本發(fā)明涉及三碘甲腺乙酸(triac)和脫氫表雄酮(dhea)的組合在皮膚萎縮的治療中的用途。所述triac和dhea的組合提供了出人意料的協(xié)同效應(yīng)。
背景技術(shù)：
：眾所周知，使用皮質(zhì)類固醇的表面治療引起作為副作用的皮膚萎縮。然而，由強效皮質(zhì)類固醇引起的皮膚萎縮的有效治療目前尚不可用。皮膚萎縮涉及表皮和真皮厚度的降低、皮脂腺的退化、皮下脂肪的喪失和肌肉層萎縮。通常，這些變化可以在開始使用中至高效表面用皮質(zhì)類固醇治療后2至3周看到。受影響的區(qū)域通常是具有高滲透性的皮膚例如面部，但可能出現(xiàn)在進行皮質(zhì)類固醇施用的任何區(qū)域。萎縮癥也可能在施用低效皮質(zhì)類固醇后看到，并且通常在治療結(jié)束后逆轉(zhuǎn)。然而，在許多病例中，萎縮癥是不會逆轉(zhuǎn)的永久表象。已經(jīng)嘗試了開發(fā)使用另一種藥理學方法的皮質(zhì)類固醇替代療法，但到目前為止只有少數(shù)比皮質(zhì)類固醇的抗炎活性更低的替代療法可用。這些治療方案由維生素a和d衍生物和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑例如他克莫司構(gòu)成。本發(fā)明提供了triac和dhea的組合，其可用于有效治療皮膚萎縮，例如由使用皮質(zhì)類固醇或長期暴露于日光所誘導的皮膚萎縮。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及triac和dhea的組合在皮膚萎縮、尤其是由使用皮質(zhì)類固醇或長期暴露于日光而誘導的皮膚萎縮的治療中的用途。本發(fā)明還涉及包含triac和dhea的組合物。所述組合物被設(shè)計用于表面給藥到皮膚。triac和dhea的組合顯示出在皮膚萎縮的治療中具有協(xié)同效應(yīng)。triac和dhea的組合，也可用于或提供在與一種或多種皮質(zhì)類固醇一起的組合物中。triac和dhea的組合正如在本文的實施例中所證實的，本發(fā)明人首次顯示了triac和dhea的組合可以在用戊酸倍他米松預(yù)處理的皮膚中有效地刺激i型前膠原蛋白(pinp)的完整n-端前肽的合成，并且所述組合比單獨的triac或dhea更加有效。這種組合可用于在皮質(zhì)類固醇誘導的皮膚萎縮中有效地治療皮膚萎縮。它也可用于治療由其他情況造成的皮膚萎縮例如曬傷皮膚和由衰老造成的皮膚萎縮。另一個有趣的應(yīng)用是將triac和dhea與強效皮質(zhì)類固醇組合，以便預(yù)防皮質(zhì)類固醇誘導的皮膚萎縮。設(shè)想了這種組合可能在濕疹和銀屑病的治療中有效并且沒有皮膚萎縮的風險，這種組合將是強效表面用皮質(zhì)類固醇應(yīng)用的重要突破。由皮質(zhì)類固醇引起的皮膚萎縮的有效治療目前尚不可用。然而，開發(fā)這種產(chǎn)品將是有利的。就此而言，本發(fā)明提供了一種新的方法。在患有臨床確認的萎縮癥的患者中的效果，主要可以使用超聲波掃描術(shù)以評估在使用triac和dhea霜劑/凝膠的治療期間的皮膚厚度來評估。效能也可以通過活組織檢查、臨床評定量表和患者評定量表來評估。不利事件應(yīng)該被記錄。血漿中的甲狀腺激素水平被用于監(jiān)測triac的系統(tǒng)效應(yīng)，并且可以使用dhea硫酸酯的測量來監(jiān)測dhea的可能的系統(tǒng)效應(yīng)。正如上面提到的，本發(fā)明涉及triac和dhea的組合的用途以及含有triac和dhea的表面用組合物。正如在實施例中證實的，在皮膚萎縮的治療中，triac和dhea的組合表現(xiàn)出比單獨使用的任何藥理活性組分(即triac和dhea)更高的效能。所述效能優(yōu)選地用來自于皮膚的吸吮水泡液中pinp的產(chǎn)量來度量。更多的細節(jié)出現(xiàn)在本文的實施例中。本發(fā)明提供了三碘甲腺乙酸(triac)和脫氫表雄酮(dhea)的組合，其用于改善受試者的皮膚。在本發(fā)明的情形中，術(shù)語“改善受試者的皮膚”打算意味著待改善的皮膚是經(jīng)受皮膚萎縮的皮膚、曬傷皮膚、固有地衰老的皮膚、濕疹和銀屑病、光化性皮膚損傷、固有地衰老的皮膚、光損傷的皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、痤瘡、銀屑病、起皺皮膚、毛囊角化病、濕疹、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎硬皮病、膠原蛋白缺乏的皮膚、由系統(tǒng)性、吸入和表面糖皮質(zhì)激素給藥誘導的皮質(zhì)類固醇萎縮癥、氯痤瘡、糠疹和皮膚瘢痕。尤其是，所述triac和dhea的組合用于皮膚萎縮的治療或預(yù)防。皮膚萎縮的最常見病因是日光誘導的萎縮以及正如在本發(fā)明的背景中提到的，由使用皮質(zhì)類固醇的治療造成的萎縮。通常，皮質(zhì)類固醇被用于皮膚病例如皮炎、特應(yīng)性皮炎、皮疹和濕疹。皮膚萎縮也可能發(fā)生在皮質(zhì)類固醇的系統(tǒng)性給藥或吸入之后。較弱的表面用甾類被用于皮膚薄且敏感的區(qū)域，特別是包藏下的區(qū)域，例如在面部、眼瞼、尿布區(qū)域、肛周皮膚以及腹股溝或體褶的褶爛上。中等的甾類被用于特應(yīng)性皮炎、錢幣狀濕疹、干燥性濕疹、外陰萎縮性硬化型苔蘚、疥瘡(在殺疥瘡劑后)和嚴重皮炎。強的甾類被用于成年人中的銀屑病、扁平苔癬、盤狀狼瘡、足皸裂、慢性單純性苔蘚、嚴重的毒葛暴露、斑禿、錢幣狀濕疹和嚴重特應(yīng)性皮炎。為了防止快速抗藥反應(yīng)，表面用甾類通常被要求以用藥一周停藥一周的例行程序使用。某些人推薦表面用甾類用藥連續(xù)三天，然后停藥連續(xù)四天。表面用甾類的長期使用可以引起真菌或細菌的二次感染(參見隱匿蘚)、皮膚萎縮、毛細管擴張(血管凸顯)、皮膚淤血和脆弱(burtonjl,lovellcr.“皮膚萎縮癥”(cutaneousatrophy)，第44章：結(jié)締組織的障礙(disorderofconnectivetissue)，在rook,wilkinson,ebling的《皮膚病學教科書》(textbookofdermatology)中，由championrh,burtonjl,burnsda,breathnachsm主編，vol3，第6版，blackwellscienceltd.,oxford,1998,pp.2004-2018)。表面用皮質(zhì)類固醇根據(jù)效能分類，i類是最弱的，iv類是最強的。分類在不同國家可能不同。組i最弱的表面用甾類類別。·作為2.5％霜劑、洗劑和軟膏銷售的氫化可的松·作為1％銷售的氫化可的松組ii·氯倍他松·氫化可的松17-丁酸酯·醋酸曲安奈德組iii·醋酸氟輕松0.05％·哈西奈德0.05％·安西奈德0.05％·去羥米松0.25％·戊酸倍他米松*·二丙酸倍他米松·糠酸莫米他松組iv非常強效：比氫化可的松強多達600倍·丙酸氯倍他索0.05％·丙酸鹵倍他索0.05％·醋酸雙氟拉松0.05％*氫化可的松效能的50-100倍可以將任何皮質(zhì)類固醇、例如上面提到的那些，與triac和dhea組合，以便預(yù)防或治療本文中所提到的皮膚病癥。此外，可以將triac和dhea添加到任何現(xiàn)有產(chǎn)品、例如上面提到的那些中。劑量本發(fā)明的組合的劑量和給藥頻率取決于具體的表面用組合物以及待治療皮膚障礙的身份和嚴重性。通常，本發(fā)明的組合物含有約0.005至約2％w/w的triac，尤其是約0.01至約0.5％w/w的triac。通常，本發(fā)明的組合含有約0.5至約5％的dhea，尤其是約1至約3％w/w的dhea。dhea(％w/w)triac(％w/w)dhea/triac的比率0.50.0051000.520.2550.0051000522.510.005200120.530.005600321.50.50.01500.50.5150.0150050.51010.0110010.5230.0130030.56正如從上表看到的，在本發(fā)明的組合或組合物中dhea與triac之間的重量比為約0.25至約1,000，例如約0.5至約600。此外，所述比率可以為約1至約500或約1.5至約300。所述重量比也可以為約2至約200或約2.5至約100。dhea與tric之間的大量適合的重量比可以從上表中提到的任何數(shù)字構(gòu)建，即任何組合都在本申請的范圍之內(nèi)。特別有趣的比率是約10至約200，例如約30至約150或約50至約100。正如從本文的實施例看到的，使用了含有重量比為2/0.03＝66.7的dhea和triac的組合物，并證實了它具有協(xié)同效應(yīng)。因此，感興趣的甚至更窄的重量比范圍為約60至約75或約60至70。通常，triac以約0.1至約50微克/cm2皮膚表面的量施用，dhea以約10至約1000微克/cm2皮膚表面的量施用。正如上面提到的，調(diào)整dhea和triac的量，使得dhea與tric之間的重量比在上面提到的或從上面提到的數(shù)字計算的范圍之內(nèi)。在本文的實施例中，triac以1.5微克/cm2皮膚表面的量施用，并且dhea以100微克/cm2皮膚表面的量施用，這對應(yīng)于dhea與triac之間的重量比為約66至約67。組合物本發(fā)明的組合在組合物中被遞送到皮膚的患病區(qū)域，所述組合物在可表面用介質(zhì)中含有triac和dhea的組合。當在本文中使用時，可表面用介質(zhì)是可接受以施用到皮膚表面，用于triac和dhea的組合的表面或真皮遞送的介質(zhì)。本發(fā)明的組合可以被包含在適合于施用到皮膚的任何組合物中。因此，本發(fā)明的組合物不限于特定劑型或特定配方類型。所選的特定劑型或特定配方類型當施用到皮膚時，對所述組合的效能沒有負面影響。適合于施用到皮膚的劑型和配方的實例以及如何制備這些組合物的實例可以在《remington制藥學》(remington’spharmaceuticalsciences)第18版，mackpublishingcompany，1990和更晚的版本中找到，將其引為參考。本發(fā)明提供了表面用組合物，其采取軟膏、霜劑、洗劑、擦劑或其他可涂抹液體或半固體制劑、溶液、分散系、乳液例如微乳液、水包油乳液或油包水乳液、混懸劑、凝膠、脂質(zhì)體、可噴灑組合物、氣溶膠、薄膜、粉劑、洗滌劑、香波等的形式。正如上面提到的，所述組合物可以采取乳液的形式。霜劑和洗劑通常是采取乳液形式的組合物的實例。乳液是包含至少兩種不混溶的液體相(油相和水性相)的分散體系，一相分散在另一相中。通常包含乳化劑以提高物理穩(wěn)定性。乳化劑的選擇取決于所需的是水包油還是油包水乳液。一般來說，為了獲得水包油乳液，選擇具有低于約10的hlb數(shù)(親水親脂平衡值)的乳化劑，而為了獲得油包水乳液，選擇hlb數(shù)為8和更大的乳化劑。正如在下表中指明的，存在一定交疊。hlb范圍用途0-3消泡劑4-6w/o乳化劑7-9潤濕劑8-18o/w乳化劑13-15去污劑10-18增溶劑所述乳化劑可以是陰離子型、陽離子型或非離子型的。陰離子型乳化劑的實例是例如硫酸酯化的醇類，例如脂肪醇如月桂醇或鯨蠟醇的硫酸酯。陽離子型乳化劑是例如季銨化合物如鯨蠟基三甲基溴化銨。非離子型乳化劑的實例是例如甘油酯如單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯二醇酯或醚、失水山梨糖醇脂肪酸酯例如失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物等。上面提到的乳化劑也可用于不采取乳液形式的組合物中，因為這些乳化劑具有表面活性性質(zhì)，其例如作為穩(wěn)定劑或作為溶解增強劑可能是有用的。本發(fā)明的組合物也可以采取混懸劑的形式。混懸劑的實例是例如分散系、軟膏、擦劑、噴劑和氣溶膠?；鞈覄┦且环N兩相系統(tǒng)，一相是細分固體，其分散在可以是固體、液體或氣體的另一相中。通常，在制藥或化妝品領(lǐng)域中，混懸劑是固體在液體或氣體中的分散系。混懸劑含有分散介質(zhì)，其通常是溶劑或溶劑混合物例如水、醇類(乙醇、丙醇、異丙醇等)、丙二醇、天然或合成的油、氣體等。它可能含有表面活性劑(正如上面作為乳化劑提到的)、潤濕劑(例如醇類、甘油)、絮凝劑(例如電解質(zhì))、增粘劑(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、果膠、藻酸鹽等)以及下面提到的添加劑。氣溶膠通常含有加壓氣體例如碳氟化合物。氣溶膠是一種活性藥劑的遞送依賴于液化或壓縮的氣體的產(chǎn)品。所述活性藥劑以細小分散的霧、泡沫或半固體形式遞送。如果在皮膚上得到的組合物是含有活性物質(zhì)的薄膜，則氣溶膠也可能含有例如成膜劑。典型的成膜劑是纖維素和纖維素衍生物，包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明的組合物可以采取凝膠或水凝膠的形式。凝膠通常含有可溶脹的聚合物如纖維素或纖維素衍生物(正如前文中提到的那樣)、果膠、藻酸鹽、黃芪膠、卡波姆、聚乙烯醇、明膠、基于丙烯酸酯的聚合物等。所述組合物也可以采取軟膏的形式，其是含油的半固體，并且含有即使有也是很少的水。通常，軟膏基于烴類例如蠟、礦物脂或膠凝礦物油。本發(fā)明的組合物也可以含有一種或多種添加劑例如ph調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、粘度調(diào)節(jié)劑、芳香劑、抗氧化劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等。下面給出作為本發(fā)明的目的的兩種藥物物質(zhì)的概述。三碘甲腺乙酸(triac)三碘甲腺乙酸(triac)是一種甲狀腺激素代謝物(1)。在人體中，triac如下形成：甲狀腺素(t4)氧化脫胺成四碘甲腺乙酸(tetrac)，然后5’-脫碘以最終形成triac(1)。三碘甲狀腺氨酸(t3)也可以通過氧化脫胺轉(zhuǎn)變成triac(2)。為了獲得相近的代謝效果，比t3高15倍(3)和比t4高10倍(4)的劑量是必需的。已顯示，triac不像t4或t3那樣有效地激起心動過速(4-5)。因此，用于triac的治療窗口大于用于t4和t3的治療窗口。自從1957年起，triac已在臨床調(diào)查之下(3)。給藥形式主要是口服或注射(4，6)。在法國市場上，triac可以以口服和皮膚制劑獲得(7)。0.2％霜劑適用于蜂窩組織炎的治療?？诜浞降倪m應(yīng)癥是促甲狀腺激素(tsh)抑制，推薦劑量是每日0.7至1.75mg。長達3周的使用口服給藥的臨床研究顯示，3.4mg的每日劑量被良好地耐受(4)。已在大鼠中的兩個單劑實驗中研究了triac的總體毒性。在使用懸浮在0.8％羥丙基甲基纖維素凝膠中的triac的腹膜內(nèi)給藥的研究中，發(fā)現(xiàn)無明顯效應(yīng)的水平(noel)是46.4mg/kg，最低致死劑量為100mg/kg。可以計算在這項研究中的ld50值，并發(fā)現(xiàn)它們對于雄性和雌性大鼠來說分別為143和295mg/kg。在使用2000mg/kg的與腹膜內(nèi)研究中相同地懸浮的triac在大鼠背部皮膚施用24小時的研究中，既沒有觀察到總體毒性的任何臨床征兆，也沒有在施用位點處觀察到任何局部刺激(3-6)。在每日兩次共4周重復表面給藥的喜馬拉雅兔中進行了triac霜劑的局部耐受研究。將具有三種強度即0.03％、0.1％和0.3％并且體積為0.5ml的triac霜劑施用到兔子背部上的完整皮膚(左側(cè))和磨損皮膚(右側(cè))上?？偣彩褂昧?4只兔子(每種劑量組中3只雄性和3只雌性)。對照組接受介質(zhì)霜劑。在宏觀和微觀上都沒有觀察到與物質(zhì)相關(guān)的病理變化。在培養(yǎng)的人類外周淋巴細胞中，在埃姆斯試驗和體外染色體畸變測定法中調(diào)查了triac的基因毒性潛力。從這些試驗的結(jié)果可以得出結(jié)論，triac沒有基因毒性潛力。維生素a和d衍生物已被用于治療曬傷皮膚和皮膚萎縮(11-13)。然而，它們兩者都具有副作用，例如皮膚刺激并伴有發(fā)紅和鱗狀剝落。使用維生素a和d衍生物獲得的皮膚厚度的增加事實上可能是由表皮和真皮兩者中的水腫而不是蛋白質(zhì)合成代謝作用造成的。使用triac時沒有觀察到副作用(8-10)。來自于小鼠中臨床前研究的結(jié)果顯示，triac的表面給藥阻止由強效表面用糖皮質(zhì)激素的使用而誘導的皮膚萎縮(8-10)。它在小鼠中也可以增加正常皮膚的皮膚厚度(9)。本發(fā)明人中的一些人已進行了三項使用表面施用的triac的臨床研究(14-16)。第一項研究的目的是在初步研究中調(diào)查0.1％triac軟膏對銀屑病的效果(14)。所述研究的結(jié)論是使用triac的表面治療是安全的，但與安慰劑相比沒有發(fā)現(xiàn)對銀屑病的令人滿意的顯著效果。第二項研究旨在調(diào)查0.03％和0.1％triac霜劑對用表面倍他米松17-戊酸酯預(yù)處理后恢復正常皮膚膠原蛋白合成的效果(15)。在治療開始后7天，與安慰劑相比，在兩個組中都存在前膠原蛋白i和iii兩者的統(tǒng)計上顯著的增加。在第三項研究中，用0.1％triac霜劑處理由強效皮質(zhì)類固醇的表面治療造成的在手背上具有皮膚萎縮的患者(16)。在治療8周后，在triac組中，表皮和真皮兩者中的皮膚厚度明顯更高。由于活性物質(zhì)是甲狀腺激素代謝物，它可以引起甲狀腺機能亢進的癥狀例如心動過速、神經(jīng)質(zhì)、出汗和腹瀉。從調(diào)查性霜劑配方的經(jīng)皮穿透預(yù)計是低的或可忽略的。在所有3項臨床研究中，在治療8周后沒有注意到對甲狀腺激素水平的顯著影響(14-16)。甚至其他血液分析顯示出正常水平(15-16).其他甲狀腺激素類似物以及天然存在的甲狀腺激素與dhea組合時也可能具有同樣的有益效果。脫氫表雄酮(deah)脫氫表雄酮(dhea)是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生并分泌的一種甾類激素。它在兒童期中期以高濃度存在于血流中，在成年期早期達到峰值，隨后隨著年齡增加而降低。dhea被認為是一種弱的雄激素，因為它在外周組織中被代謝成睪酮和雌二醇。據(jù)認為，它的作用是通過睪酮和雌激素受體，但對于dhea是否可能通過其自身的或其他受體而具有自身效應(yīng)，仍存在持續(xù)不斷的爭論。當通過口服途徑給藥時，它在老年人中對皮膚病癥具有正面效果(19)。在開放式研究中，在20位絕經(jīng)后女性的兩個組中，將1％dhea配方或介質(zhì)表面施用到面部和手部皮膚4個月。這項初步研究的結(jié)果是，表面dhea提高了皮膚亮度并抵消了作為皮膚衰老的特征性特點的皮膚的紙狀外觀和表皮萎縮，但介質(zhì)沒有做到這一點。替代deah或除了deah之外，可以使用合成代謝甾類例如雄烯二酮、二氫睪酮、apotone、氧雄龍、羥勃龍、諾龍或睪酮。特別是，triac、deah和睪酮的組合是感興趣的。在絕經(jīng)后女性中已進行了其他研究(20，21)，并且(21)中給出的結(jié)果表明dhea可能對皮膚具有抗衰老效果。在下面的非限制性實施例中對本發(fā)明進行說明。實施例1triac和dhea的組合的協(xié)同效果本研究的目的是證實是否存在表面用triac和dhea對皮膚中前膠原蛋白i合成的累加或協(xié)同效果。材料和方法受試者。6位健康男性志愿者年齡在40-65歲之間。排除標準是：使用系統(tǒng)或表面糖皮質(zhì)激素治療，持續(xù)嚴重感染，免疫抑制。研究配方。triac和dhea獲自sigma。將它們與essex霜劑(merck)混合以獲得4種不同的研究配方：a.0.03％triac在essex霜劑中b.0.03％triac和2％dhea在essex霜劑中c.單獨的essex霜劑d.2％dhea在essex霜劑中essex霜劑是含有白色軟石蠟(150mg/g)和石蠟油(也被稱為液體石蠟)(60mg/g)的霜劑。其他成分是濃磷酸、純水、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇鯨蠟硬酯醚、二水磷酸二氫鈉和氯甲酚。它由merck,sharp&dome在北歐國家銷售。研究設(shè)計。概念驗證性單盲開放式前瞻性研究，比較了triac、dhea和兩者的組合與無活性治療相比對短期糖皮質(zhì)激素誘導的皮膚萎縮的效果。試驗區(qū)域是6位男性志愿者中的正常外觀腹部皮膚。用永久性記號筆標記出4個不同的10x10cm的皮膚區(qū)域。所有區(qū)域每日兩次用0.5gr戊酸倍他米松(betnovate,gsk)預(yù)處理，每日兩次共21日。然后將每個試驗區(qū)域每日兩次用0.5gr試驗配方之一進行處理，共14日。吸吮誘導的皮膚水泡。吸吮水泡使用置于試驗區(qū)域上并連接到具有約60mmhg真空的真空泵的一次性裝置(dermovac,ventipress,lappeeranta,finland)來誘導。每個裝置在約1小時內(nèi)產(chǎn)生5個吸吮水泡。使用注射器收集得到的液體，然后合并并在-70℃下冷凍。吸吮水泡液中人類i型前膠原蛋白(pinp)的氨基端前肽的分析。使用可商購的ria試劑盒，從在用試驗配方處理14天后獲得的吸吮水泡液進行pinp的分析。(uniqpinpria,oriondiagnostics,espoo,finland；檢測極限2μg/l；批內(nèi)變異系數(shù)，5.4％；批間變異系數(shù)，9.5％)。統(tǒng)計學。使用kruskal-wallis檢驗，在4種不同處理之間做出成對比較。結(jié)果在所有志愿者中成功地產(chǎn)生吸吮水泡，并將來自于所有志愿者的吸吮水泡液儲存以備人類i型前膠原蛋白(pinp)的分析。在表1中呈現(xiàn)了所有四種不同可替選物(triac、triac+dhea、dhea和安慰劑)的平均值。統(tǒng)計分析證實了顯著的治療效果。在安慰劑處理的區(qū)域中pinp濃度最低。pinp被dhea、triac的處理增加，并且triac和dhea的組合證實了最高濃度。結(jié)果顯示，使用dhea的處理僅僅略微好于使用安慰劑的處理。然而，triac和dhea的組合顯著改善了效果，并證實了兩種藥物物質(zhì)之間的協(xié)同效應(yīng)。表1.在用戊酸倍他米松預(yù)處理3周的4個皮膚區(qū)域中，前膠原蛋白i(pinp)的分析的平均值(μg/l)。然后將所述皮膚區(qū)域用下列可替選物之一處理2周：a：triac，b：triac+dhea，c：安慰劑，d：dhea。a.triac555b.triac+dhea729c.安慰劑257d.dhea279討論在較早在小鼠中的研究中，已顯示濃度為0.03％的單獨的triac可以在用戊酸倍他米松預(yù)處理的小鼠中恢復皮膚厚度(8-9)。在人類健康志愿者中，在用戊酸倍他米松預(yù)處理的皮膚中，與安慰劑相比，使用0.03％triac霜劑的治療在刺激pinp合成方面明顯更加有效(15)。在另一項研究中，在用強效表面用皮質(zhì)類固醇治療手部濕疹的患者中，用triac的處理似乎逆轉(zhuǎn)了糖皮質(zhì)激素誘導的皮膚萎縮(16)。dhea是涉及生理性衰老的一種甾類激素。當通過口服途徑給藥時，它對老年人的皮膚病癥具有正面效果(19)。在涉及絕經(jīng)后女性的另一項研究中，結(jié)果指示了表面施用的dhea可以通過刺激膠原蛋白生物合成、改進真皮的結(jié)構(gòu)組織和調(diào)節(jié)角化細胞代謝來發(fā)揮抗衰老效果的可能性(20)。在我們的研究中，我們首次顯示了triac和dhea的組合能夠在用戊酸倍他米松預(yù)處理的皮膚中有效地刺激pinp合成，并且所述組合比單獨的triac或dhea更加有效。這種組合可用于在皮質(zhì)類固醇誘導的皮膚萎縮中有效地治療皮膚萎縮。它也可用于治療由其他情況造成的皮膚萎縮例如曬傷皮膚和由高齡造成的皮膚萎縮。另一個有趣的應(yīng)用是將triac和dhea與強效皮質(zhì)類固醇組合以便預(yù)防皮質(zhì)類固醇誘導的皮膚萎縮。如果這種組合在濕疹和銀屑病的治療中仍然有效并且沒有皮膚萎縮的風險，則這種組合將是強效表面用皮質(zhì)類固醇應(yīng)用的重要突破。下面給出了本發(fā)明的組合物的實施例。它們不打算以任何方式限制本發(fā)明。配方實施例下面是給出的配方實施例，即利用適用于本發(fā)明的介質(zhì)的實施例。triac和dhea以及任選地皮質(zhì)類固醇，通常被添加到介質(zhì)，或者可以任選地利用加熱至最高80℃，將它們?nèi)芙庠谝环N或多種成分中。與制備方法和適合的介質(zhì)的其他實例相關(guān)的細節(jié)，存在于《remington制藥學》(remington’spharmaceuticalsciences)第18版，mackpublishingcompany,1990中。配方實施例1在制備本發(fā)明的組合物中使用的洗劑基料配方實施例2o/w乳液液體凡士林(hlb10.5)50g乳化劑5g失水山梨糖醇單油酸酯(hlb4.3)聚氧乙烯20失水山梨糖醇單油酸酯(hlb15)水添加至100ml配方實施例3軟膏1g軟膏含：液體石蠟30mgα-生育酚20μg白色軟石蠟補充至1g配方實施例4可噴霧組合物1g含羥甲基纖維素150mg乙醇補充至1g配方實施例5洗劑1g含參考文獻1.bravermanle,utigerrd主編，wernerandingbar’s，《甲狀腺》(thethyroid)第7版，philadelphia.lippincott-ravenpublishers,chapter8,1996:127.2.bravermanle,utigerrd主編，wernerandingbar’s，《甲狀腺》(thethyroid)第7版，philadelphia.lippincott-ravenpublishers,chapter7,1996:562.3.rallje,pearsonoh,lipsettmb,rawsonrw，甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的乙酸同系物在人類中的代謝效應(yīng)(metaboliceffectsinmanoftheaceticacidanaloguesofthyroxineandtriiodothyropnine)，jclinendocrinolmetab1956；16:1299-1310.4.braccod,morino,schutzy,liangh,jequiere,burgerag，3,5,3’-三碘甲腺乙酸和甲狀腺素的代謝和內(nèi)分泌效應(yīng)的比較(comparisonofthemetabolicandendocrineeffects3,5,3’-triiodothyroaceticacidandthyroxine)，jclinendocrinolmetab1993；77:221-228.5.bentinj,desird,mockelj，triac(3,5,3’-三碘甲腺乙酸)誘導的假性甲狀腺功能減退(triac(3,5,3’-triiodothyroaceticacid)inducedpseudohypothyroidism)，actaclinbelg1984；39:285-289.6.burgerag,englerd,sakoloffc,stacheliv，在甲狀腺機能正常和甲狀腺機能亢進受試者中四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸對甲狀腺功能的影響(theeffectsoftetraiodothryoacteicandtriiodothyroaceticacidsonthyroidfunctionineuthyroidandhyperthyroidsubjects)，actaendocrinologica1979；92:455-467.7.directonairevidal(1995)，關(guān)于tricana病和triacana霜劑的產(chǎn)品信息(productinformationontricanaillsandontriacanacream)。8.faergemannj,t,hednere,zhaox-h,sunx-y等，三碘甲腺乙酸(triac)和其他甲狀腺激素類似物對小鼠中糖皮質(zhì)激素誘導的皮膚萎縮的劑量響應(yīng)效果(dose-responseeffectsoftri-iodothyroaceticacid(triac)andotherthyroidbhormoneanalogsonglucocorticoidinducedskinatrophyinthemouse)，actadermvenereol2002；82:179-183.9.yazdanparastp,carlssonb,sunx-y,chaox-h,hednert,faergemannj，表面用甲狀腺激素類似物對小鼠中糖皮質(zhì)激素誘導的皮膚萎縮的作用(actionontopicalthyroidhormoneanaloguesonglucocorticoid-inducedskinstrophyinmice)，thyroid2006；16:273-280.10.saferjd,fraserlm,rays,holickmf.表面用三碘甲狀腺原氨酸在小鼠和大鼠中刺激表皮增殖、真皮增厚和毛發(fā)生長(topicaltriiodothyroninestimulatesepidermalpropiferation,dermalthickeningandhairgrowthinmiceandrats)，thyroid2001；11:717-724.11.gniadeckir,gniadeckim,serupj，使用kh-1060這種1,25-二羥基維生素d3的強效20-環(huán)氧類似物抑制糖皮質(zhì)激素誘導的表皮和真皮萎縮癥(inhibitionofglucocorticoid-inducedepidermalanddermalatrophywithkh-1060–apotent20epi-analogueof1,25-dihydroxyvitamind3)，brjdermatol1994；113:439-444.12.gniadeckir,gniadeckim,serupj，kh-1060這種維生素d3激素的強效20-環(huán)氧類似物在體內(nèi)對無毛小鼠皮膚的影響(theeffectsofkh-1060,apotent20epianalogueofthevitamind3hormone,onhairlessmouseskininvivo)，brjdermatol1995；132:841-852.13.schwartze,mezickj,gendimenicog,kligmanl，通過維甲酸在無毛小鼠中體內(nèi)預(yù)防皮質(zhì)類固醇誘導的皮膚萎縮伴有膠原蛋白、糖胺聚糖和纖維連接蛋白的調(diào)節(jié)(invivopreventionofcorticosteroid-inducedskinatrophybytretinoininthehairlessmouseisaccompaniedbymodulationofcollagen,glucosaminoglycans,andfibronection)，jinvestdermatol1994；102:241-246.14.vahlquista,h,carlssonb，表面用甲狀腺激素類似物triac在斑塊狀銀屑病中無效：雙盲安慰劑對照試驗的結(jié)果(inefficacyoftopicalthyroidhormoneanaloguetriacinplaquepsoriasis:resultsofadouble-blindplacebo-controlledtrial)，brjdermatol2004；15:489-491.15.yazdanparastp,carlssonb,oikarinena,ristelij,faergemannj，甲狀腺激素類似物三碘甲腺乙酸校正皮質(zhì)類固醇下調(diào)的膠原蛋白合成(athyroidhormoneanalogue,triiodothyroaceticacid,correctscorticosteroid-downregulatedcollagensynthesis)，thyroid2004；14:345-353.16.yazdanparastp,carlssonb,oikarinena,ristelij,lavint,faergemannj，在人類中表面用甲狀腺激素類似物三碘甲腺乙酸在逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素誘導的皮膚萎縮中的作用(actionoftopicalthyroidhormoneanalogue,triiodothyroaceticacidinreversingglucocorticoid-inducedskinatrophyinhumans)，thyroid2006；16:1157-1162.17.專利ep0831769(b1和b2)，甲狀腺激素或甲狀腺激素樣化合物的新用途(novelusesforthyroidhormonesorthyroidhormone-likecompounds)，發(fā)明人thomasn.lavin。18.ep0831769和相關(guān)專利和專利申請的專利和專利保護報告。和gulliksson2007和2008。19.nouveaus,bastienp,baldof,delacharriereo，表面用dhea對衰老皮膚的效果：初步研究(effectsoftopicaldheaonagingskin:apilotstudy)，maturitas2008；59:174-181。20.el-alfym,delochec,azzil,bernardba,bernerdf,coutetj,chaussadev,martelc,leclairej,labrief，皮膚對表面用脫氫表雄酮的響應(yīng)：暗示了抗衰老治療？(skinresponsestotopicaldehydroepiandrosterone:implicationsinantiageingtreatment？)，brjdermatol.2010；163:968-76.21.calvoe,luu-thev,morissettej,martelc,labriec,bernardb,bernerdf,delochec,chaussadev,leclairej,labrief，dhea在絕經(jīng)后女性的皮膚中誘導的泛基因組變化(pangenomicchangesinducedbydheaintheskinofpostmenopausalwomen)，jsteroidbiochemmolbiol.2008dec；112(4-5):186-93.當前第1頁12