發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療糖尿病和/或糖尿病相關(guān)病癥的方法、組合物和用途。

發(fā)明背景

糖尿病是由多種因素造成且以空腹?fàn)顟B(tài)下的血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)為特征。存在兩種普遍公認(rèn)的糖尿病形式：i型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病，其中患者產(chǎn)生極少或不產(chǎn)生胰島素；以及ii型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，其中患者產(chǎn)生胰島素，而同時(shí)顯示高血糖癥。i型糖尿病典型地用經(jīng)由注射施用的外源性胰島素進(jìn)行治療。然而，ii型糖尿病往往呈現(xiàn)“胰島素抗性”，使得胰島素在刺激主要胰島素敏感性組織(即肌肉、肝臟和脂肪組織)中的葡萄糖和脂質(zhì)代謝方面的效應(yīng)被削弱并導(dǎo)致高血糖癥。

糖尿病中出現(xiàn)的持續(xù)或不受控制的高血糖癥與發(fā)病率增加和過(guò)早死亡相關(guān)。異常葡萄糖體內(nèi)平衡也直接地和間接地與肥胖、高血壓以及脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝變化相關(guān)。ii型糖尿病處在諸如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、視網(wǎng)膜病變以及神經(jīng)病變的心血管并發(fā)癥的增加的風(fēng)險(xiǎn)之下。許多具有胰島素抗性但尚未罹患ii型糖尿病的患者也處在產(chǎn)生被稱作“綜合征x”或“多代謝綜合征”的癥狀的風(fēng)險(xiǎn)之下。代謝綜合征以胰島素抗性以及腹部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低hdl(高密度脂蛋白)和高vldl(極低密度脂蛋白)、高甘油三酯血癥和高尿酸血癥為特征。無(wú)論其是否罹患顯性糖尿病，這些患者均處在罹患心血管并發(fā)癥的增加的風(fēng)險(xiǎn)之下。

糖尿病的當(dāng)前治療劑包括：胰島素；胰島素促分泌劑，諸如磺酰脲類，其增加胰腺β細(xì)胞的胰島素產(chǎn)生；降葡萄糖效應(yīng)因子，諸如二甲雙胍，其減少肝臟的葡萄糖產(chǎn)生；過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體γ(ppar-γ)的活化因子，諸如噻唑烷二酮，其增強(qiáng)胰島素作用；二肽基肽酶4(dpp-4)抑制劑，其抑制可干擾腸葡萄糖產(chǎn)生的glp-1和α-葡糖醛酸酶抑制劑的降解。然而，存在與這些治療劑相關(guān)的一些缺陷。舉例來(lái)說(shuō)，磺酰脲類和胰島素注射液可能與低血糖癥和體重增加相關(guān)。對(duì)磺酰脲類的反應(yīng)性往往隨時(shí)間而喪失。胰腺癌和在較低程度上的其它贅生物的較高相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)已與dpp-4抑制劑的使用相關(guān)聯(lián)。在二甲雙胍和α-葡糖苷酶抑制劑的情況下觀察到胃腸問(wèn)題。最終，ppar-γ激動(dòng)劑可導(dǎo)致體重增加和浮腫。

本發(fā)明旨在解決對(duì)用于治療糖尿病患者和用于治療具有一種或多種與葡萄糖、胰島素、酮體、血漿脂蛋白、甘油三酯和類似物的異常水平相關(guān)的病癥和病狀的患者的新治療方法、化合物和藥物組合物的需要。

國(guó)際pct公開(kāi)案wo2014/138906為本發(fā)明申請(qǐng)人先前提交的專利申請(qǐng)。該專利文獻(xiàn)描述結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。然而，所述先前專利申請(qǐng)涉及纖維化而非糖尿病的治療。

根據(jù)對(duì)本文中的公開(kāi)內(nèi)容、圖和發(fā)明說(shuō)明的回顧，本發(fā)明的其它特征將顯而易見(jiàn)。

發(fā)明概要

本發(fā)明的一般方面涉及如本文中所定義的根據(jù)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)用途。

本發(fā)明的特定方面涉及化合物和組合物用于預(yù)防和/或治療糖尿病的用途。某些方面涉及如本文中所定義的根據(jù)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的一個(gè)特定方面涉及一種用于預(yù)防和/或治療糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用如本文中所定義的由式i表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。

根據(jù)特定實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物和組合物涉及預(yù)防和/或治療i型糖尿病、ii型糖尿病、iii型糖尿病(阿爾茨海默病(alzheimer))、年輕人成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(lada)、妊娠期糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、血脂異常、代謝綜合征、綜合征x、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、動(dòng)脈粥樣硬化、性功能障礙和代謝綜合征。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，糖尿病為ii型糖尿病。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，糖尿病為i型糖尿病。

本發(fā)明的特定方面涉及諸多方法，其中施用如本文中所定義的式i和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述受試者中產(chǎn)生一種或多種以下生物學(xué)活性：胰島素分泌增加；胰島素敏感性增加；胰島素抗性降低；血液葡萄糖水平降低；和血液甘油三酯水平降低。

本發(fā)明的另一方面涉及一種用于在有需要的受試者中調(diào)節(jié)葡萄糖、胰島素和/或甘油三酯水平的方法，其包括向所述受試者施用如本文中所定義的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。在一些實(shí)施方案中，施用所述化合物可降低血液葡萄糖水平。在一些實(shí)施方案中，所述方法的目的在于維持或增加胰島素水平，且施用所述化合物可維持或增加需要保護(hù)和/或再生胰島的受試者中的胰島素水平。

本發(fā)明的另一方面涉及一種用于在有需要的受試者中增加胰島素分泌和/或增加胰島素敏感性和/或降低胰島素抗性的方法，其包括向所述受試者施用如本文中所定義的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者受高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、高胰島素血癥、血脂異常和/或胰功能損失困擾。在另一實(shí)施方案中，所述化合物是伴隨第二治療劑(例如用于降低或調(diào)節(jié)血液葡萄糖水平的化合物，諸如二甲雙胍或噻唑烷二酮)一起施用。

本發(fā)明的另一方面涉及一種用于在有需要的受試者中降低血液甘油三酯的方法，其包括向所述受試者施用如本文中所定義的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟，其中所述化合物可降低血液甘油三酯水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者受糖尿病性血脂異常和/或代謝綜合征困擾。

本發(fā)明的另一方面涉及如本文中所定義的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其是用于制造用以預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物。

本發(fā)明的另一方面涉及如本文中所定義的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是用于在有需要的受試者中預(yù)防和/或治療糖尿病。

本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含：(i)如本文中所定義的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)用于降低或調(diào)節(jié)血液葡萄糖水平的第二治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二治療劑為二甲雙胍或噻唑烷二酮。所述組合物優(yōu)選適于口服施用。

根據(jù)以下說(shuō)明、權(quán)利要求書(shū)和本文中的概括，本發(fā)明的其它方面對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)。

附圖簡(jiǎn)述

圖1為根據(jù)實(shí)施例3顯示化合物i在單側(cè)腎切除db/db小鼠中使血液葡萄糖水平下降至正常水平的條形圖。

圖2為根據(jù)實(shí)施例3顯示化合物i在單側(cè)腎切除db/db小鼠中逆轉(zhuǎn)胰島素分泌下降的條形圖。

圖3為根據(jù)實(shí)施例3顯示化合物i在單側(cè)腎切除db/db小鼠中在第33天對(duì)葡萄糖/胰島素比的效應(yīng)的條形圖。

圖4為根據(jù)實(shí)施例3顯示化合物i在單側(cè)腎切除db/db小鼠中在第105天對(duì)葡萄糖/胰島素比的效應(yīng)的條形圖。

圖5a至圖5d為根據(jù)實(shí)施例3顯示在有或無(wú)化合物i(10或50mg/kg)的情況下對(duì)正常小鼠(c57bl/6)和糖尿病小鼠(db/db)的胰島中的胰島素的檢測(cè)的一組相片。圖5a：c57bl/6組(n＝5)；圖5b：db/dbnx組(n＝5)；圖5c：db/dbnx+化合物i(10mg/kg)組(n＝5)；圖5d：db/dbnx+化合物i(50mg/kg)組(n＝5)。

圖6為根據(jù)實(shí)施例4顯示經(jīng)或未經(jīng)化合物i(10或50mg/kg)處理的單側(cè)腎切除db/db小鼠的血清中的甘油三酯水平的點(diǎn)圖。

發(fā)明詳述

本發(fā)明公開(kāi)了式i化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、包含其的組合物及其用途。本發(fā)明的各種實(shí)施方案包括：

a)本發(fā)明化合物

根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及由式i表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥學(xué)用途：

其中

a為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或優(yōu)選為c5烷基、c5烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3；或優(yōu)選為c6烷基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為4；或優(yōu)選為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c5烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c6烷基；或r2優(yōu)選為c5烷基；

r1為h、f或oh；

r2為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或優(yōu)選為c5烷基、c5烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3；或優(yōu)選為c6烷基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為4；或優(yōu)選為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基；或優(yōu)選為直鏈c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或r2優(yōu)選為c5烷基或c5烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c6烷基；或r2優(yōu)選為c5烷基；

r3為h、f、oh或ch2ph；或優(yōu)選為h、oh或ch2ph；

r4為h、f或oh；或優(yōu)選為h；

q為

1)(ch2)mc(o)oh，其中m為1或2，或m優(yōu)選為1；

2)ch(ch3)c(o)oh；

3)c(ch3)2c(o)oh；

4)ch(f)-c(o)oh；

5)cf2-c(o)oh；或

6)c(o)-c(o)oh。

根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及由式i表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防和/或治療糖尿病方面的藥學(xué)用途：

其中

a為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或優(yōu)選為c5烷基、c5烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3；或優(yōu)選為c6烷基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為4；或優(yōu)選為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c5烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c6烷基；或r2優(yōu)選為c5烷基；

r1為h、f或oh；

r2為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或優(yōu)選為c5烷基、c5烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3；或優(yōu)選為c6烷基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為4；或優(yōu)選為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基；或優(yōu)選為直鏈c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或r2優(yōu)選為c5烷基或c5烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c6烷基；或r2優(yōu)選為c5烷基；

r3為h、f、oh或ch2ph；或優(yōu)選為h、oh或ch2ph；

r4為h、f或oh；或優(yōu)選為h；

q為

1)(ch2)mc(o)oh，其中m為1或2，或m優(yōu)選為1；

2)ch(f)-c(o)oh；

3)cf2-c(o)oh；或

4)c(o)-c(o)oh。

根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及由式i表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防和/或治療糖尿病方面的藥學(xué)用途：

其中

a為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或優(yōu)選為c5烷基、c5烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3；或優(yōu)選為c6烷基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為4；或優(yōu)選為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c5烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c6烷基；或r2優(yōu)選為c5烷基；

r1為h或oh；或優(yōu)選為h；

r2為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或優(yōu)選為c5烷基、c5烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3；或優(yōu)選為c6烷基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為4；或優(yōu)選為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基；或優(yōu)選為直鏈c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基、c(o)-(ch2)n-ch3或ch(oh)-(ch2)n-ch3，其中n為3或4；或r2優(yōu)選為c5烷基或c5烯基；或r2優(yōu)選為c5烷基或c6烷基；或r2優(yōu)選為c5烷基；

r3為h、oh或ch2ph；或優(yōu)選為h或oh；

r4為h或oh；或優(yōu)選為h；

q為

1)(ch2)mc(o)oh，其中m為1；

2)ch(f)-c(o)oh；

3)cf2-c(o)oh；或

4)c(o)-c(o)oh。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，a為c5烷基、c6烷基、c5烯基或c6烯基；或a優(yōu)選為c5烷基或c5烯基；或a優(yōu)選為c5烷基或c6烷基；或a優(yōu)選為c5烷基。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，r1為h或oh，或r1為h。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，r2為c5烷基、c6烷基、c5烯基或c6烯基，或r2為c5烷基或c5烯基；或r2為c5烷基或c6烷基；或r2為c5烷基。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，r3為h、oh或ch2ph；或r3為h或oh；或r3為h。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，r4為h。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，q為(ch2)mc(o)oh，其中m為1或2。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，q為(ch2)mc(o)oh，其中m為1。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，a為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基；r1為h或oh；r2為c5烷基、c6烷基、c5烯基、c6烯基；r3為h、oh或ch2ph；r4為h；且q為(ch2)mc(o)oh，其中m為1。

根據(jù)一個(gè)特定實(shí)施方案，所述化合物為式i化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“烷基”意欲包括具有呈直鏈或支鏈排列的規(guī)定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，舉例來(lái)說(shuō)，如c1-c8烷基中的c1-c8定義為包括具有呈直鏈或支鏈排列的1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳的基團(tuán)。以上所定義的烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，烷基為直鏈烷基。

如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“烯基”欲意謂其中具有規(guī)定數(shù)目碳原子且其中至少兩個(gè)碳原子通過(guò)雙鍵彼此鍵結(jié)且具有e或z區(qū)位化學(xué)性質(zhì)及其組合的不飽和直鏈或支鏈烴基。舉例來(lái)說(shuō)，如c2-c6烯基中的c2-c6定義為包括具有呈直鏈或支鏈排列的2、3、4、5或6個(gè)碳、至少兩個(gè)碳原子通過(guò)雙鍵鍵結(jié)在一起的基團(tuán)。烯基的實(shí)例包括乙烯基(ethenyl/vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，烯基為直鏈烯基。

式i化合物的實(shí)例包括但不限于下文于表1中所列出的化合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物是由以下化合物中的任一者的酸形式或藥學(xué)上可接受的鹽表示。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述化合物為以下化合物中的任一者的藥學(xué)上可接受的鹽。

表1：式i化合物的實(shí)例

申請(qǐng)人已在別處描述結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。參考例如2014年3月14日提交的標(biāo)題為“substitutedaromaticcompoundsandrelatedmethodforthetreatmentoffibrosis”的國(guó)際pct申請(qǐng)第pct/ca2014/000236號(hào)(公布為wo2014/138906)中所公開(kāi)的化合物，該申請(qǐng)以引用的方式整體并入本文中。因此，在特定實(shí)施方案中，wo2014/138906中所公開(kāi)的化合物1至8中的任一種或所有均不包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

鹽

如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”欲意謂堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例還描述于例如berge等人,“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.66,1-19(1977)中。藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)傳統(tǒng)化學(xué)方法由含有酸性部分的母體藥劑合成。一般來(lái)說(shuō)，此類鹽是通過(guò)使這些藥劑的游離酸形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)堿在水中或在有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備。鹽可在原地、在最終分離或純化藥劑期間或通過(guò)分別使經(jīng)純化的本發(fā)明化合物以其游離酸形式與所要相應(yīng)堿反應(yīng)并分離由此形成的鹽來(lái)制備。

式i化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可選自由鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、銨、錳、鋅、鐵或銅的堿加成鹽組成的組。在優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鋰鹽。更優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。

在一些實(shí)施方案中，化合物為上文于表1中所列出的鈉鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物為如本文中所定義的化合物i。

所描述的化合物的所有酸、鹽和其它離子和非離子形式均作為本發(fā)明化合物包括在內(nèi)。舉例來(lái)說(shuō)，如果化合物顯示為本文中的酸，則還包括所述化合物的鹽形式。同樣，如果化合物顯示為鹽，則還包括酸形式。

前藥

在某些實(shí)施方案中，如由通式i表示的本發(fā)明化合物(其中所述化合物以游離羧酸形式存在)還可包括所有藥學(xué)上可接受的鹽、等排等效物(諸如四唑)及其前藥形式。后者的實(shí)例包括在醇或胺(包括氨基酸)與式i所定義的游離酸的反應(yīng)后所獲得的藥學(xué)上可接受的酯或酰胺。

手性

本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心、手性軸和手性面，且因而可能產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體形式，且可依據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)加以定義，諸如(r)-或(s)-。本發(fā)明意欲包括所有此類可能的異構(gòu)體以及其外消旋和光學(xué)純形式。光學(xué)活性(+)和(-)、(r)-和(s)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑來(lái)制備，或使用諸如反相hplc的傳統(tǒng)技術(shù)來(lái)拆分?？芍苽渫庀旌衔锴掖撕蠓蛛x成個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體，或可通過(guò)手性合成來(lái)制備這些光學(xué)異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以拆分，例如通過(guò)形成可通過(guò)結(jié)晶、氣-液或液相色譜法、一種對(duì)映異構(gòu)體與對(duì)映異構(gòu)體專用試劑的選擇性反應(yīng)加以分離的非對(duì)映異構(gòu)鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)了解，在通過(guò)分離技術(shù)將所要對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一化學(xué)實(shí)體的情況下，隨后需要額外步驟來(lái)形成所要對(duì)映異構(gòu)形式?；蛘?，可通過(guò)使用光學(xué)活性試劑、基質(zhì)、催化劑或溶劑的不對(duì)稱合成，或通過(guò)以不對(duì)稱轉(zhuǎn)化將一種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一種對(duì)映異構(gòu)體來(lái)合成特定對(duì)映異構(gòu)體。

本發(fā)明的某些化合物可以兩性離子形式存在，且本發(fā)明包括這些化合物的兩性離子形式及其混合物。

水合物

另外，本發(fā)明的化合物還可以水合形式和無(wú)水形式存在。本文中所描述的各式中的任一者的水合物均作為本發(fā)明化合物包括在內(nèi)，其可作為單水合物或呈多水合物形式存在。

b)制備方法

一般來(lái)說(shuō)，所有本發(fā)明化合物均可通過(guò)任何傳統(tǒng)方法，使用容易獲得和/或可按慣例制備的起始物質(zhì)、試劑和傳統(tǒng)合成程序來(lái)制備。尤其受關(guān)注者是hundertmark,t.；littke,a.f.；buchwald,s.l.；fu,g.c.org.lett.2000,12,第1729-1731頁(yè)的研究。

下文的例示部分提供用于合成式i的一般流程和特定但非限制性實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可參考申請(qǐng)人公開(kāi)的pct申請(qǐng)wo2014/138906(以引用的方式整體并入本文中)，該申請(qǐng)公開(kāi)了結(jié)構(gòu)與一些本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。

c)藥學(xué)應(yīng)用

如本文中所指示和例示，本發(fā)明化合物具有有益藥學(xué)性質(zhì)，且這些化合物可在于受試者中預(yù)防和/或治療各種疾病和/或病狀方面具有適用藥學(xué)應(yīng)用。發(fā)明者所涵蓋的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)應(yīng)用包括但不限于異常血液葡萄糖水平、異常血液胰島素水平、異常尿液酮體水平、異常血漿脂蛋白水平和/或異常血液甘油三酯水平成為問(wèn)題的那些疾病和病狀。在特定實(shí)施方案中，發(fā)明者所預(yù)期的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)應(yīng)用有關(guān)糖尿病。

術(shù)語(yǔ)“受試者”包括可能出現(xiàn)異常血液葡萄糖水平、異常血液胰島素水平、異常尿液酮體水平、異常血漿脂蛋白水平和/或異常血液甘油三酯水平或易感染此類病狀的活生物體。術(shù)語(yǔ)“受試者”包括動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物或鳥(niǎo)類。受試者優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，包括但不限于人、馬、狗和貓。在一些實(shí)施方案中，小鼠不包括在哺乳動(dòng)物的范圍內(nèi)。受試者更優(yōu)選為人。受試者最優(yōu)選為需要治療的人類患者，包括但不限于糖尿病患者。

如本文中所使用，“預(yù)防(preventing/prevention)”意欲指至少降低罹患疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)(或易感性)的可能性(即，使得可能暴露于或傾向于所述疾病但尚未經(jīng)歷或顯示所述疾病的癥狀的患者中不產(chǎn)生所述疾病的至少一種臨床癥狀)。用于鑒別此類患者的生物學(xué)和生理學(xué)參數(shù)提供于本文中且同樣為醫(yī)師所熟知。在優(yōu)選實(shí)施方案中，“預(yù)防(preventing/prevention)”是指預(yù)防胰島素分泌或胰島素抗性降低，和/或降低糖尿病或胰腺功能損失風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)語(yǔ)“治療(treatment/treating)受試者”包括為了延遲、穩(wěn)定、治愈、痊愈、緩解、減輕、改變、醫(yī)治、減少惡化、改善、改良或影響疾病或病狀、疾病或病狀的癥狀或疾病或病狀的風(fēng)險(xiǎn)(或易感性)而向受試者應(yīng)用或施用本發(fā)明化合物(或向得自受試者的細(xì)胞或組織應(yīng)用或施用本發(fā)明化合物)。術(shù)語(yǔ)“治療”是指對(duì)損傷、病理或病狀的成功治療或改善的任何指示，包括任何客觀或主觀參數(shù)，諸如減輕；緩解；減輕惡化速率；減輕疾病嚴(yán)重程度；穩(wěn)定、削弱癥狀或使損傷、病理或病狀對(duì)受試者更可耐受；減緩?fù)嘶蛩ト跛俾?；使退化終點(diǎn)不太虛弱；或改良受試者的身體或精神健康。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療”可包括增加需要額外治療之前的受試者壽命預(yù)期和/或延遲(例如手術(shù)、透析或移植)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，“治療(treatment/treating)”是指改良受胰島素抗性、高胰島素血癥、高血糖癥和/或高脂血癥困擾的受試者的醫(yī)學(xué)病狀。

糖尿病

解決“糖尿病”和“葡萄糖-脂質(zhì)相關(guān)代謝病癥”在本發(fā)明所涵蓋的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)應(yīng)用中。糖尿病(通常簡(jiǎn)稱為糖尿病(diabetes))以個(gè)人由于身體不產(chǎn)生充足胰島素或由于細(xì)胞不響應(yīng)于所產(chǎn)生的胰島素而具有高血糖的一組代謝疾病為特征。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“糖尿病”廣義上涵蓋不同類型或形式的糖尿病，且還涵蓋代謝相關(guān)病狀或病癥，包括但不限于i型糖尿病、ii型糖尿病、年輕人成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(lada)、妊娠期糖尿病、肥胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、血脂異常、代謝綜合征、綜合征x、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、動(dòng)脈粥樣硬化、性功能障礙、代謝綜合征。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及針對(duì)高血糖成為醫(yī)學(xué)問(wèn)題，例如i型和ii型糖尿病的方法、化合物和組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及針對(duì)胰島素抗性成為醫(yī)學(xué)問(wèn)題，例如i型和ii型糖尿病的方法、化合物和組合物。

眾所周知，多種疾病和病狀可造成糖尿病，且本發(fā)明可適用于直接或間接預(yù)防和/或治療一種或多種這些病因：藥物誘導(dǎo)的糖尿病諸如但不限于鏈脲佐菌素、四氧嘧啶、滅鼠劑滅鼠優(yōu)(vacor)、茶堿、阿司匹林、萘啶酮酸、噻嗪類藥物、抗高血壓血管擴(kuò)張劑二氮嗪、皮質(zhì)類固醇、β阻斷劑，低雌激素，自身免疫性甲狀腺病，甲狀腺毒癥，殺蟲(chóng)劑誘導(dǎo)的糖尿病。許多疾病同樣可能是造成糖尿病或胰島素不敏感或胰島素抗性諸如阿爾茨海默病(3型糖尿病)的直接原因。

不受任何理論束縛，本發(fā)明化合物可增加胰島再生或預(yù)防胰島細(xì)胞凋亡，從而預(yù)防或改善糖尿病癥狀。本發(fā)明的化合物和組合物還可：(1)在有需要的個(gè)體中恢復(fù)β細(xì)胞質(zhì)量和功能；(2)在有需要的個(gè)體中預(yù)防或治療i型糖尿病；(3)在有需要的個(gè)體中預(yù)防或治療ii型糖尿??；(4)在有需要的個(gè)體中預(yù)防或治療成人隱匿性自身免疫性糖尿病(lada)；(5)通過(guò)保持或增加胰島素產(chǎn)生的功能細(xì)胞(例如β細(xì)胞)的數(shù)目來(lái)治療ii型糖尿?。缓?或(6)降低胰島素抗性和/或增加胰島素敏感性。本發(fā)明涵蓋這些和其它可能的作用機(jī)制。

本發(fā)明的相關(guān)方面涉及用于在有需要的人類受試者中積極影響至少一個(gè)胰功能參數(shù)的方法，諸如：(i)胰島的尺寸、生長(zhǎng)和/或分泌活性；(ii)β細(xì)胞的尺寸、生長(zhǎng)和/或分泌活性；(iii)胰島素分泌；(iv)胰島素血液水平；和(v)葡萄糖血液水平。所述方法包括向所述人類受試者施用由本文中所描述的任何式i表示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，據(jù)此所述施用在人類受試者中積極影響至少一個(gè)所述胰功能參數(shù)。

施用一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選在人類受試者中提供至少一種以下益處：(1)恢復(fù)β細(xì)胞質(zhì)量和/或功能；(2)預(yù)防和/或治療i型和ii型糖尿?。?3)預(yù)防和/或治療隱匿性自身免疫性糖尿?。?4)保持和/或增加胰島素產(chǎn)生的功能細(xì)胞的數(shù)目；和/或(5)降低胰島素抗性和/或增加胰島素敏感性。

因此，本發(fā)明的相關(guān)方面涉及如本文中所定義的化合物用于在受試者中且更具體來(lái)說(shuō)在受肥胖、低血糖癥、高血糖癥和/或葡萄糖耐受不良、胰島素抗性和/或高胰島素血癥以及血脂異常(例如高脂血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和/或高甘油三酯血癥)困擾的受試者中調(diào)節(jié)葡萄糖、胰島素和/或脂質(zhì)水平的用途。

其它疾病

如上文所指示，糖尿病所特有的且直接和間接與許多其它疾病和不健康結(jié)果相關(guān)的慢性高血糖癥與疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此類疾病的實(shí)例包括代謝綜合征、綜合征x、血脂異常、高脂血癥、高脂蛋白血癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、動(dòng)脈粥樣硬化和性功能障礙。因此，可顯著降低血糖濃度的化合物，諸如本文中所描述和本發(fā)明中所例示的化合物，可預(yù)料對(duì)與糖尿病相關(guān)的疾病提供治療益處。

藥物組合物和制劑

如上文所指示，本發(fā)明化合物具有許多潛在治療應(yīng)用。因此，本發(fā)明的一個(gè)相關(guān)方面涉及藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種本文中所描述的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指存在至少一種如本文中所定義的根據(jù)式i的本發(fā)明化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。

如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”、“藥學(xué)上可接受的稀釋劑”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”欲意謂而不限于可接受用于受試者(優(yōu)選為人)的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風(fēng)味增強(qiáng)劑、界面活性劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑、乳化劑或囊封劑，諸如脂質(zhì)體、環(huán)糊精、囊封聚合物遞送系統(tǒng)或聚乙二醇基質(zhì)。其優(yōu)選是指由或可由聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或者美國(guó)藥典或其它一般認(rèn)可的藥典中列出的供用于動(dòng)物且更具體來(lái)說(shuō)用于人的化合物或組合物。藥學(xué)上可接受的媒介物可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適合混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。藥學(xué)上可接受的媒介物的其它實(shí)例包括但不限于：注射用水usp；水性媒介物，諸如但不限于氯化鈉注射液、林格氏注射液(ringer'sinjection)、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸鹽化林格氏注射液；水可混溶性媒介物，諸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，諸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苯甲酯。預(yù)防微生物活動(dòng)可通過(guò)添加抗細(xì)菌劑和抗真菌劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞和類似物)來(lái)實(shí)現(xiàn)。在許多情況下，組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露醇和山梨醇。可通過(guò)在組合物中包括延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來(lái)延長(zhǎng)可注射組合物的吸收。

如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意謂當(dāng)施用受試者以治療或預(yù)防特定病癥、疾病或病狀時(shí)足以對(duì)所述病癥、疾病或病狀實(shí)現(xiàn)此種治療或預(yù)防的化合物用量。劑量和治療有效量可例如視多種因素而變化，包括所采用的特定藥劑的活性、受試者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、施用時(shí)間、施用途徑、排泄率和任何藥物組合，適當(dāng)時(shí)，醫(yī)學(xué)從業(yè)者需要化合物對(duì)受試者具有的效應(yīng)和化合物的性質(zhì)(例如疏水性、溶解度、生物利用度、穩(wěn)定性、效力、毒性等)以及受試者所患有的特定病癥。另外，治療有效量可視受試者的血液參數(shù)(例如脂質(zhì)分布、胰島素水平、血糖過(guò)多)、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、器官功能或者潛在疾病或并發(fā)癥而定。此類適當(dāng)劑量可使用任何可用測(cè)定來(lái)確定，包括本文中所描述的測(cè)定。當(dāng)對(duì)人施用一種或多種本發(fā)明化合物時(shí)，醫(yī)師可例如首先開(kāi)具相對(duì)較低劑量的處方，隨后增加劑量直至獲得適當(dāng)反應(yīng)。然而，一般來(lái)說(shuō)，預(yù)見(jiàn)本發(fā)明化合物的劑量可在每天約0.01至約50mg/kg的范圍內(nèi)。在所選實(shí)施方案中，所述范圍可在每天0.01至20mg/kg之間。在所選實(shí)施方案中，所述范圍可在每天0.01至10mg/kg之間。在所選實(shí)施方案中，所述范圍可在每天0.1至10mg/kg之間。在所選實(shí)施方案中，所述范圍可在每天0.1至5mg/kg之間。在所選實(shí)施方案中，所述范圍可在每天1至10mg/kg之間。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含治療有效量的式i化合物。優(yōu)選化合物的實(shí)例為化合物i。如上文所指示，組合物涉及包含一種或多種本文中所描述的本發(fā)明化合物(例如式i化合物)的藥物組合物。如上文所指示，本發(fā)明的藥物組合物可尤其適用于受或可能受糖尿病困擾的受試者。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含治療有效量的一種或多種式i化合物的藥物組合物，其是用于在有需要的受試者中增加胰島素分泌和/或增加胰島素敏感性。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含治療有效量的一種或多種式i化合物的藥物組合物，其是用于在有需要的受試者中降低胰島素抗性。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含治療有效量的一種或多種式i化合物的藥物組合物，其是用于在有需要的受試者中減輕高血糖癥。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含治療有效量的一種或多種式i化合物的藥物組合物，其是用于在受試者中降低血液甘油三酯。

本發(fā)明的化合物可經(jīng)配制成藥物組合物，隨后使用可用技術(shù)和程序施用。舉例來(lái)說(shuō)，藥物組合物可用適于口服、靜脈內(nèi)(iv)、肌肉內(nèi)(im)、儲(chǔ)庫(kù)式-肌肉內(nèi)、皮下(sc)、儲(chǔ)庫(kù)式-皮下、舌下、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)、局部或直腸途徑施用的方式進(jìn)行配制。

本發(fā)明化合物優(yōu)選可口服施用。制劑可能宜以單位劑型存在且可通過(guò)制藥技術(shù)中所熟知的任何方法來(lái)制備。制備這些制劑或組合物的方法包括使本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的媒介物(例如惰性稀釋劑或可同化可食用載體)和任選采用的一種或多種輔助成分締合的步驟。一般來(lái)說(shuō)，制劑是通過(guò)使本發(fā)明化合物與液體載體或細(xì)粉狀固體載體或兩者均勻且密切地締合且隨后在必要時(shí)使產(chǎn)物成形來(lái)制備。此類治療適用組合物中的治療劑的量使得將獲得適合的劑量。

適合于口服施用的本發(fā)明制劑可呈膠囊(例如硬殼或軟殼明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、片劑、口含片、粉劑、顆粒劑、小丸劑、糖衣片形式，例如有包衣(例如包有腸溶衣)或無(wú)包衣，或呈處于水性或非水性液體中的溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈軟錠劑(pastille)形式或呈漱口劑形式和類似形式，各自含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。本發(fā)明化合物還可作為大丸劑、藥糖劑或糊劑施用，或直接摻入受試者的飲食中。此外，在某些實(shí)施方案中，這些小丸劑可經(jīng)配制以便：(a)提供實(shí)時(shí)或快速藥物釋放(即，其上面不具有包衣)；(b)經(jīng)包衣以例如隨時(shí)間提供持續(xù)藥物釋放；或(c)包衣有腸溶衣以實(shí)現(xiàn)更佳胃腸耐受性。包衣可通過(guò)傳統(tǒng)方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，典型地利用ph值或時(shí)間依賴性包衣，使得本發(fā)明的化合物在所要位置附近或在不同的時(shí)間釋放以延長(zhǎng)所要作用。此類劑型典型地包括但不限于苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、蠟和蟲(chóng)膠中的一種或多種。在用于口服施用的固體劑型中，本發(fā)明化合物可與一種或多種此項(xiàng)技術(shù)中已知的藥學(xué)上可接受的載體混合。

口服組合物典型地包括液體溶液、乳液、懸浮液和類似物。適合于制備此類組合物的藥學(xué)上可接受的媒介物在此項(xiàng)技術(shù)中為熟知的。用于糖漿、酏劑、乳液和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于懸浮液，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、黃芪膠和海藻酸鈉；典型潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可含有一種或多種以上所公開(kāi)的組分，諸如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。

適合于注射使用的藥物組合物可包括無(wú)菌水溶液(水溶性)或分散液和用于臨時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有情況下，組合物必須為無(wú)菌的且必須為流體從而存在易于注射性。其在制造和儲(chǔ)存條件下必須穩(wěn)定，且必須保存以防諸如細(xì)菌和真菌的微生物污染。無(wú)菌可注射溶液可通過(guò)視需要將所需量的治療劑與以上所列舉的成分之一或組合一起摻入適當(dāng)溶劑中，隨后過(guò)濾滅菌來(lái)制備。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)將治療劑摻入含有基本分散介質(zhì)和以上所列舉的所需其它成分的無(wú)菌媒介物中來(lái)制備分散液。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，制備方法為真空干燥和冷凍干燥，從而由其先前經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾的溶液產(chǎn)生活性成分(即，治療劑)加任何其它所要成分的粉末。

一些藥物制劑可能適用于作為氣霧劑通過(guò)吸入施用。這些制劑包含如本文中所定義的所要式i化合物的溶液或懸浮液或此類化合物的多個(gè)固體顆粒。舉例來(lái)說(shuō)，預(yù)期本發(fā)明化合物的金屬鹽所具有的物理化學(xué)性質(zhì)順應(yīng)于制備活性藥物成分(api)微粒以便通過(guò)吸入施用，而非這些化合物的游離酸形式。所要制劑可置于小室中且霧化。霧化可通過(guò)壓縮空氣或通過(guò)超聲波能以形成多個(gè)包含所述藥劑或鹽的液滴或固體顆粒來(lái)實(shí)現(xiàn)。液滴或固體顆粒應(yīng)具有在約0.5至約5微米范圍內(nèi)的粒度。固體顆粒可通過(guò)以此項(xiàng)技術(shù)中已知的任何適當(dāng)方式，諸如通過(guò)微粉化來(lái)處理本文中所描述的任何式i化合物或其鹽的固體藥劑來(lái)獲得。固體顆?；蛞旱蔚某叽鐚槔缂s1至約2微米。就此而言，市售霧化器可用于實(shí)現(xiàn)此目的。適合于作為氣霧劑施用的藥物制劑可呈液體形式，所述制劑將包含處于包含水的載體中的具有本文中所描述的任何結(jié)構(gòu)式的水溶性藥劑或其鹽?？纱嬖诮缑婊钚詣淇墒怪苿┑谋砻鎻埩抵磷阋栽陟F化時(shí)形成處于所要粒度范圍內(nèi)的液滴。

本發(fā)明的組合物還可局部施用至受試者，例如通過(guò)將組合物直接置于或散布于受試者的表皮或上皮組織上，或經(jīng)由“貼片”經(jīng)皮施用。此類組合物包括例如洗液、乳膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組合物可包含有效量，通常至少約0.1％或甚至約1％至約5％的本發(fā)明化合物。適用于局部施用的載體典型地呈連續(xù)膜形式保留在皮膚上的適當(dāng)位置，且可抵抗因出汗或浸入水中而移除。一般來(lái)說(shuō)，載體在本質(zhì)上為有機(jī)物且能夠在其中分散或溶解治療劑。載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑和類似物。

適用于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)藥劑的全身遞送的其它組合物可包括舌下、口腔和鼻用劑型。此類組合物典型地包含一種或多種可溶性填充劑物質(zhì)，諸如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合劑，諸如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包含以上所公開(kāi)的助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。

本發(fā)明的化合物還可非經(jīng)腸或經(jīng)腹膜內(nèi)施用。對(duì)于此類組合物，本發(fā)明的化合物可制備于甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及于油中。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑可含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。

共同施用

盡管使用本文中所定義的化合物作為單一療法在本發(fā)明的范圍內(nèi)，但這些化合物可與其它技術(shù)(例如飲食)組合和/或與現(xiàn)存藥劑(例如抗糖尿病藥)組合。

因此，本發(fā)明的方法和組合物還可包括共同施用至少一種如本文中所定義的式i化合物，連同施用另一治療有效藥劑，以便預(yù)防和/或治療與葡萄糖、胰島素、酮體、血漿脂蛋白和/或甘油三酯的異常水平相關(guān)的病癥和病狀。

可與本發(fā)明化合物組合使用的抗糖尿病劑的實(shí)例包括胰島素(注射、吸入、短期作用、長(zhǎng)期作用、中期作用、快速作用、預(yù)混合)、胰島素促分泌劑(磺酰脲、美格替奈)、α葡糖苷酶抑制劑、腸促胰島素劑、tzd、ddp-4抑制劑和抗肥胖劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與至少一種第二治療劑組合用于降低或控制血液葡萄糖水平，所述第二治療劑為當(dāng)前使用或正在開(kāi)發(fā)中的用于預(yù)防和/或治療糖尿病的已知化合物。此類已知化合物的實(shí)例包括但不限于常用抗糖尿病藥，諸如磺酰脲(例如格列齊特(glicazide)、格列吡嗪(glipizide))、二甲雙胍、格列酮類(例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))、膳食葡萄糖釋放劑(例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈)和阿卡波糖?？膳c本發(fā)明化合物組合使用的適用抗糖尿病化合物或藥劑的更詳細(xì)但非限制性清單包括胰島素；雙胍，舉例來(lái)說(shuō)，諸如二甲雙胍(bristol-myerssquibbcompany，美國(guó)；liphasante，歐洲)；磺酰脲藥物，舉例來(lái)說(shuō)，諸如格列齊特(gliclazide)格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(gilpizide)(和glucotrolpfizer)、格列美脲(glimepiride)(aventis)、氯磺丙脲(例如pfizer)、甲磺丁脲(tolbutamide)和格列本脲(glyburide)(例如和)；格列奈類，舉例來(lái)說(shuō)，諸如瑞格列奈(或novonordisk)或奧米格列奈(ormitiglinide)、那格列奈(nateglinide)司格列奈(senaglinide)和bts-67582；dpp-4抑制劑，諸如維達(dá)列汀(vildagliptin)和西他列汀(sitagliptin)；胰島素敏化劑，舉例來(lái)說(shuō)，諸如噻唑烷二酮格列酮類，諸如馬來(lái)酸羅格列酮(glaxosmithkline)、吡格列酮(elililly，takeda)、曲格列酮、環(huán)格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)；升糖素樣肽i(glp-1)受體激動(dòng)劑，舉例來(lái)說(shuō)，諸如wo98/08871中所描述的毒蜥外泌肽-4(1-39)(ex-4)、byetta^tm(amylinpharmaceuticalsinc.)、cjc-1131(conjucheminc.)、nn-221i(sciosinc.)、glp-1激動(dòng)劑；減緩碳水化合物吸收的藥劑，舉例來(lái)說(shuō)，諸如a-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖(voglibose)和乙格列酯(emiglltate))；抑制胃排空的藥劑，舉例來(lái)說(shuō)，諸如升糖素樣肽1、膽囊收縮素、糊精和普蘭林肽(pramlintide)；升糖素拮抗劑，舉例來(lái)說(shuō)，諸如喹喔啉衍生物(例如，2-苯乙烯基-3-[3-(二甲基氨基)丙基甲氨基1-6,7-二氯喹喔啉(collins等人,bioorganicandmedicinalchemistiyletters2(9):915-918,1992)、醌茜素和醌茜素類似物(例如，wo94/14426中所描述者)、1-苯基吡唑衍生物(例如，美國(guó)專利第4,359,474號(hào)中所描述者)、經(jīng)取代的二硅雜環(huán)己烷(例如美國(guó)專利第4,374,130號(hào)中所描述者)、經(jīng)取代的吡啶和聯(lián)苯(例如，wo98/04528中所描述者)、經(jīng)取代的吡啶基吡咯(例如，美國(guó)專利第5,776,954中所描述者)、2,4-二芳基-5-吡啶咪唑(例如，wo98/21957、wo98/22108、wo98/22109和美國(guó)專利第5,880,139號(hào)中所描述者)、2,5-經(jīng)取代的芳基吡咯(例如，wo97/16442和美國(guó)專利第5,837,719號(hào)中所描述者)、經(jīng)取代的嘧啶酮、吡啶酮和嘧啶化合物(例如，wo98/24780、wo98/24782、wo99/24404和wo99/32448中所描述者)、2-(苯并咪唑-2-基硫)-1-(3,4-二羥基苯基)-1-乙酮(參見(jiàn)madsen等人,j.med.chem.41:5151-5157,1998)、亞烷基酰肼(例如，wo99/01423和wo00/39088中所描述者)；葡糖激酶活化劑，舉例來(lái)說(shuō)，諸如wo00/58293、wo01/44216、wo01/83465、wo01/83478、wo01/85706和wo01/85707中所描述者以及其它化合物，諸如選擇性adp敏感性k⁺通道活化劑(例如二氮嗪)、激素(例如膽囊收縮素、grp-鈴蟾素和胃泌素加egf受體配體；參見(jiàn)banerjee等人,revdiabetstud,20052(3):165-176)；過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體-γ(ppar-γ)激動(dòng)劑(吡格列酮；參見(jiàn)ishida等人,metabolism,2004,53(4),488-94)；抗氧化劑(例如1-雙-鄰羥基肉桂酰甲烷、類姜黃素雙去甲氧基姜黃素；參見(jiàn)srivivasan等人,jpharmpharmsci.2003,6(3):327-33)、wo00/69810、wo02/00612、wo02/40444、wo02/40445、wo02140446，以及wo97/41097(drf-2344)、wo97/41119、wo97/41120、wo98/45292、wo99/19313(nn622/drf-2725)、wo00/23415、wo00/23416、wo00/23417、wo00/23425、wo00/23445、wo00/23451、wo00/41121、wo00/50414、wo00/63153、wo00/63189、wo00/63190、wo00/63191、wo00/63192、wo00/63193、wo00/63196、wo00/63209、us6,967,019、us7,101,845、us7,074,433、us6,992,060、usre39,062、wo2006/131836、wo2006/120574、wo2004/1076276、wo2004/041266、wo2005/086661、ep1630152、ep1559422、美國(guó)第2004/0038126號(hào)、美國(guó)第2006/004012號(hào)、wo2010/127440、美國(guó)第2007/0066647號(hào)中所描述的化合物；和不受專利權(quán)限制的稱為t-174、gi-262570、ym-440、mcc-555、jtt-501、ar-h039242、krp-297、gw-409544、cre-16336、ar-h049020、ly510929、mbx-102、clx-0940和gw-501516的化合物。

可與根據(jù)本發(fā)明的化合物共同施用的藥劑的其它實(shí)例為用于刺激胰腺β細(xì)胞新生和/或胰島再生的化合物。當(dāng)前使用或正在開(kāi)發(fā)中的對(duì)胰島數(shù)目(即，β細(xì)胞)具有積極效應(yīng)的化合物的實(shí)例包括byetta^tm(外泌肽-4抑制劑)、維格列汀(galvus^tm，二肽基肽酶抑制劑)、januvia^tm(磷酸西他列汀)和匙羹藤(gymnemasylvestrae)葉提取物(pharmaterra)。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可與諸如β-動(dòng)物纖維素、甜菜(betavulgaris)或草麻黃(ephedraherba)植物提取物和煙酰胺的與細(xì)胞再生相關(guān)的生物分子一起施用(參見(jiàn)banerjee等人,revdiabetstud,20052(3):165-176)。

可根據(jù)本發(fā)明的原理加以使用的其它化合物或試劑為能夠誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞生長(zhǎng)或胰島素產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)和/或胰島素產(chǎn)生的化合物或試劑。此類化合物包括但不限于：升糖素樣肽1(glp-1)和其長(zhǎng)期作用dpp-iv抗性glp-1類似物、glp-1受體激動(dòng)劑、抑胃多肽(gip)和其類似物(例如，美國(guó)專利公開(kāi)案第2005/0233969號(hào)中所公開(kāi)者)、二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制劑、胰島素制劑、胰島素衍生物、胰島素樣激動(dòng)劑、胰島素促分泌劑、胰島素敏化劑、雙胍、葡糖異生抑制劑、糖吸收抑制劑、腎葡萄糖再攝取抑制劑、β3腎上腺素激導(dǎo)性受體激動(dòng)劑、醛糖還原酶抑制劑、晚期糖基化最終產(chǎn)物產(chǎn)生抑制劑、糖原合酶激酶-3抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、抗血脂劑、厭食劑、脂肪酶抑制劑、抗高血壓劑、周圍循環(huán)改良劑、抗氧化劑、糖尿病性神經(jīng)病變治療劑和類似物。

可與根據(jù)本發(fā)明的化合物共同施用的藥劑的其它實(shí)例為抗肥胖劑和降食欲劑?？膳c根據(jù)本發(fā)明的化合物一起使用的抗肥胖劑的實(shí)例包括xenical^tm(roche)、meridia^tm(abbott)、acomplia^tm(sanofi-aventis)和擬交感神經(jīng)苯丁胺?？赡苓m用的已知和新興抗肥胖劑的非限制性清單闡述于wo2006/131836的表2中，該表以引用的方式并入本文中。

另外，本發(fā)明的方法還可包括共同施用至少一種其它治療劑以便治療直接或間接與糖尿病相關(guān)的另一疾病和/或腎臟病癥并發(fā)癥，包括但不限于：血脂異常、高血壓、肥胖、神經(jīng)病變、炎癥和/或視網(wǎng)膜病變等。可與根據(jù)本發(fā)明的化合物共同施用的藥劑的其它實(shí)例為皮質(zhì)類固醇；免疫抑制藥物；抗生素；抗高血壓劑(諸如ace抑制劑)；利尿劑藥物；降脂質(zhì)劑，諸如膽汁螯合樹(shù)脂、消膽胺、考來(lái)替泊(colestipol)、煙酸，且更具體來(lái)說(shuō)，用于降低膽固醇和甘油三酯的藥物和藥品(例如，貝特類(例如)和hmg-coa抑制劑，諸如等)；抑制脂質(zhì)腸吸收的化合物(例如依澤替米貝(ezetiminde))；煙酸；和維生素d。

可與根據(jù)本發(fā)明的化合物共同施用的藥劑的其它實(shí)例為免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，諸如已接受器官移植的1型糖尿病患者所使用的藥劑。

因此，本發(fā)明的另一方面涉及伴隨治療性治療受試者的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的第一藥劑和第二藥劑，其中所述第一藥劑如式i中所定義，且所述第二藥劑是用于預(yù)防或治療如上文所指示的病癥或疾病中的任一種。如本文中所使用，如詞組“伴隨治療性治療”或“伴隨一起”中的術(shù)語(yǔ)“伴隨(concomitant/concomitantly)”包括在第二藥劑存在下施用第一藥劑。伴隨治療性治療方法包括共同施用第一藥劑、第二藥劑、第三藥劑或額外藥劑的方法。伴隨治療性治療方法還包括在第二藥劑或額外藥劑存在下施用第一藥劑或額外藥劑的方法，其中所述第二藥劑或額外藥劑例如可能在先前施用。伴隨治療性治療方法可由不同的行動(dòng)者逐步執(zhí)行。舉例來(lái)說(shuō)，一名行動(dòng)者可向受試者施用第一藥劑，且第二名行動(dòng)者可向所述受試者施用第二藥劑且所述施用步驟可同時(shí)或幾乎同時(shí)或相隔一定時(shí)間執(zhí)行，只要所述第一藥劑(和/或額外藥劑)在施用所述第二藥劑(和/或額外藥劑)之后施用即可。行動(dòng)者和受試者可為同一實(shí)體(例如，人)。

因此，本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防、減少或消除上述疾病或病狀(例如糖尿病等)中任一種的癥狀或并發(fā)癥的方法。所述方法包括向有需要的受試者施用包含至少一種本發(fā)明化合物的第一藥物組合物和包含一種或多種額外活性成分的第二藥物組合物，其中所有活性成分均以足以抑制、減少或消除欲治療的疾病或病狀的一種或多種癥狀或并發(fā)癥的量施用。在一個(gè)方面，所述第一藥物組合物和所述第二藥物組合物的施用短暫間隔至少約兩分鐘。所述第一藥劑優(yōu)選為如本文中所定義的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鈉鹽。所述第二藥劑可選自上文所提供的化合物清單。

試劑盒

本發(fā)明化合物可包裝為試劑盒的一部分，任選包括容器(例如包裝、盒、小瓶等)。所述試劑盒可根據(jù)本文中所描述的方法在商業(yè)上使用，且可包括用于本發(fā)明方法的說(shuō)明書(shū)。其它試劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無(wú)機(jī)鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。其它試劑盒組分是作為純組合物或作為摻入一種或多種其它試劑盒組分的水溶液或有機(jī)溶液存在。任何或所有試劑盒組分任選進(jìn)一步包含緩沖液。

本發(fā)明化合物可能或可能不同時(shí)或通過(guò)相同施用途徑施用至患者。因此，本發(fā)明的方法涵蓋當(dāng)由醫(yī)學(xué)從業(yè)者使用時(shí)可使向患者施用適量的兩種或更多種活性成分得以簡(jiǎn)化的試劑盒。

本發(fā)明的典型試劑盒包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物(例如式i化合物)的單位劑型和至少一種額外活性成分的單位劑型。可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的額外活性成分的實(shí)例包括但不限于如上文于“共同施用”部分中所指示的可與本發(fā)明化合物組合使用的化合物中的任一種。

本發(fā)明的試劑盒可進(jìn)一步包含可用于施用一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的媒介物。舉例來(lái)說(shuō)，如果活性成分以必須經(jīng)復(fù)原以用于非經(jīng)腸施用的固體形式提供，則試劑盒可包含活性成分可溶解于其中以形成適合于非經(jīng)腸施用的無(wú)顆粒無(wú)菌溶液的適合媒介物的密封容器。上文提供了藥學(xué)上可接受的媒介物的實(shí)例。

對(duì)胰腺功能和脂質(zhì)概況的評(píng)估

胰腺功能和胰腺疾病、胰腺功能障礙或胰腺功能不全參數(shù)的定量評(píng)估在此項(xiàng)技術(shù)中為熟知的。用于確定胰腺功能/功能障礙的測(cè)定的實(shí)施例包括評(píng)估至少一種胰腺功能，如使用諸如胰島尺寸、生長(zhǎng)和/或分泌活性、β細(xì)胞尺寸、生長(zhǎng)和/或分泌活性、胰島素分泌和循環(huán)血液水平、葡萄糖血液水平、胰腺成像和胰腺活檢的生物學(xué)和/或生理學(xué)參數(shù)所評(píng)估。舉例來(lái)說(shuō)，美國(guó)專利5,424,286中的實(shí)施例描述了用于測(cè)試胰腺胰島素分泌的化合物刺激、用于測(cè)試化合物促胰島素活性或用于測(cè)試化合物對(duì)血糖過(guò)多的活性的方法。briscoe等(britishjournalofpharmacology,2006,148:619-628)公開(kāi)了使用min6細(xì)胞的胰島素分泌測(cè)定。

人類受試者中的葡萄糖、胰島素、血漿脂蛋白和/或甘油三酯的正常水平在此項(xiàng)技術(shù)中為熟知的，且這些生物參數(shù)的定量評(píng)估還可用于鑒別需要治療的受試者。從業(yè)人員常用的熟知技術(shù)包括測(cè)量空腹血漿葡萄糖水平和在葡萄糖耐量試驗(yàn)中測(cè)量血漿葡萄糖水平、使用“高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)”定量胰島素抗性、測(cè)試空腹8至12h后的血流甘油三酯水平等。

糖尿病患者選擇和監(jiān)測(cè)

典型地，人的正常腎小球過(guò)濾率(gfr)為約100至約140ml/min。在一些實(shí)施方案中，受試者為患有晚期腎病的人類患者(即，gfr在75ml/min以下)。在一些實(shí)施方案中，受試者為患有末期腎病(esrd)的人類患者(即，gfr低于10ml/min)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物有效地使患者的gfr值增加至少1、5、10、15、20或25ml/min或更多。

在一些實(shí)施方案中，受試者處在糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下或已診斷為患有糖尿病(例如1型、2型、年輕人成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(lada)或妊娠期糖尿病)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物是在糖尿病臨床癥狀發(fā)作的早期施用。

在一些實(shí)施方案中，受試者為高血糖受試者。在一些實(shí)施方案中，受試者的血液葡萄糖水平升高，且向患者施用本發(fā)明的化合物和/或組合物以恢復(fù)正常水平。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的醫(yī)學(xué)專著中已報(bào)導(dǎo)正常葡萄糖水平。典型地借助血糖儀來(lái)測(cè)量血液葡萄糖水平，結(jié)果以mg/dl(毫克/分升，美國(guó))或mmol/l(毫摩爾/升，加拿大和歐洲)血液表示。舉例來(lái)說(shuō)，平均正常人具有約4.5至7.0mmol/l(80至125mg/dl)的葡萄糖水平。在糖尿病患者中，<6.1mmol/l(<110mg/dl)的餐前水平和<7.8mmol/l(<140mg/dl)的餐后兩小時(shí)水平為可接受的。在根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，受試者血液葡萄糖水平超過(guò)150mg/dl或175mg/dl或200mg/dl或225mg/dl或超過(guò)250mg/dl或超過(guò)300mg/dl。

在一些實(shí)施方案中，受試者為患有2型糖尿病的人類患者。眾所周知，2型糖尿病由胰島素抗性與胰島素分泌削弱的組合引起，但最終許多患有2型糖尿病的人士顯示顯著降低的胰腺β細(xì)胞質(zhì)量和功能，此又造成2型糖尿病患者“相對(duì)”缺乏胰島素，因?yàn)橐认佴录?xì)胞產(chǎn)生的胰島素不足以充分地允許葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞中以產(chǎn)生能量。不受控制的2型糖尿病導(dǎo)致血液中存在過(guò)量葡萄糖，從而引起高血糖癥或高血糖。患有2型糖尿病的人士經(jīng)歷疲勞、加重的口渴、頻繁排尿、皮膚干癢、視力模糊、傷口或瘡口愈合緩慢、比通常更易感染、足部麻木和刺痛。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物可有效改良、治愈和/或減輕那些癥狀中的一種或多種。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物是在受試者開(kāi)始顯示升高的葡萄糖水平或加重的β細(xì)胞功能障礙但在完全β細(xì)胞衰竭之前的早期施用。本發(fā)明的化合物或組合物還可在β細(xì)胞質(zhì)量損失看似可逆時(shí)施用。

在一些實(shí)施方案中，受試者為患有1型糖尿病的人類患者。眾所周知，當(dāng)人的免疫系統(tǒng)侵襲胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞且將其破壞，使得胰腺隨后產(chǎn)生極少或不產(chǎn)生胰島素時(shí)發(fā)生1型糖尿病。最常見(jiàn)的1型糖尿病癥狀包括過(guò)度口渴(煩渴)、頻繁排尿(多尿癥)、極度饑餓(貪食)、極度疲勞和體重減輕。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、化合物或組合物可有效改良、治愈和/或減輕那些癥狀中的一種或多種。在一些實(shí)施方案中，受試者的自身免疫反應(yīng)造成β細(xì)胞的破壞和/或細(xì)胞凋亡。在一些實(shí)施方案中，受試者的尿液中存在酮。本發(fā)明的化合物或組合物還可在存在炎癥的早期征象(例如細(xì)胞免疫反應(yīng)、細(xì)胞因子(例如tnf-α、ifn-γ、il-1、il-2和il-8)的過(guò)度產(chǎn)生)時(shí)施用。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物的施用可起始于(a)處在胰島素相關(guān)病癥的風(fēng)險(xiǎn)下的受試者顯示胰島素相關(guān)病癥的臨床癥狀之前；(b)所述受試者開(kāi)始顯示胰島素相關(guān)病癥的征象，例如葡萄糖水平升高或β細(xì)胞衰竭(如所證明，例如葡萄糖水平或β細(xì)胞衰竭與參考值，例如對(duì)照，例如非疾病狀態(tài)對(duì)照相比增減超過(guò)5％、10％、20％或30％)之后；(c)診斷為胰島素相關(guān)疾病，例如糖尿病或本文中所描述的另一胰島素相關(guān)病癥時(shí)；(d)對(duì)胰島素相關(guān)病癥(例如糖尿病)的治療開(kāi)始或開(kāi)始發(fā)揮其效應(yīng)之前、期間或之后。施用藥劑的時(shí)段(或在受試者中維持臨床上有效的水平的時(shí)段)可為長(zhǎng)期的，例如持續(xù)六個(gè)月以上或一年以上，或?yàn)槎唐诘模绯掷m(xù)不到一年、六個(gè)月、一個(gè)月、兩周或更短。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物是在受試者顯示胰腺病癥的臨床癥狀之前但在確定受試者處在胰腺病癥的風(fēng)險(xiǎn)下，例如受試者肥胖，或受試者具有胰腺病癥家族史(例如受試者的父母、兄弟或祖父母患有胰腺病癥，諸如糖尿病)之后施用。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物是作為胰腺病癥的補(bǔ)充療法施用，例如，除施用胰島素以外還施用所述藥劑。

在一些實(shí)施方案中，受試者展現(xiàn)異常胰腺功能(例如，受試者展現(xiàn)異常胰島素分泌，受試者展現(xiàn)胰島素抗性征象，受試者患有高胰島素血癥或高血糖癥等)。

在一些實(shí)施方案中，用于根據(jù)本發(fā)明預(yù)防和/或治療糖尿病的方法可包括使用免疫標(biāo)記物、基因標(biāo)記物、代謝標(biāo)記物或其組合來(lái)鑒別所要患者或患者群體，例如鑒別患有糖尿病或處在糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下的患者的步驟?？稍谥委熼_(kāi)始之前、期間或之后鑒別患者。

組合療法和劑量

本發(fā)明的方法包括向哺乳動(dòng)物(例如人類患者或有需要的動(dòng)物)施用預(yù)防或治療有效量的如本文中所定義的化合物或藥物組合物。

大部分胰島素依賴型糖尿病患者需要胰島素注射至少每天一次。當(dāng)前推薦每天多劑量的胰島素以實(shí)現(xiàn)充分控制所述疾病，且由糖尿病患者實(shí)現(xiàn)最佳疾病控制所需的另一活動(dòng)，即頻繁葡萄糖監(jiān)測(cè)(舉例來(lái)說(shuō)，進(jìn)行頻率常達(dá)每天五次)的結(jié)果指示胰島素施用。在另一方面，本發(fā)明涉及一種在胰島素缺乏型糖尿病患者中減少胰島素使用的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的化合物或組合物。根據(jù)該實(shí)施方案，作為此施用的結(jié)果，糖尿病開(kāi)始緩解，從而減少治療前給與糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)胰島素劑量，如由在治療期間和治療后通過(guò)監(jiān)測(cè)，例如，由患者自行監(jiān)測(cè)而獲得的血液葡萄糖水平所決定。由于根據(jù)本發(fā)明成功治療而實(shí)現(xiàn)的糖尿病緩解可由空腹血液葡萄糖水平降低和響應(yīng)于糖消耗的飲食攻擊的升高血液葡萄糖的程度和持續(xù)時(shí)間下降來(lái)指示。在另一相關(guān)方面，本發(fā)明涉及一種在需要胰島素的受試者中改良胰島素敏感性和/或降低胰島素抗性的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的化合物或組合物。因而，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，與糖尿病患者在施用本發(fā)明的化合物或組合物之前的用量相比，施用本發(fā)明的化合物或組合物之后的胰島素遞送降至少于約75％或少于約50％或少于約10％或少于約1％。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，舉例來(lái)說(shuō)，胰島素施用從每天五次注射減至每天兩次注射；從每天兩次注射減至每天一次注射；和從每天一次減至不注射，如由監(jiān)測(cè)血液葡萄糖水平所獲得的數(shù)據(jù)所指示。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括評(píng)估受試者的一個(gè)或多個(gè)以下參數(shù)的步驟：(1)胰島素血液水平；(2)葡萄糖血液水平；(3)體重。舉例來(lái)說(shuō)，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括約每天一次或少于約每天一次監(jiān)測(cè)血液葡萄糖水平；和以根據(jù)患者的血液葡萄糖水平加以調(diào)節(jié)的劑量向患者反復(fù)施用組合物。當(dāng)治療糖尿病患者時(shí)，熟悉藥理學(xué)技術(shù)者熟知將胰島素劑量調(diào)節(jié)至空腹后和其它生理?xiàng)l件下的血液葡萄糖水平。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)可或能夠僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)即可確定本文中所描述的特定程序、實(shí)施方案、技術(shù)方案和實(shí)施例的許多等效內(nèi)容。此類等效內(nèi)容被視為處在本發(fā)明的范圍內(nèi)且由本文所附權(quán)利要求書(shū)涵蓋。以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)被視為進(jìn)一步限制。

實(shí)施例

下文所述實(shí)施例提供用于制備式i所涵蓋的某些代表性化合物的例示性方法。一些實(shí)施例提供本發(fā)明的某些代表性化合物的例示性用途。還提供了用于測(cè)定本發(fā)明化合物的體外和/或體內(nèi)效力的例示性方法。

儀器設(shè)備：

所有hplc色譜圖和質(zhì)譜均在hp1100lc-msagilent儀器上使用分析型c18柱(250×4.6mm，5微米)經(jīng)3min50％至99％ch3cn-h2o+0.01％tfa(作為洗脫劑)的梯度繼之以等度經(jīng)3min和2ml/min的流速加以記錄。

實(shí)施例1：用于制備某些代表性化合物的實(shí)驗(yàn)程序

化合物i：2-[3,5-二戊基苯基]乙酸鈉

步驟1：

在0℃下，在氮?dú)庀聦?-[3,5-二羥基苯基]乙酸甲酯(1.00g，5.49mmol)和n-苯基-雙(三氟甲基磺酰基)酰亞胺(4.31g，12.1mmol)于二氯甲烷(20ml)中的懸浮液用三乙胺(1.68ml，12.1mmol)處理。形成澄清溶液。隨后在0℃下在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)物攪拌2h且在室溫下攪拌21h。用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)物，且用0.5m氫氧化鈉水溶液(2×100ml)并且用飽和氯化鈉水溶液(75ml)洗滌該溶液；隨后經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotage^tm40im柱(二氧化硅)上純化，用乙酸乙酯/己烷0:1至1:9洗脫，得到呈淺色油狀的2-[3,5-雙(三氟甲基磺酰氧基)苯基]乙酸甲酯(2.23g，91％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32(d,j＝2.2hz,2h),7.18(dd,j＝2.2,2.2hz,1h),3.72(s,5h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-73.20(s,3f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ170.05,149.48,139.01,122.95,118.87(q,jcf＝320.5hz),114.42,52.62,40.29。

步驟2：

將該芳基雙(三氟甲磺酸酯)(2.23g，4.99mmol)和(e)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(2.45g，12.5mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(25ml)中的溶液用碳酸鈉(1.59g，15.0mmol)于水(8ml)中的溶液處理。用氮?dú)鈱?duì)該溶液進(jìn)行脫氧，且隨后用四(三苯基膦)鈀(0.58g，0.50mmol)處理。在密封管中在90℃下將混合物加熱17h。使反應(yīng)物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯(200ml)與1m鹽酸水溶液(150ml)之間。用5％碳酸氫鈉水溶液(150ml)且用飽和氯化鈉水溶液(150ml)洗滌有機(jī)相；隨后經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotage^tm40il柱(二氧化硅)上純化，用乙酸乙酯/己烷0:1至3:97洗脫，得到2-[3,5-二[(e)-1-戊-1-烯基]苯基]乙酸甲酯與過(guò)量(e)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯的不可分離10:4混合物(1.12g，61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.21(s,1h),7.10(d,j＝1.3hz,2h),6.34(d,j＝15.8hz,1h),6.22(dd,j＝15.8,6.7hz,1h),3.65(s,3h),3.55(s,2h),2.18(tdd,j＝6.8,6.8,1.0hz,2h),1.49(qt,j＝7.4,7.2hz,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ172.04,138.59,134.47,131.34,129.97,125.57,122.75,52.07,41.32,35.39,22.77,13.97。

步驟3：

將該不飽和化合物(1.12g，78.5％w/w，3.07mmol)于乙酸乙酯(1ml)和甲醇(1ml)中的溶液用鈀/碳(10％w/wpd；0.12g)處理。用氫氣對(duì)混合物進(jìn)行脫氣，且在室溫下在1大氣壓氫氣下攪拌22h。過(guò)濾反應(yīng)物，且在真空中蒸發(fā)，得到2-[3,5-二戊基苯基]乙酸甲酯與戊基硼酸頻哪醇酯(0.86g，76％)的不可分離10:4混合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.93(s,3h),3.70(s,3h),3.59(s,2h),2.58(t,j＝7.9hz,2h),1.58-1.66(m,2h),1.32-1.38(m,4h),0.91(t,j＝6.8hz,3h)。

步驟4：

將該甲酯(0.86g，79％w/w，2.34mmol)于乙腈(24ml)中的溶液用氫氧化鋰(0.28g，11.7mmol)于水(6ml)中的溶液處理，且在室溫下將反應(yīng)物攪拌22h。用1m鹽酸水溶液(55ml)淬滅反應(yīng)物且隨后用乙酸乙酯(100ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機(jī)萃取物；隨后經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在siliasep^tm二氧化硅柱上純化，用乙酸乙酯/己烷0:1至1:4洗脫，得到呈無(wú)色油狀的2-[3,5-二戊基]苯基]乙酸(0.55g，84％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.99(s,3h),3.65(s,2h),2.63(t,j＝7.8hz,2h),1.64-71(m,2h),1.36-1.44(m,4h),0.97(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ178.96,143.55,133.21,127.93,127.06,41.47,36.13,31.94,31.47,22.86,14.34。

步驟5：

將該酸(0.48g，1.75mmol)于乙醇(12ml)中的溶液用碳酸氫鈉(0.15g，1.75mmol)于水(3ml)中的溶液處理，且在室溫下將反應(yīng)物攪拌3天。在真空中蒸發(fā)乙醇，且用水(50ml)稀釋剩余水性糖漿，過(guò)濾(pes，0.2μm)并且凍干，得到呈白色固體狀的2-[3,5-二戊基苯基]乙酸鈉(0.52g，定量)。熔點(diǎn)225℃至230℃；1hnmr(400mhz,cd3od+d2o):δ6.92(s,2h),6.76(s,1h),3.41(s,2h),2.50(t,j＝7.5hz,2h),1.52-1.59(m,2h),1.23-1.33(m,4h),0.85(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od+d2o):δ179.99,142.66,137.63,126.66,126.16,45.11,35.61,31.36,31.19,22.41,13.47；lrms(esi):m/z277.5(w,[m-na++2h+]),231.1(100％,由損失羧基而來(lái)的環(huán)庚三烯正離子)；hplc:3.0min。

化合物ii：2-(3,5-二己基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物i，由(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯制備以上化合物。白色固體；1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.96(s,2h),6.79(s,1h),3.43(s,2h),2.54(d,j＝7.7hz,4h),1.55-1.63(m,4h),1.28-1.36(m,12h),0.89(t,j＝6.8hz,6h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.68,142.38,137.82,126.55,126.07,45.30,35.87,31.83,31.67,29.02,22.61,13.42；lrms(esi):m/z322.0(100％,m-na++h++nh4+)和259.0(35％,m-co2na)；uplc(系統(tǒng)a):8.9min。uplc系統(tǒng)a：移動(dòng)相a＝10mm碳酸氫銨水溶液；移動(dòng)相b＝乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min。

化合物iii：2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉鹽

步驟1：

將2,4-二溴-6-(溴甲基)苯酚(3.5g，10.0mmol)于乙腈(17ml)中的溶液用氰化鈉(2.5g，50.0mmol)的溶液處理且在100℃下在回流下將反應(yīng)物加熱1h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且傾入水(100ml)中。用1m鹽酸水溶液將ph值從10調(diào)節(jié)至8，且用乙酸乙酯(3×250ml)萃取混合物。用1m鹽酸水溶液(250ml)且用飽和氯化鈉水溶液(250ml)洗滌所合并的萃取物；經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。用丙酮萃??；過(guò)濾；且在真空中蒸發(fā)，得到2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙腈(2.6g，90％)。1hnmr(400mhz,d6-丙酮):δ8.75(brs,1h),7.69(d,j＝2.3hz,1h),7.54(d,j＝2.3hz,1h),3.92(s,2h)；13cnmr(101mhz,d6-丙酮):δ151.31,134.51,131.92,122.80,117.43,111.89,111.53,18.70。

步驟2：

將2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙腈(2.6g，9.0mmol)用硫酸(2.5ml)、乙酸(2.5ml)和水(2.5ml)的混合物處理，且在125℃下在回流下將反應(yīng)物加熱2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且傾入冰(50ml)與水(50ml)的混合物中，且隨后攪拌直至冰已融化。用乙酸乙酯(250ml)萃取混合物；且隨后用水(100ml)并且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌萃取物；經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙酸(3.1g)。此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化或表征即直接用于下一步驟。

步驟3：

將粗產(chǎn)物2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙酸(3.1g，9.0mmol)于甲醇(17ml)中的溶液用硫酸(0.43ml，8.1mmol)處理且在環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪拌16h。在真空中蒸發(fā)甲醇，且將殘余物溶解于乙酸乙酯(270ml)中。用水(2×200ml)且用飽和氯化鈉水溶液(130ml)洗滌該溶液；經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotage^tmsp1系統(tǒng)(120g二氧化硅濾筒)上純化，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙酸甲酯(1.4g，49％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.52(d,j＝2.2hz,1h),7.23(d,j＝2.2hz,1h),6.42(brs,1h),3.72(s,3h),3.65(s,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ172.06,150.60,133.74,133.50,123.94,112.62,111.77,52.78,36.61。

步驟4：

將2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙酸甲酯(0.5g，1.54mmol)于丙酮(5ml)中的溶液用碳酸鉀(0.26g，1.86mmol)、碘化鉀(0.05g，0.32mmol)和溴甲苯(0.20ml，1.7mmol)處理且在室溫下將反應(yīng)物攪拌1h。在真空中蒸發(fā)丙酮，且使殘余物分配在乙酸乙酯(50ml)與1m鹽酸水溶液(50ml)之間。用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機(jī)相；經(jīng)硫酸鈉干燥；過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在biotage^tmsp1系統(tǒng)(40g二氧化硅濾筒)上純化，用0至10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(2-(苯甲氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯(0.6g，95％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.67(d,j＝2.4hz,1h),7.48-7.51(m,2h),7.37(d,j＝2.4hz,1h),7.34-7.43(m,3h),4.99(s,2h),3.66(s,3h),3.60(s,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ171.26,153.79,136.56,135.38,133.57,132.04,128.82,128.64,128.52,118.69,117.56,75.53,52.50,35.86。

步驟5：

如同化合物i、步驟2，使2-(2-(苯甲氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯(0.3g，0.73mmol)與(e)-戊-1-烯基硼酸頻哪醇酯(0.4g，1.79mmol)偶合，得到2-(2-(苯甲氧基)-3,5-二((e)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯(0.21mg，72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(d,j＝7.2hz,2h),7.44(dd,j＝7.2,7.2hz,2h),7.43(d,j＝2.1hz,1h),7.38(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.18(d,j＝2.1hz,1h),6.72(d,j＝15.8hz,1h),6.39(d,j＝15.8hz,1h),6.32(dt,j＝15.8,7.0hz,1h),6.22(dt,j＝15.8,6.8hz,1h),4.87(s,2h),3.69(s,3h),3.67(s,2h),2.20-2.29(m,4h),1.50-1.60(m,4h),1.01(t,j＝7.3hz,3h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ172.49,153.59,137.58,134.35,132.91,131.91,130.84,129.53,128.78,128.32,128.30,128.24,127.26,125.21,123.89,75.89,52.21,35.94,35.74,35.42,22.87,22.77,14.07,14.06。

步驟6：

如同化合物i、步驟3將2-(2-(苯甲氧基)-3,5-二((e)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯(0.2g，0.53mmol)氫化，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸甲酯(0.12g，73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(s,1h),6.92(d,j＝2.1hz,2h),6.77(d,j＝2.1hz,1h),3.76(s,3h),3.67(s,2h),2.65(t,j＝7.8hz,2h),2.51(t,j＝7.8hz,2h),1.58-1.66(m,4h),1.31-1.41(m,8h),0.93(t,j＝7.0hz,3h),0.92(t,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ175.01,151.27,135.14,131.48,129.92,128.52,120.30,52.95,38.35,35.34,32.15,31.86,31.74,30.61,30.03,22.87,22.83,14.34,14.31。

步驟7：

如同化合物i、步驟4，使2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸甲酯(0.2g，0.53mmol)水解，得到混有內(nèi)酯化物質(zhì)的粗產(chǎn)物。在biotage^tmsp1系統(tǒng)(120g二氧化硅濾筒)上純化一小份，用0至100％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸(13.5mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.5(brs,1h),6.89(d,j＝2.2hz,1h),6.78(d,j＝2.2hz,1h),6.32(brs,1h),3.66(s,2h),2.58(t,j＝7.9hz,2h),2.48(t,j＝7.8hz,2h),1.52-1.63(m,4h),1.26-1.37(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,3h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)。

步驟8：

如同化合物i、步驟5，將2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸(13.5mg，0.046mmol)轉(zhuǎn)化成鈉鹽，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉(11mg，77％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.72(d,j＝2.0hz,1h),6.69(d,j＝2.0hz,1h),3.46(s,2h),2.56(t,j＝7.6hz,2h),2.44(t,j＝7.6hz,2h),1.50-1.61(m,4h),1.25-1.37(m,8h),0.90(t,j＝6.8hz,3h),0.88(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ180.33,151.94,133.47,130.37,128.21,127.81,123.99,42.90,34.97,31.81,31.60,31.40,30.25,29.88,22.51,22.45,13.29,13.24；lrms(esi陰離子):m/z291.2(100％,m-na+)；uplc(系統(tǒng)b):7.7min。uplc系統(tǒng)b：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸水溶液；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min。

化合物iv：2-(3,5-二己基-2-羥基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物iii，使用(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯來(lái)制備以上化合物。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.72(d,j＝2.0hz,1h),6.69(d,j＝2.0hz,1h),3.46(s,2h),2.56(t,j＝7.6hz,2h),2.44(t,j＝7.5hz,2h),1.50-1.60(m,4h),1.27-1.37(m,12h),0.89(t,j＝6.6hz,3h),0.88(t,j＝6.80hz,3h)；lrms(esi陰離子):m/z319(100％,m-na+)；uplc(系統(tǒng)b):8.7min。ulc系統(tǒng)b：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸水溶液；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min。

化合物v：2-(4-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物iii，由2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)乙酸制備以上化合物。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.87(s,2h),3.33(s,2h),2.55(t,j＝7.7hz,4h),1.53-1.61(m,4h),1.31-1.37(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,6h)；lrms(esi陰離子):m/z291.1(100％,m-na+)；uplc(系統(tǒng)b):6.8min。uplc系統(tǒng)b：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸水溶液；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min。

化合物vi：2-(3,5-二己基-4-羥基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物iii，由2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)乙酸和(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯制備以上化合物。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.72(d,j＝2.0hz,1h),6.69(d,j＝2.0hz,1h),3.46(s,2h),2.56(t,j＝7.6hz,2h),2.44(t,j＝7.5hz,2h),1.50-1.60(m,4h),1.27-1.37(m,12h),0.89(t,j＝6.6hz,3h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)；lrms(esi陰離子):m/z319.1(100％,m-na+)；uplc(系統(tǒng)b):7.6min。uplc系統(tǒng)b：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸水溶液；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min。

化合物vii：2-(4-氟-3,5-二己基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物iii，以3,5-二溴-4-氟苯甲基溴和(e)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯制備以上化合物。3,5-二溴-4-氟苯甲基溴是通過(guò)用n-溴琥珀酰亞胺和偶氮二異丁腈在乙腈中在80℃下對(duì)3,5-二溴-4-氟甲苯進(jìn)行溴化來(lái)制備。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.98(d,jhf＝7.0hz,2h),3.38(s,2h),2.57(t,j＝7.7hz,4h),1.54-1.61(m,4h),1.28-1.37(m,12h),0.89(t,j＝6.7hz,6h)；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-132.17(d,jhf＝6.6hz,1f)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.44,158.11(d,jcf＝239.8hz),133.26(d,jcf＝3.8hz),128.73(d,jcf＝5.4hz),128.56(d,jcf＝16.9hz),44.52,31.69,30.35(d,jcf＝1.5hz),28.98,28.97(d,jcf＝3.1hz),22.51,13.29；lrms(esi陰離子):m/z321.0(100％,m-na+)；uplc(系統(tǒng)b):9.2min。uplc系統(tǒng)b：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸水溶液；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min。

化合物viii：2-(4-氟-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物iii，以3,5-二溴-4-氟苯甲基溴為起始物來(lái)制備以上化合物。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.98(d,jhf＝6.8hz,2h),3.37(s,2h),2.57(t,j＝7.6hz,4h),1.54-1.62(m,4h),1.28-1.37(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,6h)；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-132.34(d,jhf＝6.6hz,1f)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ179.41,158.10(d,jcf＝239.8hz),133.26(d,jcf＝3.8hz),128.72(d,jcf＝4.6hz),128.56(d,jcf＝16.9hz),44.51,31.54,30.07,28.92(d,jcf＝3.1hz),22.38,13.22；lrms(esi陰離子):m/z293.0(100％,m-na+)；uplc(系統(tǒng)b):8.4min。uplc系統(tǒng)b：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸水溶液；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3柱；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min。

化合物ix：2-(2-苯甲基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物i，由2-(2-苯甲基-3,5-二((e)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯制備標(biāo)題化合物。后者是從化合物i的放大規(guī)模分離為副產(chǎn)物(1.1％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cd3od):δ7.17(dd,j＝7.3,7.3hz,2h),7.09(dd,j＝7.3,7.3hz,1h),6.97-6.99(m,3h),6.86(d,j＝1.8hz,1h),4.13(s,2h),3.40(s,2h),2.55(t,j＝7.7hz,2h),2.49(t,j＝7.8hz,2h),1.59-1.67(m,2h),1.31-1.45(m,6h),1.21-1.26(m,4h),0.91(t,j＝7.0hz,3h),0.82(t,j＝7.0hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,cd3od):δ179.48,141.46,141.24,140.47,137.46,133.70,128.36,128.05,127.86,127.75,125.42,43.25,35.54,33.90,33.61,31.86,31.65,31.25,30.96,22.49,22.40,13.31,13.23；lrms(esi陰離子):m/z365.0(20％,m-na⁺),321.1(100％,m-co2na)；uplc(系統(tǒng)b):9min。(uplc系統(tǒng)b：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸水溶液；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min。)

化合物x：2-[3,5-二[(e)-戊-1-烯基]苯基]乙酸鈉

使用與化合物i相同但省略氫化步驟的程序來(lái)制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)226-30℃；¹hnmr(400mhz,cd3od):δ7.18(d,j＝1.2hz,2h),7.11(d,j＝1.2hz,1h),6.34(d,j＝15.9hz,2h),2.23(dt,j＝15.9,6.7hz,2h),3.44(s,2h),2.14-2.19(m,4h),1.49(tq,j＝7.4,7.4hz,4h),0.95(t,j＝7.3hz,6h)；¹³cnmr(101mhz,cd3od):δ179.41,138.34,138.06,130.30,130.16,125.26,121.60,45.24,35.10,22.55和12.98；lrms(陰離子模式):m/z271(w,[m-na⁺]),227.2(100％,[m-na⁺-co2])；uplc:8min。(uplc；條件：溶劑a＝0.1％甲酸/水；溶劑b＝0.1％甲酸/乙腈；梯度：5％至100％b/a，經(jīng)10min，0.7ml/min。)

化合物xi：3-[3,5-二戊基苯基]丙酸鈉

使用與化合物i相同的程序，以3-[3,5-二溴苯基]丙酸為起始物來(lái)制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)211℃至217℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.73(s,1h),6.68(s,2h),2.73-2.77(m,2h),2.42-2.46(m,2h),2.38(t,j＝7.8hz,4h),1.43-1.51(m,4h),1.19-1.28(m,8h),0.83(t,j＝6.9hz,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ182.55,142.93,141.85,125.96,125.77,39.80,36.13,32.77,31.99,31.47,22.79和14.27；lrms(陰離子模式):m/z289.4(100％,[m-na⁺])；uplc:9min。(uplc；條件：溶劑a＝0.1％甲酸/水；溶劑b＝0.1％甲酸/乙腈；梯度：5％至100％b/a，經(jīng)10min，0.7ml/min。)

化合物xii：2-(3,5-二((e)-己-1-烯基)苯基)乙酸的鈉鹽

用與化合物ii相同的方式但省略氫化步驟來(lái)制備標(biāo)題化合物。灰白色固體：¹hnmr(400mhz,cd3od):δ7.17(d,j＝1.1hz,2h),7.10(s,1h),6.33(d,j＝15.8hz,2h),6.22(dt,j＝15.8,6.7hz,2h),3.44(s,2h),2.16-2.21(m,4h),1.34-1.46(m,8h),0.93(t,j＝7.3hz,6h)；¹³cnmr(101mhz,cd3od):δ179.44,138.34,138.07,130.37,130.13,125.27,121.60,45.26,32.70,31.67,22.19,13.27；lrms(esi陰離子模式):m/z299.2(m,m-na⁺)和255.2(100％,m-na⁺-co2)；uplc:8.7min。(uplc條件：溶劑a＝0.1％甲酸/水；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝5-100％b/a，經(jīng)10min)

化合物xiii：2-(2-氟-3,5-二戊基苯基)乙酸的鈉鹽

步驟1：

使用針對(duì)化合物i所描述的方法，使2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯(10.0g，32.4mmol)與(e)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(15.2g，77.7)偶合，得到2-氨基-3,5-二[(e)-戊-1-烯基]苯甲酸甲酯(6.00g，64％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(d,j＝2.2hz,1h),7.37(d,j＝2.2hz,1h),6.35(d,j＝15.4hz,1h),6.26(d,j＝15.8hz,1h),6.08(dt,j＝15.6,7.0hz,1h),6.06(dt,j＝15.8,7.0hz,1h),5.5-6.5(brs,2h),3.87(s.3h),2.19-2.25(m,2h),2.13-2.18(m,2h),1.43-1.56(m,8h),0.97(t,j＝7.3hz,3h),0.94(t,j＝7.3hz,3h)。

步驟2：

如同針對(duì)化合物i所描述，使2-氨基-3,5-二[(e)-戊-1-烯基]苯甲酸甲酯(5.7g，19.9mmol)氫化，得到2-氨基-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(5.50g，95％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(d,j＝2.2hz,1h),6.95(d,j＝2.2hz,1h),5.5-6.1(brs,2h),3.79(s.3h),2.40(t,j＝7.2hz,4h),1.45-1.58(m,4h),1.20-1.32(m,8h),0.84(t,j＝7.2hz,3h),0.82(t,j＝7.1hz,3h)。

步驟3：

將2-氨基-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(4.5g，15.4mmol)用四氟硼酸水溶液(5.5m，3.7ml，20mmol)和鹽酸水溶液(8.5m，3.3ml，28mmol)處理。將混合物冷卻至0℃，且隨后用亞硝酸鈉水溶液(2.1m，8.8ml，18.5mmol)經(jīng)2分鐘逐滴處理。在0℃下60分鐘之后，用二甲苯(30ml)萃取反應(yīng)混合物。使二甲苯萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，且隨后經(jīng)55分鐘從60℃加熱至120℃。過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)二甲苯，得到粗制化合物，在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(0至5％)洗脫，得到2-氟-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(3.1g，69％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(dd,jhf＝6.5hz,jhh＝2.4hz,1h),7.15(dd,jhf＝6.5hz,jhh＝2.4hz,1h),3.91(s.3h),2.62(td,jhh＝7.7hz,jhf＝1.2hz,2h),2.56(t,j＝7.7hz,2h),1.55-1.63(m,4h),1.26-1.37(m,8h),0.89(t,j＝7.0hz,6h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-121.31(dd,jhf＝6.6,6.6hz,1f)。

步驟4：

將2-氟-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(3.1g，10.6mmol)于無(wú)水四氫呋喃(60ml)中的溶液冷卻至-78℃，且用氫化鋰鋁(0.5g，13.8mmol)緩慢處理。在-78℃下將反應(yīng)混合物攪拌25分鐘，隨后在0℃下攪拌30分鐘。通過(guò)添加乙酸乙酯來(lái)淬滅反應(yīng)物。用酒石酸鉀鈉水溶液(1m，100ml)且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌混合物，且隨后經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗制化合物。在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(3％至20％)洗脫，得到2-氟-3,5-二戊基苯甲醇(1.8g，65％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.02(dd,jhf＝6.8hz,jhh＝2.3hz,1h),6.92(dd,jhf＝7.1hz,jhh＝2.4hz,1h),4.71(s.2h),2.59(td,jhh＝7.6hz,jhf＝1.2hz,2h),2.54(t,j＝7.8hz,2h),1.73(s,1h),1.54-1.62(m,4h),1.25-1.36(m,8h),0.894(t,j＝7.0hz,3h),0.890(t,j＝7.1hz,3h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-131.25(dd,jhf＝6.7,6.6hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ157.41(d,jcf＝242.9hz),138.48(d,jcf＝4.3hz),130.07(d,jcf＝5.4hz),129.33(d,jcf＝16.2hz),127.33(d,jcf＝15.6hz),126.67(d,jcf＝4.6hz),59.84(d,jcf＝5.4hz),35.50,31.86,31.77,31.62,30.21,29.21(d,jcf＝2.4hz),22.80,22.74,14.28(2c)。

步驟5：

將2-氟-3,5-二戊基苯甲醇(1.4g，5.3mmol)于無(wú)水二氯甲烷(35ml)中的溶液冷卻至0℃，且用甲磺酰氯(0.5ml，5.8mmol)在10分鐘內(nèi)逐滴處理。在0℃下將反應(yīng)物攪拌20分鐘，且隨后通過(guò)添加冰冷水(35ml)將其淬滅。用鹽酸水溶液(1m，35ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)和飽和氯化鈉水溶液(35ml)洗滌有機(jī)相；且隨后經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗制甲磺酸2-氟-3,5-二戊基苯甲酯(1.7g，93％)。此物質(zhì)不經(jīng)純化即用于下一步驟。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.02-7.05(m,2h),5.26(d,jhf＝1.0hz,2h),2.98(s.3h),2.52-2.63(m,2h),2.54(t,j＝7.8hz,2h),1.54-1.62(m,4h),1.27-1.37(m,8h),0.892(t,j＝7.0hz,3h),0.888(t,j＝7.0hz,3h)。

步驟6：

用6m鹽酸水溶液將氰化鈉(0.4g，7.4mmol)于水(5ml)中的溶液的ph值調(diào)節(jié)至ph10。隨后添加甲磺酸2-氟-3,5-二戊基苯甲酯(1.7g，4.9mmol)于乙腈(25ml)中的溶液，且在60℃下將反應(yīng)物加熱2h。在真空中將反應(yīng)混合物濃縮至15ml，且用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(100ml)且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌有機(jī)萃取物；且隨后經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到粗制化合物。在siliasepsio2柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(1％至10％)洗脫，得到2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙腈(0.7g，55％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.04(dd,jhf＝6.9hz,jhh＝2.2hz,1h),6.96(dd,jhf＝7.1hz,jhh＝2.2hz,1h),3.72(s.2h),2.59(td,jhh＝7.7hz,jhf＝0.9hz,2h),2.55(t,j＝7.8hz,2h),1.54-1.62(m,4h),1.27-1.37(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,6h)；19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-131.25(ddd,jhf＝7.0,7.0,0.8hz,1f)；13cnmr(101mhz,cdcl3):δ157.02(d,jcf＝244.5hz),139.16(d,jcf＝4.7hz),130.84(d,jcf＝4.6hz),129.93(d,jcf＝16.1hz),126.97(d,jcf＝3.1hz),117.52,116.79(d,jcf＝16.2hz),35.38,31.74,31.66,31.54,30.06,29.16(d,jcf＝2.4hz),22.74,22.68,17.90(d,jcf＝6.1hz),14.26,14.23。

步驟7：

將2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙腈(0.7g，2.7mmol)、乙酸(4ml)和水(4ml)的混合物用濃硫酸(4ml)逐滴處理；且隨后在125℃下將混合物加熱3.5h。將反應(yīng)物冷卻至室溫且隨后通過(guò)添加冰(40ml)將其淬滅。用乙酸乙酯(40ml)萃取混合物，且隨后用飽和氯化鈉水溶液(40ml)洗滌有機(jī)萃取物；經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾且在真空中蒸發(fā)，得到2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸(537mg，67％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.84(dd,jhf＝7.0hz,jhh＝2.3hz,1h),6.80(dd,jhf＝6.8hz,jhh＝2.2hz,1h),3.59(d,jhf＝1.2hz,2h),2.52(t,j＝7.5hz,2h),2.45(t,j＝7.8hz,2h),1.46-1.55(m,4h),1.20-1.30(m,8h),0.80-0.84(m,6h)。

步驟8：

如針對(duì)化合物i所描述將2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸(537mg，1.8mmol)轉(zhuǎn)化成鈉鹽，得到呈淺棕色粘性固體狀的2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸鈉(465mg，81％)：1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.94(dd,jhf＝6.9hz,jhh＝2.2hz,1h),6.83(dd,jhf＝7.0hz,jhh＝2.3hz,1h),3.48(d,jhf＝1.1hz,2h),2.58(t,j＝7.6hz,2h),2.51(t,j＝7.6hz,2h),1.54-1.62(m,4h),1.28-1.38(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,3h),0.89(t,j＝7.0hz,3h)；19fnmr(377mhz,cd3od):δ-130.71(dd,jhf＝6.6,6.6hz,1f)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ178.31,157.95(d,jcf＝240.6hz),137.64(d,jcf＝3.8hz),128.72(d,jcf＝4.6hz),128.42(d,jcf＝17.7hz),128.21(d,jcf＝5.4hz),124.50(d,jcf＝17.7hz),37.94(d,jcf＝3.1hz),35.05,31.52,31.45,31.37,30.00,28.96(d,jcf＝2.3hz),22.43,22.38,13.23,13.21；lrms(esi陰離子模式):m/z293(w,m-na+)和249.1(100％,m-na+-co2)；uplc:8.4min(uplc條件：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸/水；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝5-100％b/a，經(jīng)10min)

化合物xiv：2-(3,5-二戊基苯基)-2-甲基丙酸的鈉鹽

用與化合物i相同的方式來(lái)制備以上化合物，其中利用氫化鈉和碘甲烷對(duì)2-[3,5-二戊基苯基]乙酸甲酯中間體進(jìn)行額外烷基化步驟；且其中酯水解步驟的溫度升至100℃?；野咨腆w：1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.04(d,j＝1.3hz,2h),6.76(s,1h),2.54(t,j＝7.7hz,4h),1.55-1.63(m,4h),1.46(s,6h),1.27-1.38(m,8h),0.90(t,j＝7.0hz,6h)；13cnmr(101mhz,cd3od):δ184.58,148.51,141.98,125.57,123.46,36.02,48.26,31.59,31.42,27.57,22.47,13.29；lrms(esi陰離子模式):m/z303.1(100％,m-na+)；uplc:8.9min(uplc條件：移動(dòng)相a＝0.1％甲酸/水；移動(dòng)相b＝0.1％甲酸/乙腈；固相＝hsst3；梯度＝5％至100％b/a，經(jīng)10min)。

實(shí)施例2：化合物對(duì)β細(xì)胞(β-tc-6細(xì)胞)中的胰島素產(chǎn)生的體外效應(yīng)

β-tc-6細(xì)胞用于確定根據(jù)本發(fā)明的化合物是否能夠在有或無(wú)葡萄糖刺激的情況下誘導(dǎo)胰島素產(chǎn)生。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，在dmem培養(yǎng)基和15％熱滅活血清中在存在或不存在葡萄糖(0.8m)的情況下在有或無(wú)化合物i的情況下將β-tc-6細(xì)胞(200,000個(gè)細(xì)胞/ml)培育30分鐘且與含2.5mm、11mm和25mm葡萄糖的krebs溶液一起再培育2小時(shí)。收集上清液且用于如供貨商所推薦進(jìn)行胰島素檢測(cè)(elisa)。

如表1中所示，β-tc-6細(xì)胞中的葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素產(chǎn)生僅在葡萄糖存在下因化合物i而增加。

如表2中所示，與對(duì)照相比，本發(fā)明的化合物在β-tc-6細(xì)胞中在11mm葡萄糖刺激下增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素產(chǎn)生。

表1：化合物i對(duì)β-tc-6細(xì)胞的葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的效應(yīng)

表2：數(shù)種化合物對(duì)β-tc-6細(xì)胞的葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的效應(yīng)

實(shí)施例3：化合物i對(duì)糖尿病db/db小鼠中的葡萄糖濃度的體內(nèi)效應(yīng)

使用以下程序在糖尿病小鼠(db/db)模型中測(cè)量化合物i的體內(nèi)效應(yīng)的顯示。使用雄性leprdb(db/db)小鼠以及具有相同遺傳背景的年齡和性別匹配的對(duì)照小鼠(c57bl/6)。在第6周使用血糖測(cè)量值(5小時(shí)饑餓)將動(dòng)物隨機(jī)分組且進(jìn)行單側(cè)腎切除(摘除右腎)。假手術(shù)組動(dòng)物(c57bl/6)進(jìn)行右腎暴露。對(duì)進(jìn)行假手術(shù)的動(dòng)物給與媒介物(生理鹽水)且用作陰性對(duì)照。對(duì)單側(cè)腎切除的c57bl/6小鼠給與媒介物且用作陽(yáng)性對(duì)照。以每天10和50mg/kg口服施用化合物i持續(xù)105天來(lái)治療db/db小鼠。每2至4周測(cè)量血清葡萄糖。

圖1表示c57bl/6小鼠、db/db單側(cè)腎切除(nx)小鼠和經(jīng)化合物i治療的nx小鼠與c57bl/6假手術(shù)組小鼠(陰性對(duì)照，100％)相比的血液葡萄糖水平百分比增加。db/db小鼠與c57bl/6單側(cè)腎切除組或假手術(shù)組相比具有高血糖水平增加。與nxdb/db相比用化合物i以10mg/kg濃度進(jìn)行治療可降低血液葡萄糖但在一段時(shí)間后保持穩(wěn)定，然而，在50mg/kg下，化合物i誘導(dǎo)血液葡萄糖顯著降至正常水平。

圖2表示db/db單側(cè)腎切除(nx)小鼠的高胰島素血癥與c57bl/6小鼠的正常胰島素水平相比。事實(shí)上，幼年db/db小鼠的胰島素水平較高，且隨時(shí)間，此胰島素水平在高血液葡萄糖水平下降低(圖1)，隨后死亡。用化合物i以10mg/kg進(jìn)行治療保持高胰島素水平(與第0天相比穩(wěn)定)和與nxdb/db相比血液葡萄糖水平降低(圖1)。此外，在較高濃度(50mg/kg)下，化合物i使胰島素水平降至接近于正常水平。此外，在這些經(jīng)50mg/kg化合物i治療的動(dòng)物中，血糖處于正常水平(圖1)。

使用葡萄糖/胰島素比來(lái)顯示胰島素抗性。圖3和圖4表示化合物1對(duì)胰島素抗性的效應(yīng)(早期和晚期持續(xù)效應(yīng)，分別為第33天和第55天)。普遍公認(rèn)db/db小鼠具有高胰島素抗性，如高葡萄糖/胰島素比所顯示。用化合物1治療在第33天和第105天均降低葡萄糖/胰島素比，指示胰島素抗性降低。

圖5a至圖5d的相片顯示對(duì)胰島中的胰島素的組織免疫染色(深棕色)。如所顯示，當(dāng)與c57bl/6小鼠(圖5a；正常非糖尿病小鼠)的正常胰島相比時(shí)，在糖尿病db/db小鼠的胰島中觀測(cè)到胰島素檢測(cè)的強(qiáng)減少(圖5b)。用化合物1以兩種濃度進(jìn)行治療可逆轉(zhuǎn)胰島素檢測(cè)損失，表明化合物1可保護(hù)和/或再生胰島(圖5c和圖5d)。

實(shí)施例4：化合物i對(duì)血液甘油三酯水平的體內(nèi)效應(yīng)

已知血液甘油三酯往往與糖尿病相關(guān)。高血液甘油三酯水平傾向于與低hdl(“良好”)膽固醇水平共存，從而造成被稱為糖尿病性血脂異常的病狀。還已知高甘油三酯、低hdl和中心性肥胖的組合為代謝綜合征的標(biāo)志，其存在于大多數(shù)2型糖尿病人士中。圖6說(shuō)明化合物i可降低單側(cè)腎切除db/db小鼠的血清中的血液甘油三酯水平。這些結(jié)果表明根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)于降低體內(nèi)血液甘油三酯水平的積極作用，且表明在預(yù)防和/或治療諸如糖尿病性血脂異常和代謝綜合征的甘油三酯相關(guān)疾病或病狀方面的積極作用。

***

本文中包括標(biāo)題以供參考和輔助定位某些部分。這些標(biāo)題不欲限制其中所描述的原理的范圍，且這些原理可在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中的其它部分中具有適用性。因而，本發(fā)明不欲受限于本文中所示的實(shí)施方案，而是應(yīng)符合與本文中所公開(kāi)的原理和新穎特征一致的最寬范圍。

除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式“一個(gè)/種(a/an)”和“所述”包括相應(yīng)復(fù)數(shù)參考物。

除非另外指示，否則本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中用于表述成分用量、反應(yīng)條件、濃度、性質(zhì)等等的所有數(shù)字均應(yīng)理解為在所有情況下由術(shù)語(yǔ)“約”加以修飾。至少，各數(shù)值參數(shù)至少應(yīng)按照所報(bào)導(dǎo)的有效數(shù)字的數(shù)值且通過(guò)應(yīng)用一般舍入技術(shù)來(lái)理解。因此，除非有相反指示，否則本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所闡述的數(shù)值參數(shù)為可視設(shè)法獲得的性質(zhì)而變化的近似值。盡管闡述所述實(shí)施方案的廣泛范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)為近似值，但盡可能精確地報(bào)導(dǎo)特定實(shí)施例中所闡述的數(shù)值。然而，任何數(shù)值均固有地含有由實(shí)驗(yàn)、測(cè)試測(cè)量、統(tǒng)計(jì)分析等方面的變化而產(chǎn)生的某些誤差。

應(yīng)理解，本文中所描述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅出于說(shuō)明目的且根據(jù)其進(jìn)行的各種修改或變化將建議給本領(lǐng)域技術(shù)人員并且包括在本發(fā)明和所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。