。張璐等制備了具有體外磁場響應(yīng)性好、粒徑分布均勻、超順磁性和強(qiáng)磁性的納米脂質(zhì)體，磁性納米脂質(zhì)體粒徑為134.3nm。

3）靶向性長循環(huán)納米脂質(zhì)體：對脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾，可有效控制脂質(zhì)體的性質(zhì)和生物特征，如對脂質(zhì)體進(jìn)行PEG包衣，可避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識別，延長脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間或?qū)⒅|(zhì)體表面連接特定配體（如抗體、多肽、激素、糖），可特異性靶向靶細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。唐勇等制備的肝癌靶向的紫杉醇長循環(huán)納米脂質(zhì)體，可有效改善紫杉醇藥物的體內(nèi)分布，提高其體內(nèi)安全性和療效。

4）陽離子脂質(zhì)體：陽離子脂質(zhì)體一般有一個(gè)陽離子兩親化合物如膽固醇衍生物或溴化二甲基雙十八烷基銨（DDAB)與一個(gè)中性脂質(zhì)如磷脂酰膽堿（PC)或二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE)組成，具有很好的生物相容性，能夠轉(zhuǎn)運(yùn)DNA、RNA、核糖體等大電荷分子和生物大分子，是一種優(yōu)良的非病毒基因載體。

5）前體脂質(zhì)體：即在脂質(zhì)體懸浮液中添加一種或多種冷凍保護(hù)劑如（蔗糖、葡萄糖、甘露醇等)，然后將懸浮液冷凍干燥成粉末或顆粒狀，即為前體脂質(zhì)體，此法解決了脂質(zhì)體懸浮液受高溫滅菌影響和穩(wěn)定性差的問題^[25]。

6）其他：溫度敏感脂質(zhì)體，光敏感脂質(zhì)體，PH敏感脂質(zhì)體，免疫脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體層出不窮，其適應(yīng)了社會需求，為正在受疾病折磨的人們帶來了希望。

脂質(zhì)體的脂質(zhì)材料和其一些附加劑給了它獨(dú)特的特性，有以下幾點(diǎn)：①在宿主體內(nèi)可生物降解，無毒或毒副作用??；②與生物膜有相似性及組織相容性，細(xì)胞能攝取更多脂溶性藥物，提高藥物利用率；③既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；④包裹藥物為物理過程，不破壞藥物成分；⑥包裹藥后可降低藥物對機(jī)體特定部位的毒性；⑦減少劑量，使藥物具緩釋和控釋作用；⑧可多途徑給藥等。

從發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體的傳統(tǒng)經(jīng)典薄膜分散法到各種新方法，結(jié)合了現(xiàn)代科技，已經(jīng)衍生出多種方法制備方法。以下為幾種常用方法：

1）薄膜分散法：制備脂質(zhì)體的經(jīng)典方法，步驟是先將類脂材料（如磷脂、膽固醇和脂溶性藥物）溶于氯仿、乙醇等有機(jī)溶劑，振蕩溶解均勻，然后旋蒸減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，使在茄形瓶壁形成一層薄而均勻的膜，低溫干燥使有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，加入水化介質(zhì)（如磷酸鹽緩沖液、生理鹽水、一定濃度的葡萄糖注射液等）振蕩洗膜至完全脫落，得到乳白色的懸浮液即為脂質(zhì)體。該法得到的主要是單室脂質(zhì)體，此時(shí)的脂質(zhì)體粒徑較大，可以利用探頭超聲、高壓勻質(zhì)機(jī)、高壓微射流等技術(shù)手段整粒使粒徑減小并分布均勻；最后也可擠壓通過濾膜，使得到的脂質(zhì)體粒徑更均勻。此法簡單易操作，但是會有有機(jī)溶劑殘留和脂質(zhì)體粒徑相差偏大的缺點(diǎn)。吳敏等采用薄膜分散-超聲-膜過濾法制備辛夷揮發(fā)油納米脂質(zhì)體，結(jié)果得到的脂質(zhì)體分散性好,粒徑主要分布在(35±5)nm。

2）乙醇注入法：將磷脂、膽固醇等類脂材料溶于一定體積的乙醇，然后將

乙醇用注射器快速注入到水相介質(zhì)中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至乙醇揮發(fā)完全即得到脂質(zhì)體。該法得到的多是多室脂質(zhì)體，得到的脂質(zhì)體也可同上方法一樣整粒均勻。該法操作簡單，且沒有有毒試劑的使用。缺點(diǎn)是減壓蒸去乙醇時(shí)耗時(shí)長且有少量乙醇?xì)埩簦€有前提是包合的藥物必須在乙醇里溶解性好。吳亞妮等采用乙醇注入法制備了木瓜蛋白酶納米脂質(zhì)體，制備的木瓜蛋白酶脂質(zhì)體平均粒徑小于 100 nm, 顆粒圓形度高，輪廓清晰, 形態(tài)規(guī)整, 彼此分散。

3）復(fù)乳法：第一次乳化制備W/O型乳液，第二次乳化制備W/O/W乳液。具體是將脂質(zhì)材料溶于有機(jī)溶劑，加入適量水化介質(zhì)，振蕩或超聲乳化形成W/O型乳液；將第一次制備的乳液加入大量水化介質(zhì)（PBS或生理鹽水等），旋蒸減壓蒸發(fā)即得到脂質(zhì)體。此法操作繁瑣，且不確定性因素較多。

4）逆相蒸發(fā)法：將卵磷脂、膽固醇、脂溶性藥物和表面活性劑按適量比例溶于有機(jī)溶劑，然后加入水化介質(zhì)，攪拌或超聲處理得到穩(wěn)定的W/O型乳液，減壓蒸發(fā)或充氮除去有機(jī)溶劑，得水溶性混懸液，然后再加入適量水化介質(zhì)，攪拌或超聲即可得到脂質(zhì)體。許伯慧等采用逆相蒸發(fā)法制備齊墩果酸納米脂質(zhì)體，制得的脂質(zhì)體為圓形或類圓形的小囊泡，平均粒徑( 98.11 ±0.32) nm，實(shí)驗(yàn)還表明顯著提高了齊墩果酸的生物利用度，延長了其在體內(nèi)的滯留時(shí)間。

5）其他：凍融法，薄膜分散法的延伸，即制得了脂質(zhì)體后放入冰箱冷凍，而后取出溶解，如此反復(fù)三次，即得。

在處理脂質(zhì)體的粒徑和均勻度時(shí)，需要借助超聲來使粒徑變小，但是如果超聲的功率過小則達(dá)不到整粒效果，超聲功率過大或時(shí)間過長或溫度過高，都有可能造成脂質(zhì)體的破壞泄露，所以在制備過程中需要找出適合的超聲功率，適當(dāng)?shù)某晻r(shí)間，適宜的溫度。

脂質(zhì)體在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用近些年來研究發(fā)展迅速，脂質(zhì)體作為藥物載體可以應(yīng)用于抗腫瘤、抗癌、抗寄生蟲，也可作為免疫活化劑、遺傳工程、基因治療等方面。隨著制備技術(shù)的發(fā)展和完善，脂質(zhì)體技術(shù)研究的前沿方向的研究有：作為人造血液代用品，作為眼科給藥載體，作為肺內(nèi)控釋給藥系統(tǒng)用于經(jīng)皮吸收治療系統(tǒng)，用于心血管疾病的診斷和治療等。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不以任何方式對本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體，由下述重量份的原料制成：蒿甲醚1份、膽固醇2份和蛋黃卵磷脂8~10份。

本發(fā)明所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體的制備方法，采用下述任意一種方法制備而成：

（1）薄膜分散-超聲-膜濾過法：將蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂溶于有機(jī)溶劑中，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后，旋蒸減壓蒸去有機(jī)溶劑，形成薄膜，然后加入注射用水水化至薄膜脫落溶解，超聲處理180s（超聲1s，間歇1s），過0.45μm濾膜，再過0.22μm濾膜得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體；

（2）乙醇注入-超聲法：將蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂溶于有機(jī)溶劑中，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后得到溶液a，將溶液a滴加到含吐溫-80的5%葡萄糖注射液中不停攪拌，40℃條件下震蕩水化得到懸浮液b，用旋蒸減壓蒸去懸浮液b中的有機(jī)溶劑，得到粗脂質(zhì)體，超聲處理120s（超聲1s，間歇1s），0.22μm濾膜過濾2~4次得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

（1）中所述的有機(jī)溶劑為無水乙醇。

（1）中所述的超聲處理的超聲功率為40%，超聲溫度為40℃。

（1）中所述的注射用水加入量為10~20ml。

（2）中所述的有機(jī)溶劑為無水乙醇。

（2）中所述的超聲處理的超聲功率為40%，超聲溫度為40℃。

（2）中所述的含吐溫-80的5%葡萄糖注射液加入量為10 ~20ml。

所述的含吐溫-80的5%葡萄糖注射液中吐溫的加入量為磷脂量的5%~20%。

本發(fā)明的應(yīng)用為所述的蒿甲醚納米脂質(zhì)體在制備蒿甲醚靶向制劑藥物中的應(yīng)用。

下面以具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明：

實(shí)施例1

蒿甲醚納米脂質(zhì)體，主要由下述重量份的原料制成，蒿甲醚10mg，膽固醇20mg，蛋黃卵磷脂80mg。采用薄膜分散-超聲-膜濾過法制備而成，具體操作如下：取蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂投入茄形瓶中，加入5~10ml無水乙醇，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后，將茄形瓶置于40℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去無水乙醇，在瓶內(nèi)壁上形成一層脂質(zhì)薄膜，緩慢加入10ml注射用水水化至脂質(zhì)薄膜脫落溶解，混合液經(jīng)超聲處理（超聲功率為40%，超聲溫度為40℃）180s，超聲1s，間歇1s，過0.45μm濾膜，再過0.22μm濾膜得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

經(jīng)檢測，實(shí)施例1制備得到的蒿甲醚納米脂質(zhì)體為乳白色帶藍(lán)色乳光的混懸液，平均粒徑為161.65nm，包封率為61.33%，分散指數(shù)（PID）為0.4463。

實(shí)施例2

蒿甲醚納米脂質(zhì)體，主要由下述重量份的原料制成，蒿甲醚10mg，膽固醇20mg，蛋黃卵磷脂120mg。采用薄膜分散-超聲-膜濾過法制備而成，具體操作如下：取蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂投入茄形瓶中，加入5~10ml無水乙醇，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后，將茄形瓶置于40℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去無水乙醇，在瓶內(nèi)壁上形成一層脂質(zhì)薄膜，緩慢加入10ml注射用水水化至脂質(zhì)薄膜脫落溶解，混合液經(jīng)超聲處理（超聲功率為40%，超聲溫度為40℃）180s，超聲1s，間歇1s，過0.45μm濾膜，再過0.22μm濾膜得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

經(jīng)檢測，實(shí)施例2制備得到的蒿甲醚納米脂質(zhì)體為乳白色帶藍(lán)色乳光的混懸液，平均粒徑為185.1nm，包封率為62.90%，分散指數(shù)（PID）為0.8561。

實(shí)施例3

蒿甲醚納米脂質(zhì)體，主要由下述重量份的原料制成，蒿甲醚10mg，膽固醇20mg，蛋黃卵磷脂80mg。采用薄膜分散-超聲-膜濾過法制備而成，具體操作如下：取蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂投入茄形瓶中，加入5~10ml無水乙醇，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后，將茄形瓶置于40℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去無水乙醇，在瓶內(nèi)壁上形成一層脂質(zhì)薄膜，緩慢加入5ml注射用水水化至脂質(zhì)薄膜脫落溶解，混合液經(jīng)超聲處理（超聲功率為40%，超聲溫度為40℃）180s，超聲1s，間歇1s，過0.45μm濾膜，再過0.22μm濾膜得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

經(jīng)檢測，實(shí)施例3制備得到的蒿甲醚納米脂質(zhì)體為乳白色帶藍(lán)色乳光的混懸液，平均粒徑為184.4nm，包封率為60.74%，分散指數(shù)（PID）為0.7349。

實(shí)施例4

蒿甲醚納米脂質(zhì)體，主要由下述重量份的原料制成，蒿甲醚10mg，膽固醇20mg，蛋黃卵磷脂100mg。采用乙醇注入-超聲法制備而成，具體操作如下：取蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂投入茄形瓶中，加入5~10ml無水乙醇，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后得到溶液a，將溶液a滴加到10ml的含（磷脂的10%）10mg吐溫-80的5%葡萄糖注射液中不停攪拌，40℃條件下震蕩水化60 min得到懸浮液b，于40℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)45 ~ 120 min揮去無水乙醇，得到粗脂質(zhì)體，超聲處理（超聲功率為40%，超聲溫度為40℃）120s，超聲1s，間歇1s，0.22μm濾膜過濾4次得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

經(jīng)檢測，實(shí)施例4制備得到的蒿甲醚納米脂質(zhì)體為半透明帶藍(lán)色乳光的液體，平均粒徑為162.73nm，包封率為63.86%，分散指數(shù)（PID）為0.2678。

實(shí)施例5

蒿甲醚納米脂質(zhì)體，主要由下述重量份的原料制成，蒿甲醚10mg，膽固醇20mg，蛋黃卵磷脂140mg。采用乙醇注入-超聲法制備而成，具體操作如下：取蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂投入茄形瓶中，加入5~10ml無水乙醇，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后得到溶液a，將溶液a滴加到10ml的含10mg吐溫-80的5%葡萄糖注射液中不停攪拌，40℃條件下震蕩水化60 min得到懸浮液b，于40℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)45 ~ 120 min揮去無水乙醇，得到粗脂質(zhì)體，超聲處理（超聲功率為40%，超聲溫度為40℃）120s，超聲1s，間歇1s，0.22μm濾膜過濾4次得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

經(jīng)檢測，實(shí)施例5制備得到的蒿甲醚納米脂質(zhì)體為半透明帶藍(lán)色乳光的液體，平均粒徑為127.9nm，包封率為52.41%，分散指數(shù)（PID）為0.2591。

實(shí)施例6 磷脂濃度不同

蒿甲醚納米脂質(zhì)體，主要由下述重量份的原料制成，蒿甲醚10mg，膽固醇20mg，蛋黃卵磷脂100mg。采用乙醇注入-超聲法制備而成，具體操作如下：取蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂投入茄形瓶中，加入5~10ml無水乙醇，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后得到溶液a，將溶液a滴加到5ml的含10mg吐溫-80的5%葡萄糖注射液中不停攪拌，40℃條件下震蕩水化60 min得到懸浮液b，于40℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)45~120 min揮去無水乙醇，得到粗脂質(zhì)體，超聲處理（超聲功率為40%，超聲溫度為40℃）120s，超聲1s，間歇1s，0.22μm濾膜過濾4次得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

經(jīng)檢測，實(shí)施例6制備得到的蒿甲醚納米脂質(zhì)體為透明帶藍(lán)色乳光的液體，平均粒徑為214.8nm，包封率為72.33%，分散指數(shù)（PID）為0.6423。

實(shí)施例7 吐溫-80占磷脂量%不同

蒿甲醚納米脂質(zhì)體，主要由下述重量份的原料制成，蒿甲醚10mg，膽固醇20mg，蛋黃卵磷脂10mg。采用乙醇注入-超聲法制備而成，具體操作如下：取蒿甲醚、膽固醇和蛋黃卵磷脂投入茄形瓶中，加入5~10ml無水乙醇，超聲振蕩使溶解均勻，溶解完全后得到溶液a，將溶液a滴加到5 ml的含（磷脂的20%）20mg吐溫-80的5%葡萄糖注射液中不停攪拌，40℃條件下震蕩水化60min得到懸浮液b，于40℃恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)45 ~120 min揮去無水乙醇，得到粗脂質(zhì)體，超聲處理（超聲功率為40%，超聲溫度為40℃）120s，超聲1s，間歇1s，0.22μm濾膜過濾4次得到目標(biāo)物蒿甲醚納米脂質(zhì)體。

經(jīng)檢測，實(shí)施例6制備得到的蒿甲醚納米脂質(zhì)體為透明帶藍(lán)色乳光的液體，平均粒徑為165.9nm，包封率為60.48%，分散指數(shù)（PID）為0.4741。