本發(fā)明涉及對(duì)于治療受損的活皮膚組織以及其修復(fù)(組織修復(fù))有用的化合物和組合物。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物和組合物基于含硒的碳水化合物衍生物或結(jié)構(gòu)上與碳水化合物相關(guān)的含硒化合物(硒糖，selenosugars)。本發(fā)明還涉及這些硒糖以及包含至少一種硒糖的組合物在用于促進(jìn)組織修復(fù)中的局部用途。

當(dāng)提及傷口愈合來描述本發(fā)明時(shí)，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是本發(fā)明不限于此，而是一般地涉及組織修復(fù)，具有對(duì)許多狀況的應(yīng)用，包括非愈合性慢性傷口。

背景技術(shù)：

應(yīng)當(dāng)理解，在本說明書中對(duì)文件、設(shè)備、動(dòng)作或知識(shí)的任何討論被包括以解釋本發(fā)明的上下文。進(jìn)一步的，本說明書中的討論是由于本發(fā)明人的實(shí)現(xiàn)和/或發(fā)明人對(duì)某些相關(guān)技術(shù)問題的識(shí)別而致。此外，本說明書中對(duì)材料例如文件、設(shè)備、動(dòng)作或知識(shí)的任何討論被包括以解釋就發(fā)明人的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)而言的本發(fā)明的情境，因而，任何這樣的討論不應(yīng)被認(rèn)為是承認(rèn)任何這些材料構(gòu)成處在本文的公開內(nèi)容和權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日期之時(shí)或之前的、在澳大利亞或其它地方的相關(guān)領(lǐng)域中的先有技術(shù)基礎(chǔ)或一般常識(shí)的部分。

―傷口愈合‖是活皮膚組織修復(fù)自身以應(yīng)對(duì)損傷的過程的通稱。損傷觸發(fā)了以三個(gè)主要階段為特征的重疊生物化學(xué)事件的復(fù)雜集合：(1)炎癥，(2)增殖，和(3)重塑。

例如，在皮膚損傷的數(shù)分鐘之內(nèi)，血小板附著于損傷位點(diǎn)，被活化，并聚集。生物化學(xué)的凝血級(jí)聯(lián)被活化，形成被糾纏于交聯(lián)的纖維蛋白中的聚集的血小板的凝塊，其停止活動(dòng)性出血(止血)。

在炎癥階段期間，嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌和細(xì)胞碎片，有效地將它們從傷口清除。在這個(gè)階段期間，血小板衍生的生長因子被釋放到傷口，引起增殖階段細(xì)胞的遷移和分裂。

在增殖階段期間，發(fā)生血管生成，血管內(nèi)皮細(xì)胞形成新的血管。還發(fā)生膠原蛋白沉積，伴隨粒狀組織形成、上皮形成和傷口收縮。在纖維組織形成和粒狀組織形成中，成纖維細(xì)胞生長，并通過分泌膠原蛋白、纖連蛋白和其他材料形成新的、臨時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)。同時(shí)，發(fā)生表皮的再上皮化，其中上皮細(xì)胞在傷口床上增殖來覆蓋新的組織。

隨著肌成纖維細(xì)胞緊握傷口邊緣并收縮，傷口收縮。當(dāng)細(xì)胞的角色完成時(shí)，許多細(xì)胞變得富余并經(jīng)歷細(xì)胞凋亡。在成熟和重塑期間，膠原蛋白被重塑并沿著張力線重新排列，更多富余的細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞凋亡。

皮膚組織修復(fù)因而是一種復(fù)雜的過程，對(duì)破壞作用敏感，可能導(dǎo)致形成非愈合慢性傷口。可能促成非愈合慢性傷口的因素包括代謝綜合征(糖尿病、靜脈或動(dòng)脈疾病)、感染和老年代謝缺陷。

許多不同的化學(xué)部分包括痕量元素如硒已經(jīng)口服地、或內(nèi)部地施用給受試者以圖改善傷口愈合。例如，已經(jīng)進(jìn)行的嘗試顯示了，與非糖尿病傷口對(duì)比，口服的硒鹽(亞硒酸鈉的形式)可以加速糖尿病狀況中的傷口愈合——據(jù)稱降低糖尿病傷口中連接蛋白(connexin)和血清葡萄糖的表達(dá)。在糖尿病傷口中，在施用硒之后，血管內(nèi)皮生長因子和細(xì)胞外過氧化物歧化酶的低水平被恢復(fù)到正常水平，在傷口部位的血管生成改善(baipaisetal,bioltraceelemres.2011ded；144(1-3):327-38.2011年6月2日電子公開)。然而，結(jié)果缺乏嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)分析使得結(jié)論還有討論的余地。然而明顯的是，該結(jié)果歸因于硒鹽的抗氧化特征。有趣的是，該結(jié)果表明，口服的硒鹽施用看起來在加速非糖尿病傷口的傷口愈合方面是無效的。

過去，在健康增補(bǔ)劑和運(yùn)動(dòng)飲料中消費(fèi)硒已經(jīng)與支持抗氧化防御和免疫健康、最小化自由基的副作用相關(guān)聯(lián)。例如，us4,668,515描述了含硒的飲料來維持健康和預(yù)防乳腺的自發(fā)性腫瘤的形成。de4437403描述了包括結(jié)合硒的另一種抗氧化組合物，也用于內(nèi)部施用。更具體地，這些治療是基于這類化合物的抗氧化活性。

已經(jīng)研究了硒化合物，例如水溶性谷胱甘肽過氧化物酶(gpx)模擬dl-反式-3,4-二羥基-1-硒雜環(huán)戊烷(dl-trans-3,4-dihydroxy-1-selenolane，dhsred)來治愈由非甾體抗炎藥物(nsaid)引起的急性胃潰瘍的可能性。提出的是，dhsred與奧美拉唑一起的治愈作用是由于抗氧化活性、保護(hù)黏蛋白的能力以及增加前列腺素合成而致。(chakrabortysetal,freeradicalresearch,2012；46(11)1378-1386).

us2011/0038956(kuklinskietal)教導(dǎo)了使用補(bǔ)充有藥學(xué)上可接受的酸、含有亞硒酸鹽或硒酸鹽的制品(preparations)用于局部、口腔或粘膜的施用，以利用硒的抗氧化活性來治療由乳頭瘤病毒或真菌病引起的皮膚狀況和牙周疾病，如口腔炎、口瘡和白斑病。

含硒化合物的抗氧化活性的應(yīng)用以及它們?cè)谒匀芤喝缪獫{中的溶解度也在wo2012054988(us13/881594)中教導(dǎo)和公開了。wo2012054988鑒定了一組硒化合物，通過抑制或最小化與ros的組織損傷關(guān)聯(lián)的某些狀況或疾病狀態(tài)的病理，它們調(diào)節(jié)反應(yīng)性氧種類(ros)如次鹵酸(例如，hocl和hobr)的存在，和/或最小化這些ros的不良影響。更具體地，所述化合物包含穩(wěn)定的硒部分，其作為自由基清除劑起作用，特別是ros或衍生自非自由基ros的游離自由基的清除劑，因而這些化合物能夠作為抗氧化劑起作用。這樣的化合物在治療與自由基的作用相關(guān)聯(lián)的失調(diào)，例如動(dòng)脈粥樣硬化、囊性纖維化、膿毒癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性失調(diào)、某些癌癥、哮喘和心血管疾病方面具有重要的潛力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是改善皮膚組織修復(fù)，特別是與傷口愈合相關(guān)的，包括慢性傷口的愈合。

本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是減輕與相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的至少一個(gè)缺點(diǎn)。

本文描述的實(shí)施方式的一個(gè)目的是克服或減輕至少一個(gè)上文提及的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)的缺點(diǎn)，或至少提供對(duì)相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)的有用替代。

在本文描述的實(shí)施方式的第一個(gè)方面，提供了包含式(i)的硒糖的局部用組合物(topicalcomposition)：

其中，

n是1、2或3；

m是2、3、4或5；以及

各r1獨(dú)立地是-(任選地取代的(c1-c3)亞烷基)p-oh，其中p是0或1。

式(i)的含硒化合物一般地衍生自常見的碳水化合物或與常見的碳水化合物相關(guān)。本文中使用的術(shù)語―硒糖‖或―含硒碳水化合物‖是指由式(i)所定義的化合物類型。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(i)的化合物衍生自戊糖、己糖和庚糖。

在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了一種改善皮膚組織修復(fù)包括傷口愈合的方法，其包括局部施用式(i)的硒糖或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含式(i)的硒糖或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。

不希望受到理論的限制，認(rèn)為本發(fā)明的硒糖對(duì)皮膚修復(fù)例如傷口愈合過程中涉及的內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的一種或多種有影響。更特別地，相信的是硒糖提高活性，例如與內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的血管生成和新血管形成，通過中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞去除細(xì)菌和細(xì)胞碎片，以及角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在再上皮化期間的活性，形成新的結(jié)締組織和組織重塑。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(i)的硒糖或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于皮膚組織修復(fù)、包括傷口愈合治療的藥物中的用途。

在本發(fā)明優(yōu)選的方面，提供了式(i)的硒糖或其鹽在用于皮膚組織修復(fù)包括傷口愈合中的用途。

在進(jìn)一步方面，所述皮膚組織修復(fù)是指與疾病或其他生理狀態(tài)相關(guān)的非愈合性慢性傷口。在特定的實(shí)施方式中，所述非愈合性慢性傷口是與代謝綜合征、感染或老年代謝缺陷相關(guān)的。

在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了針對(duì)組織不修復(fù)進(jìn)行保護(hù)的方法，所述方法包括向受試者施用式(i)的硒糖化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。

在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了一種用于組織修復(fù)的藥物組合物，所述組合物包含有效量的式(i)的硒糖或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的載體或稀釋劑。

其他方面和優(yōu)選的形式在說明書中公開，和/或在附隨的權(quán)利要求中限定，形成本發(fā)明的說明的一部分。

實(shí)質(zhì)上，本發(fā)明的實(shí)施方式源于認(rèn)識(shí)到某些硒糖對(duì)組織修復(fù)中涉及的一個(gè)或多個(gè)途徑具有令人驚訝的效果。例如，硒糖具有提高嗜中性細(xì)胞遷移入傷口、而不是巨噬細(xì)胞遷移的迄今為止預(yù)料不到的效果。

本發(fā)明對(duì)于傷口愈合提供的優(yōu)點(diǎn)包括：

●降低炎癥，

●改善血管形成，

●提高愈合速率，

●降低瘢痕/改善重塑。

根據(jù)下文給出的詳細(xì)說明，本發(fā)明實(shí)施方式的適用性的進(jìn)一步范圍將更為明顯。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說明和特定的實(shí)施例，僅以說明性的方式給出，因?yàn)楦鶕?jù)該詳細(xì)說明，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在本文公開內(nèi)容的精神和范圍之內(nèi)的各種變化和修改都是顯而易見的。

附圖說明

通過參考以下結(jié)合附圖對(duì)實(shí)施方式的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更好地理解本申請(qǐng)的優(yōu)選和其他實(shí)施方式的進(jìn)一步公開、目的、優(yōu)點(diǎn)和方面，它們僅以例示性的方式給出，因此不限制本文的公開內(nèi)容。

附圖說明如下：

圖1說明了在用1mm1,4-脫水-4-硒-d-塔羅糖醇(1,4-anhydro-4-seleno-d-talitol)(硒糖)(b)和非硒對(duì)照糖1,4-脫水-d-塔羅糖醇(a)的鹽水溶液來局部治療的db/db小鼠模型中觀察到的傷口閉合。

圖2說明了相應(yīng)于圖1的db^-/db^-小鼠模型的硒糖治療的傷口(1)和未治療的對(duì)照傷口(2)并通過多普勒成像測(cè)量的血管灌注(其中*表示p,0.05，n＝6)。多普勒成像是使用紅血細(xì)胞作為移動(dòng)目標(biāo)用于評(píng)估血流速率的非侵入性的技術(shù)；

圖3到12說明了對(duì)于(a)野生型和(b)db/db小鼠模型，(i)未治療的小鼠，(ii)治療5天的小鼠和(iii)治療10天的小鼠的比較組織學(xué)。這些圖還說明了相對(duì)于按天數(shù)的時(shí)間對(duì)于(i)、(ii)和(iii)的以下傷口參數(shù)的標(biāo)繪圖(其中*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001)；

圖3涉及嗜中性細(xì)胞％；

圖4涉及白細(xì)胞介素-6(il-6)％；

圖5涉及肌動(dòng)蛋白％；

圖6涉及彈性蛋白％；

圖7涉及半胱天冬酶3蛋白％；

圖8涉及f4/80％(小鼠巨噬細(xì)胞特異性膜標(biāo)志物)；

圖9涉及單核細(xì)胞趨化性蛋白-1(mcp-1)％；

圖10-涉及髓過氧化物酶(mpo)％；

圖11涉及血管內(nèi)皮生長因子(vegf)％；

圖12涉及血管性血友病因子(vonwillebrandfactor，vwf)％，一種在血管損傷之后停止血液從血管流出時(shí)涉及的血液糖蛋白；

圖13是說明在野生型小鼠(圖13a)和db/db敲除小鼠(圖13(b))中，根據(jù)本發(fā)明的硒糖(1,4-脫水-4-硒-d-塔羅糖醇，1mm)(3)的性能相對(duì)于相同結(jié)構(gòu)的對(duì)照糖(4)的性能的標(biāo)繪圖，在對(duì)照糖中se用氧替換(1,4-脫水-d-塔羅糖醇)。

圖14是說明了在野生型小鼠中，以相同的劑量，根據(jù)本發(fā)明的硒糖(1,4-脫水-4-硒-d-塔羅糖醇)(5)相對(duì)于具有相似的體外抗氧化能力的已知抗氧化劑(6)(硒代甲硫氨酸)的性能的標(biāo)繪圖，其中**表示p<0.01，****表示p<0.001，n＝5；

圖15是說明了在非糖尿病(wt)小鼠中，隨著時(shí)間，根據(jù)本發(fā)明硒糖(1,4-脫水-4-硒-d-塔羅糖醇)(8)相對(duì)于非糖衍生的相似的水溶性硒化合物(dhsred)(10)的性能的標(biāo)繪圖。圖15a說明了就傷口大小而言的傷口閉合％，圖15b說明了任意單位的血流強(qiáng)度(多普勒測(cè)量)，其中**表示p<0.01，***說明p<0.001，****p<0.0001，n＝6；

圖16說明了在相同的劑量下用根據(jù)本發(fā)明硒糖治療的傷口(ii)和用dhsred治療的傷口(i)。注意在用dhsred治療的傷口中產(chǎn)生膿液以及較差的愈合；

圖17說明了具有在相同的劑量下用根據(jù)本發(fā)明的硒糖治療的傷口(ii)和用dhsred治療的傷口(i)的野生型小鼠中，在傷口愈合期間形成的瘢痕組織的典型差異。注意在用dhsred治療的傷口中堆積顯著的瘢痕組織，而用硒糖治療的傷口具有顯著更少的瘢痕組織，并且是更好愈合的。

具體實(shí)施方式

通過向正常的(野生型)小鼠模型、糖尿病(db/db)小鼠模型中展現(xiàn)的傷口局部施用，并與非治療的對(duì)照比較，在實(shí)驗(yàn)上測(cè)試了本發(fā)明的硒糖。

在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)測(cè)試中，在野生型c57/bl6和db-/db-小鼠(n＝12每組)的背部上的一對(duì)環(huán)形切開的傷口每天用根據(jù)本發(fā)明的硒糖或載體局部治療持續(xù)10天。評(píng)估傷口閉合、血管灌注和組織學(xué)。

用硒糖治療的野生型小鼠中的傷口閉合在第4天2倍大于對(duì)照(32％vs17.5％，p<0.05)，在第10天更高(82％vs65％，p<0.01)。

再一次，不希望受到理論的限制，假想的是，觀察到的結(jié)果反映了硒糖對(duì)一種以上的三組細(xì)胞的作用：(i)內(nèi)皮細(xì)胞；(ii)嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，以及(iii)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞—部分傷口愈合過程與它們相關(guān)。

例如，在mcp1方面觀察到降低，mcp1是小的可誘導(dǎo)基因(sig)家族的成員，在單核細(xì)胞向傷口部位的征募中起到作用。這可能有助于更快速的傷口愈合。

觀察結(jié)果還包括增加的嗜中性細(xì)胞遷移進(jìn)入經(jīng)歷修復(fù)的區(qū)域，但是在傷口中沒有相伴的巨噬細(xì)胞提高或mpo堆積。在一些傷口中，il-6的降低(圖4)是明顯的，特別是在與糖尿病小鼠相關(guān)的傷口中。

觀察結(jié)果還包括在組織修復(fù)期間細(xì)胞凋亡的降低和彈性蛋白的提高(圖6)。

總體上，單核細(xì)胞趨化活性的降低、il-6表達(dá)以及組織彈性和拉伸強(qiáng)度的改善表明，使用本發(fā)明的硒糖治療提供了在組織修復(fù)方面令人驚訝的改善。

根據(jù)本發(fā)明的硒糖顯示了與非糖尿病傷口相關(guān)的組織修復(fù)方面令人驚訝的改善，它們對(duì)于治療糖尿病傷口也是顯著有效的。

不良的組織修復(fù)和非愈合慢性傷口是例如代謝綜合征包括糖尿病的狀況的重要問題。當(dāng)前約15％的糖尿病患者在他們的一生中發(fā)生足部潰瘍。如果使用標(biāo)準(zhǔn)治療潰瘍不能愈合，采用高級(jí)的傷口照料，包括使用培養(yǎng)的人細(xì)胞(例如，demagraft、apligraf)異種敷料，使用重組生長因子(例如，regranex)和高壓氧治療。但是這些高級(jí)治療是昂貴的，在許多國家不被批準(zhǔn)或不可用。甚至在高級(jí)治療相對(duì)容易獲得的國家，例如澳大利亞，60％的足部截肢術(shù)是由于足部潰瘍治愈的失敗。

不希望受到理論的限制，相信的是，糖尿病通過它對(duì)三組細(xì)胞的影響阻礙了傷口愈合：(i)內(nèi)皮細(xì)胞；(ii)嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，以及(iii)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞—部分傷口愈合過程與它們相關(guān)。

對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞，觀察到的糖尿病對(duì)傷口愈合的影響包括：

●受損的血管生成和新血管形成

●內(nèi)皮的功能障礙，

●降低血液灌注的彌散性動(dòng)脈粥樣硬化性病變，

●降低的加氧作用，和

●降低的血流和降低的內(nèi)皮細(xì)胞增殖。

對(duì)于嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，觀察到的糖尿病對(duì)傷口愈合的影響包括：

●受損的細(xì)胞遷移，

●缺陷的巨噬細(xì)胞活性

●延長的炎癥，和

●在炎癥的部位炎癥相關(guān)的酶髓過氧化物酶(mpo)的堆積。

對(duì)于角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，觀察到的糖尿病對(duì)傷口愈合的影響包括：

●受損的細(xì)胞遷移，

●提高的細(xì)胞凋亡，和

●降低的細(xì)胞外基質(zhì)生產(chǎn)。

數(shù)據(jù)表明，在缺乏使用根據(jù)本發(fā)明的硒糖治療的情況下，與野生型小鼠相比，糖尿病小鼠顯示了顯著更慢的傷口閉合。施用硒糖時(shí)，檢測(cè)到組織修復(fù)的顯著改善，在第4天傷口閉合3倍好于對(duì)照的db/db小鼠(32％vs11％，p<0.001)，在第10天2倍更好(83％vs45％，p<0.0001)。

多普勒成像(圖2)顯示了糖尿病小鼠而非野生型小鼠中用本發(fā)明的硒糖治療的傷口的血管灌注改善(p<0.05)。

與載體相比，在硒糖治療的糖尿病傷口中，組織學(xué)(圖3到12)顯示了降低水平的mpo(圖10，p<0.001)、mcp-1(圖9，p<0.001)、il-6(圖4，p<0.05)和vwf(圖12，p<0.01)，以及提高的彈性蛋白水平(圖6，p<0.01)。

與已知化合物比較

國際專利申請(qǐng)wo2012054988(上文討論的)公開了一系列含硒的環(huán)狀分子的抗氧化性質(zhì)，包括根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物(式ii，1,4–脫水-4-硒-d-塔羅糖醇，單對(duì)映異構(gòu)體)以及dl-反式-二羥基-1-硒雜環(huán)戊烷(式iii，外消旋的)，作為選擇，如chakrabortyetal中討論的，稱為反式-3,4-二羥基四氫硒吩(trans-3,4-dihydroxytetrahydroselenophene)或dhsred。如上文討論的(―背景‖)dhsred是已知的抗氧化劑，已經(jīng)顯示了加速小鼠中吲哚美辛(indomethacin)誘導(dǎo)的胃潰瘍的愈合。

令人驚訝地，圖15中示出的測(cè)試結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于野生型小鼠的傷口愈合期間的組織修復(fù)，式ii的優(yōu)選的硒糖(8)優(yōu)于式iii(10)。在這些化合物單獨(dú)的抗氧化能力的基礎(chǔ)上，這不是顯而易見的(圖15a)。

圖16說明了在局部應(yīng)用dl-反式-3,4-二羥基-l-硒雜環(huán)戊烷(式iii)之后降低的傷口愈合，具有可見的膿液形成，而右側(cè)圖像顯示了通過局部施用我們的先導(dǎo)化合物1改善的傷口閉合與愈合。圖16是研究中的所有小鼠的典型的圖像呈現(xiàn)。

此外，式iii的硒糖在組織修復(fù)期間引起炎性反應(yīng)(圖16)，而所有的組織學(xué)表明式ii在傷口愈合期間觸發(fā)抗炎癥反應(yīng)。這也是令人驚訝的。

因而結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選硒糖提供優(yōu)越組織修復(fù)的令人驚訝的結(jié)果不是它們的抗氧化能力的直接后果(圖14和15a)。此外，式iii的硒化合物引起組織修復(fù)期間的炎性反應(yīng)(圖16)，而所有的組織學(xué)表明，式ii的硒糖觸發(fā)了組織修復(fù)期間的抗炎癥反應(yīng)。這也是令人驚訝的，因?yàn)樵擃I(lǐng)域的通常認(rèn)識(shí)提示這些化合物將以類似的方式表現(xiàn)。

化合物

本文使用的―亞烷基‖是指二價(jià)的烷基基團(tuán)。這類亞烷基基團(tuán)的實(shí)例包括亞甲基(-ch2-)、亞乙基(-ch2ch2-)和亞丙基異構(gòu)體(例如，-chzch2chr和-ch(ch3)ch2-)。

―任選地取代的‖在本發(fā)明的上下文中是指亞烷基鏈上的氫原子可以被選自羥基、氨基或硫基的基團(tuán)替換。更優(yōu)選地，所述取代基是羥基。

在優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的、水溶性的5、6和7元的式(i)的硒環(huán)，其中化合物不是身體可代謝的或可衍生的(到任何大的程度)。

優(yōu)選地，n是1、2或3。優(yōu)選地，n是1，m是2、3或4。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)m是2、3、4或5時(shí)，n是2或3。

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是1或4，m是2、3或4，至少一個(gè)r1是(任選地取代的(c1-c3)亞烷基)p-oh，其中p＝1。

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是1或2，m是2、3或4，一個(gè)r1是(任選地取代的(c1-c3)亞烷基)p-oh，其中p＝1。

在一個(gè)實(shí)施方式中，n是2，m是4，一個(gè)r1是(任選地取代的(c1-c3)亞烷基)p-oh，其中p＝1。

在上述實(shí)施方式中，優(yōu)選地，所述(任選地取代的(c1-c3)亞烷基)p-oh基團(tuán)是任選地取代的c2-亞烷基-oh，或c1-亞烷基-oh。更優(yōu)選的，所述基團(tuán)是-ch2oh。

在上述實(shí)施方式中，當(dāng)(c1-c3)亞烷基基團(tuán)被取代時(shí)，它是用羥基基團(tuán)取代的，例如，-ch(oh)-ch2oh。

本發(fā)明的化合物可以處于晶體形式，作為游離化合物或作為溶劑化物(例如，水化物)，并且意圖是兩種形式都處于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。溶劑化的方法通常是本領(lǐng)域已知的。

還將認(rèn)識(shí)到的是，本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱中心，因而能夠以超過一種立體異構(gòu)化形式存在。因而本發(fā)明還涉及處于一個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱中心處基本上純的異構(gòu)化形式中的化合物，例如，大于約90％的對(duì)應(yīng)異構(gòu)過量(ee)，例如，約95％或97％ee，或大于99％ee，以及混合物，包括其外消旋混合物。這樣的異構(gòu)體可以通過不對(duì)稱合成來制備，例如，使用手性的中間物，或者混合物可以通過常規(guī)方法來拆分，例如，層析或使用拆分試劑(resolvingagent)。

做為選擇，對(duì)應(yīng)異構(gòu)純的式(i)的硒糖可以直接從對(duì)應(yīng)異構(gòu)純的碳水化合物來制備。就此來說，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以是已知單糖的代表性的硒衍生物，其中硒處于環(huán)位置中。這種的適合的硒糖的實(shí)例可以是衍生自d-或l-醛糖，例如核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖(gulose)、艾杜糖、半乳糖和塔羅糖。

本發(fā)明的硒糖可以根據(jù)例如malucasetal.,tetrahedron,2000,56:3995-4000，c.storkeyetal.,chem.comm.,2011,47,9693-9695和c.storkeyetal.,chem.res.toxicol,2012,25,2589-2599中描述的合成過程的修改形式來制備。

在反應(yīng)期間，許多部分可能需要保護(hù)。適合的保護(hù)基團(tuán)是產(chǎn)業(yè)上公知的，已經(jīng)在許多參考文獻(xiàn)中描述，例如protectinggroupsinorganicsynthesis,greenetw,wiley-interscience,newyork,1981。

劑型

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于傷口愈合的藥物組合物，所述組合物包含有效量的本發(fā)明的硒糖或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。

術(shù)語―組合物‖意圖包括具有密封材料作為載體的活性成分的制劑(formulation)，來得到膠囊劑，其中活性成分(有或者沒有其他載體)被載體圍繞。

本發(fā)明的藥物組合物或制劑適合于局部施用，也就是說，應(yīng)用于內(nèi)部或外部體表，例如，皮膚或粘膜。術(shù)語意圖包括，例如，應(yīng)用于口部(包括口腔和舌下)、直腸、鼻部或陰道體表(vaginalbodysurface)。

因而，本發(fā)明的硒糖，與常規(guī)的佐劑、載體或稀釋劑一起，可以處于藥物組合物或其單位劑量的形式，在這樣的形式中，可以采用乳膏劑(cream)、泡沫劑(foam)、凝膠劑(gel)、洗劑(lotion)和軟膏劑(ointment)，或液劑如溶液劑(solution)、混懸劑(suspension)、乳劑(emulsion)、酏劑(elixir)，或膠囊劑(capsule)。

本發(fā)明硒糖，與任何必需的佐劑一起，可以摻入到透皮貼劑或傷口敷料劑(wounddressing)中。

這種藥物組合物和其單位劑型可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，有或者沒有其他的活性化合物或原理，這種單位劑型可以含有任何適合的有效量的活性成分，與將采用的預(yù)定的每日劑量范圍等量。

含有十(10)毫克活性成分，或更寬泛地，0.1到一百(100)毫克每劑的制劑，相應(yīng)地是適合的代表性單位劑型，而更大的劑量也可能是適當(dāng)?shù)?，特別是如果要治愈的組織面積非常大時(shí)。

本發(fā)明的化合物可以作為藥學(xué)上可接受鹽施用給受試者。然而要理解的是，非藥學(xué)上可接受的鹽也落入本發(fā)明的范圍，因?yàn)檫@些在制備藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)作為中間物可能是有用的。適合的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸的鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸(sulfamic)和氫溴酸，或藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸的鹽，有機(jī)酸例如，乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、單寧酸、抗壞血酸和戊酸。

堿鹽包括但不限于，與藥學(xué)上可接受的陽離子形成的那些，例如，鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨。

對(duì)于從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固體載體可以是一種或更多種物質(zhì)，其也可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑(solubiliser)、潤滑劑、懸浮劑(suspendingagent)、粘結(jié)劑、防腐劑、片劑、崩解劑、或密封材料。

對(duì)于制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混雜物熔化，然后通過攪動(dòng)將活性成分勻質(zhì)地分散于其中。熔化的勻質(zhì)混合物然后注入方便大小的模具中，使得冷卻，從而固化。

適合于陰道施用的制劑可以作為陰道栓劑(pessaries)、棉塞劑(tampons)、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑存在，除了活性成分之外含有本領(lǐng)域已知是適當(dāng)?shù)倪@類載體。

液體形式的制品包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，胃腸外注射液體制品可以被配制為水性聚乙二醇溶液中的溶液。

無菌的液體形式組合物包括無菌溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑(syrup)和酏劑?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋∮谒帉W(xué)上可接受的載體中，例如，無菌水、無菌有機(jī)溶劑或兩者的混合物。

根據(jù)本發(fā)明的化合物可以配制為軟膏劑、乳膏劑或洗劑，或作為透皮貼劑。例如，軟膏劑和乳膏劑可以與水性或油性基質(zhì)配制，添加適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以與水性或油性基質(zhì)配制，一般也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。

適合于口腔中局部施用的制劑包括錠劑(lozenge)，其包含處在調(diào)味的基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠、或黃芪膠中的活性試劑；軟錠劑(pastille)，包含處在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中的活性試劑，以及漱口劑，包含處在適合的液體載體中的活性試劑。

溶液或懸浮液通過常規(guī)方法直接施加于鼻腔，例如，用滴管、吸移管或噴霧。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸移管的情況下，這可以通過患者施用適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或懸浮液來實(shí)現(xiàn)。在噴霧的情況下，這可以通過例如計(jì)量霧化噴霧泵的方式實(shí)現(xiàn)。為了改善鼻部遞送和停留，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用環(huán)糊精密封，或用預(yù)期增強(qiáng)鼻粘膜的遞送和停留的其他試劑來配制。

向呼吸道的表面施用也可以通過氣霧制劑的方式實(shí)現(xiàn)，其中活性成分在具有適合的推進(jìn)劑的加壓包裝中提供，例如，氟氯化碳(cfc)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟甲烷，二氧化碳或其他適合的氣體。氣霧劑還可方便地含有表面活性劑例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過提供計(jì)量閥門來控制。

做為選擇，活性成分可以以干粉的形式提供，例如，處于適合的粉末基質(zhì)中的化合物的粉末混合物，所述粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥基丙基甲基纖維素、和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。方便地，粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如，在膠囊劑中、或例如明膠的筒盒(cartridge)中、或在泡罩包裝中，從其中所述粉末可以通過吸入器的方式施用。

在預(yù)期向呼吸道施用的制劑包括鼻內(nèi)制劑中，所述化合物一般將具有小的顆粒大小，例如，5到10微米級(jí)別或更小。這樣的顆粒大小可以通過本領(lǐng)域已知的手段來獲得，例如，通過微?；?micronisation)。

當(dāng)期望時(shí)，可以采用適應(yīng)于得到活性成分的持續(xù)釋放的制劑。

所述藥物制品優(yōu)選地處于單位劑型中。在這樣的形式下，所述制品被再分入含有適當(dāng)數(shù)量的活性成分的單位劑量中。

本發(fā)明還包括沒有載體的化合物，其中化合物處于單位劑型中。

要施用的硒糖的數(shù)量可以處在任何方便的單位劑量中約10mg到約2000mg每天的范圍中，取決于化合物的活性和要治療的傷口的大小和性質(zhì)。

雖然已經(jīng)連同其特定實(shí)施方式一起描述了本發(fā)明，要理解的是，它可以被進(jìn)一步修改。本申請(qǐng)意圖涵蓋一般地遵循本發(fā)明的原理的本發(fā)明的任何變化使用或修改，并包括當(dāng)前公開的這類偏離，其處于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)下已知或慣常實(shí)踐的范圍中，并可以應(yīng)用于上文闡述的基本特征。

由于本發(fā)明可以在不脫離本發(fā)明的基本特征的精神的情況下以多種形式實(shí)施，應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說明，上述實(shí)施方式不限制本發(fā)明，而應(yīng)在如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍中廣義地解釋。所描述的實(shí)施方式在所有的方面要被認(rèn)為僅是說明性的而不是限制性的。

各種修改和等價(jià)的布置意圖被包括在本發(fā)明的精神和范圍和附隨的權(quán)利要求之內(nèi)。因而，特定的實(shí)施方式要被理解為是實(shí)踐本發(fā)明的原理的許多方式的說明。

當(dāng)在本說明書中使用時(shí)，―包含(comprises)/包含(comprising)和―包括(includes)/包括(including)‖是指定聲稱的特征、整體、步驟或成分的存在，而不排除一種或更多種其他特征、整體、步驟、成分或其群組的存在或添加。因而，除非上下文清楚地另外需要，否則在整個(gè)說明書和權(quán)利要求中，詞語―包含(comprise)‖、―包含(comprising)‖、―包括(includes)‖、和―包括(including)‖等要被解釋為包含性含義，與排除的或窮盡的含義相反；也就是說，含義是―包括‖，而不是―限于‖。