本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分是(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述第二活性成分選自富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯和甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
附圖說明
圖1：ponesimod、dmf或其組合在大鼠eae(n＝11/組)中的功效。臨床評(píng)分由獨(dú)立的檢驗(yàn)員以盲法方式每天進(jìn)行。sem＝平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
1)在第一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分是(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(以下也稱為“compound1”)或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述第二活性成分選自富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲酰基)甲基酯、和甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
wo2010/046835公開了compound1的不同結(jié)晶形式；應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括任何形式(包括compound1的無定形和結(jié)晶形式)的compound1。還應(yīng)當(dāng)理解，compound1的結(jié)晶形式包括compound1的所有類型的結(jié)晶形式，包括僅分子的多晶型物，溶劑化物和水合物，分子鹽和共晶體(當(dāng)相同的分子可以與不同的共晶形成物共結(jié)晶時(shí))，只要它們適用于藥物給藥即可。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，compound1是如wo2010/046835中所述的結(jié)晶形式a或c。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，compound1為結(jié)晶形式c。
同樣應(yīng)理解，本發(fā)明包括任何形式的富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯，甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯和甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯，所述形式包括前述段落中針對(duì)compound1所述的非晶態(tài)以及結(jié)晶形式。本文所用的術(shù)語“富馬酸甲酯”是指(e)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
compound1是選擇性s1p1受體激動(dòng)劑，并且其口服給藥導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量的一致、持續(xù)和劑量依賴性減少。已經(jīng)描述了compound1可用于治療和/或預(yù)防與激活的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥(參見例如wo2005/054215和wo2009/115954)。特別是compound1(inn：ponesimod)在中度至重度慢性斑塊性牛皮癬患者和復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化患者的ii期臨床試驗(yàn)中顯示臨床益處。compound1可以根據(jù)wo2005/054215、wo2008/062376和wo2014/027330中公開的任何方法制備。
wo00/030622中描述了富馬酸二甲酯(也稱為“bg-12”的“dmf”)可用于治療自體免疫性疾病。特別是富馬酸二甲酯
富馬酸甲酯(也稱為“富馬酸單甲酯”或“mmf”)已顯示為富馬酸二甲酯的藥理活性代謝物。富馬酸甲酯可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如ep0312697a2中所述的。
甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯(也稱為“xp23829”)是快速轉(zhuǎn)化為富馬酸單甲酯的前藥。xp23829目前正在臨床開發(fā)用于治療中度至重度慢性斑塊型牛皮癬和治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化。甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲酰基)甲基酯及其制備在wo2010/022177中描述。
甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯(也稱為“alks8700”)是快速轉(zhuǎn)化為富馬酸單甲酯的前藥。alks8700目前正在臨床開發(fā)用于治療多發(fā)性硬化。甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯及其制備在wo2014/152494中描述。
2)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)所述的藥物組合物，其中所述第一活性成分是(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮，第二活性成分是富馬酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)所述的藥物組合物，其中所述第一活性成分是(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮，第二活性成分是富馬酸二甲酯。
4)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)所述的藥物組合物，其中所述第一活性成分是(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮，第二活性成分是甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯。
5)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)所述的藥物組合物，其中所述第一活性成分是(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮，第二活性成分是甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯。
6)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至5)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述第一和第二活性成分包含在單一藥物組合物中。
在實(shí)施方式6)的特殊情況下，其中，例如第一活性成分每天施用一次，第二成分每天施用兩次，每天所需的兩種藥物組合物中只有一種會(huì)含有第一和第二活性成分，而另一種僅含有第二活性成分。
此外，在根據(jù)實(shí)施方式6)所述的藥物組合物的、其中的第一和/或第二活性成分根據(jù)劑量上滴定方案施用(參見例如wo2009/115954中公開的compound1的上滴定方案)的情況下，劑量上滴定所需的藥物組合物會(huì)含有劑量上滴定方案的不同步驟所需的活性成分的量。
7)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至5)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述第一和第二活性成分包含在分離的藥物組合物中。
在第一和第二活性成分包含在分離的藥物組合物中的情況下，它們可以同時(shí)、順序或分別施用；優(yōu)選分離的藥物組合物同時(shí)或順序施用，特別是順序施用。在第一活性成分例如每天施用一次和第二活性成分每天施用兩次的情況下，優(yōu)選每天一次同時(shí)或順序，特別是順序施用分離的藥物組合物。如果順序或單獨(dú)施用，分離的藥物組合物可以以一種或其它順序施用。對(duì)于分離的藥物組合物，每天的施用次數(shù)可以相同或不同。例如，一種藥物組合物可以每天施用兩次，另一種藥物組合物可以每天施用一次或兩次。優(yōu)選地，包含compound1的藥物組合物每天施用一次，并且包含第二活性成分的藥物組合物每天施用兩次。此外，分離的藥物組合物可以通過相同或不同的施用途徑施用，優(yōu)選通過相同的施用途徑施用。最優(yōu)選地，分離的藥物組合物經(jīng)口施用。
8)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用作藥物。
9)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療與激活的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥。
10)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療選自以下的疾病或病癥：移植器官(如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜和皮膚)的排斥；移植物抗宿主?。蛔泽w免疫綜合征，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病(諸如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎(如橋本氏甲狀腺炎)和葡萄膜視網(wǎng)膜炎；特應(yīng)性疾病，如鼻炎、結(jié)膜炎和皮炎；哮喘；i型糖尿??；感染后自體免疫性疾病，包括風(fēng)濕熱和感染后腎小球性腎炎；實(shí)體癌癥；和腫瘤轉(zhuǎn)移。
11)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療選自以下的疾病或病癥：選自腎、肝、心、和肺的移植器官的排斥；移植物抗宿主?。贿x自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，牛皮癬，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，克羅恩病和橋本氏甲狀腺炎中的自體免疫綜合征；和特應(yīng)性皮炎。
12)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療移植物抗宿主病。
13)本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療多發(fā)性硬化。
14)本發(fā)明的另一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化。
15)本發(fā)明的另一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療復(fù)發(fā)-緩解性多發(fā)性硬化。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療實(shí)施方式9)至15)中任一項(xiàng)所列疾病或病癥的方法，其包括向有需要的受試者(優(yōu)選人受試者)施用藥學(xué)活性量的根據(jù)實(shí)施方式1)至7)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
16)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及含有(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑的藥物組合物，其中所述藥物組合物與第二藥物組合物組合施用，第二藥物組合物含有富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯或甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑。
17)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及含有(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑的藥物組合物，其中所述藥物組合物與第二藥物組合物組合施用，第二藥物組合物含有富馬酸二甲酯作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑。
18)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式16)或17)所述的藥物組合物，其用作藥物。
19)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式16)或17)所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療實(shí)施方式9)至15)中任一項(xiàng)所列疾病或病癥。
20)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及含有富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯或甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑的藥物組合物，其中所述藥物組合物與第二藥物組合物組合施用，第二藥物組合物含有(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑。
21)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及含有富馬酸二甲酯作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑的藥物組合物，其中所述藥物組合物與第二藥物組合物組合施用，所述第二藥物組合物含有(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑。
22)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及用作藥物的根據(jù)實(shí)施方式20)或21)所述的藥物組合物。
23)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及用于預(yù)防和/或治療實(shí)施方式9)至15)中任一項(xiàng)所列疾病或病癥的根據(jù)實(shí)施方式20)或21)所述的藥物組合物。
24)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及包含第一藥物組合物和第二藥物組合物的試劑盒，所述第一藥物組合物含有(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑；所述第二藥物組合物含有富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯或甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑。
25)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式24)所述的試劑盒，其中所述第二藥物組合物含有富馬酸二甲酯作為活性成分和至少一種治療惰性賦形劑。
26)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式24)或25)所述的試劑盒，其還包括用于同時(shí)、順序或分開施用所述藥物組合物的說明書。
27)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及用作藥物的根據(jù)實(shí)施方式24)至26)中任一項(xiàng)的試劑盒。
28)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及用于預(yù)防和/或治療實(shí)施方式9)至15)中任一項(xiàng)所列疾病或病癥的根據(jù)實(shí)施方式24)至26)中任一項(xiàng)所述的試劑盒。
29)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮和第二活性成分用于制備用于預(yù)防和/或治療實(shí)施方式9)至15)中任一項(xiàng)所列疾病或病癥的藥物的用途，所述第二活性成分選自富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯和甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式29)所述的用途，其中第二活性成分是富馬酸二甲酯。
31)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮用于制備藥物的用途，所述藥物與包含富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯或甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽的第二藥物組合用于預(yù)防和/或治療實(shí)施方式9)至15)中任一項(xiàng)所列的疾病或病癥。
32)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施方式31)所述的用途，其中第二藥物包含富馬酸二甲酯。
33)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯或甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物與包含(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮的第二藥物組合物組合用于預(yù)防和/或治療實(shí)施方式9)至15)中任一項(xiàng)所列的疾病或病癥。
34)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及富馬酸二甲酯用于制備藥物的用途，所述藥物與包含(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮的第二藥物組合物組合用于預(yù)防和/或治療實(shí)施方式9)至15)中任一項(xiàng)所列的疾病或病癥。
基于對(duì)如上所述的不同實(shí)施方式1)至34)的依賴性，因此以下實(shí)施方式是可能和預(yù)期的，并且以個(gè)別形式具體公開：1,2+1,3+1,4+1,5+1,6+1,6+2+1,6+3+1,6+4+1,6+5+1,7+1,7+2+1,7+3+1,7+4+1,7+5+1,8+1,8+2+1,8+3+1,8+4+1,8+5+1,8+6+1,8+6+2+1,8+6+3+1,8+6+4+1,8+6+5+1,8+7+1,8+7+2+1,8+7+3+1,8+7+4+1,8+7+5+1,9+1,9+2+1,9+3+1,9+4+1,9+5+1,9+6+1,9+6+2+1,9+6+3+1,9+6+4+1,9+6+5+1,9+7+1,9+7+2+1,9+7+3+1,9+7+4+1,9+7+5+1,10+1,10+2+1,10+3+1,10+4+1,10+5+1,10+6+1,10+6+2+1,10+6+3+1,10+6+4+1,10+6+5+1,10+7+1,10+7+2+1,10+7+3+1,10+7+4+1,10+7+5+1,11+1,11+2+1,11+3+1,11+4+1,11+5+1,11+6+1,11+6+2+1,11+6+3+1,11+6+4+1,11+6+5+1,11+7+1,11+7+2+1,11+7+3+1,11+7+4+1,11+7+5+1,12+1,12+2+1,12+3+1,12+4+1,12+5+1,12+6+1,12+6+2+1,12+6+3+1,12+6+4+1,12+6+5+1,12+7+1,12+7+2+1,12+7+3+1,12+7+4+1,12+7+5+1,13+1,13+2+1,13+3+1,13+4+1,13+5+1,13+6+1,13+6+2+1,13+6+3+1,13+6+4+1,13+6+5+1,13+7+1,13+7+2+1,13+7+3+1,13+7+4+1,13+7+5+1,14+1,14+2+1,14+3+1,14+4+1,14+5+1,14+6+1,14+6+2+1,14+6+3+1,14+6+4+1,14+6+5+1,14+7+1,14+7+2+1,14+7+3+1,14+7+4+1,14+7+5+1,15+1,15+2+1,15+3+1,15+4+1,15+5+1,15+6+1,15+6+2+1,15+6+3+1,15+6+4+1,15+6+5+1,15+7+1,15+7+2+1,15+7+3+1,15+7+4+1,15+7+5+1,16,17,18+16,18+17,19+16,19+17,20,21,22+20,22+21,23+20,23+21,24,25+24,26+24,26+25+24,27+24,27+25+24,27+26+24,27+26+25+24,28+24,28+25+24,28+26+24,28+26+25+24,29,30+29,31,32+31,33,和34。
在上面的列表中，數(shù)字是指根據(jù)它們?cè)谏衔闹刑峁┑木幪?hào)的實(shí)施方式，而“+”指示對(duì)另一實(shí)施方式的依賴性。不同的個(gè)體化實(shí)施方式用逗號(hào)分隔。換句話說，“6+4+1”例如是指從屬于實(shí)施方式4)的實(shí)施方式6)，而實(shí)施方式4)又從屬于實(shí)施方式1)，即實(shí)施方式“6+4+1”對(duì)應(yīng)于進(jìn)一步受實(shí)施方式4)和6)的特征限制的根據(jù)實(shí)施方式1)所述的藥物組合物。
本文提供的定義旨在一致地應(yīng)用于實(shí)施方式1)至34)中任一個(gè)所定義的主題，并且在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中作出必要的修正，除非另有明確闡述的定義提供較寬或較窄的定義。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語或表達(dá)的定義或優(yōu)選定義獨(dú)立于本文所定義的任何或所有其它術(shù)語或表達(dá)的任何定義或優(yōu)選定義(并且與其組合)定義并且可以取代相應(yīng)術(shù)語或表達(dá)。
在實(shí)施方式1)至34)中任一個(gè)所定義的活性成分的任何提及應(yīng)被理解為指該活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽，具體酌情而定。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留主題化合物的所需生物活性并表現(xiàn)出最小的不期望的毒理學(xué)作用的鹽。這樣的鹽包括無機(jī)或有機(jī)的酸和/或堿加成鹽，具體取決于主題化合物中存在的堿性基團(tuán)和/或酸性基團(tuán)。參考文獻(xiàn)參見例如“handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.”，p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(ed.),wiley-vch,2008；和“pharmaceuticalsaltsandco-crystals”，johanwouters和lucquéré(eds.)，rscpublishing,2012。
本文所用的術(shù)語“藥物組合物”是指兩種或更多種，優(yōu)選兩種活性成分的組合物，其中所述活性成分包含在單一藥物組合物中或分離的藥物組合物中。
本文所用的術(shù)語“活性成分”是指藥物組合物的藥學(xué)活性成分。本文使用的活性成分的實(shí)例是在第一組(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[z]亞基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(compound1)中，以及在第二組富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯和甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選富馬酸二甲酯)中。
當(dāng)關(guān)于活性成分或藥物組合物的施用使用時(shí)，術(shù)語“同時(shí)”或“同時(shí)地”是指當(dāng)開始施用第二活性成分(或相應(yīng)地開始施用第二藥物組合物)時(shí)，第一活性成分(或相應(yīng)地第一藥物組合物)的施用仍然在進(jìn)行。特別地，術(shù)語“同時(shí)”或“同時(shí)地”是指同時(shí)施用兩種活性成分(或相應(yīng)地施用兩種藥物組合物)，即具有相同的起始和結(jié)束時(shí)間，例如施用包含在單一藥物組合物中的兩種活性成分的情況。
當(dāng)關(guān)于活性成分或藥物組合物的施用使用時(shí)，術(shù)語“順序”或“順序地”是指在第一活性成分(或相應(yīng)地第一藥物組合物)的施用最終完成之后少于一小時(shí)開始第二活性成分(或相應(yīng)地開始第二藥物組合物)的施用。
當(dāng)關(guān)于活性成分或藥物組合物的施用使用時(shí)，術(shù)語“分開”或“分開地”是指在第一活性成分(或相應(yīng)地第一藥物組合物)的施用最終完成之后一小時(shí)或一小時(shí)以上(高達(dá)約12小時(shí)，高達(dá)約24小時(shí)，或高達(dá)約7天)開始第二活性成分(或相應(yīng)地開始第二藥物組合物)的施用。
表述“組合施用”或“組合使用”是指同時(shí)、順序或分開，優(yōu)選順序施用活性成分或藥物組合物。
如本文所用的術(shù)語“施用途徑”是指活性成分(例如以特定劑型的藥物組合物的形式)進(jìn)入身體的途徑?；钚猿煞挚梢酝ㄟ^腸內(nèi)(特別是口服)或腸胃外施用(包括局部施用或吸入)來施用?？捎糜谑┯没钚猿煞值膭┬偷膶?shí)例是片劑、膠囊、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳劑、可注射的水性或油性溶液或懸浮液、栓劑、霜?jiǎng)?、凝膠、滴耳或滴眼劑、鼻噴霧、皮膚貼片或氣溶膠。用于口服施用的劑型如片劑、膠囊、丸劑、溶液或懸浮液是優(yōu)選的。在兩種活性成分包含在分離的藥物組合物中的情況下，所述分離的藥物組合物可以使用相同或不同的劑型通過相同或不同的施用途徑施用。
為了清楚起見，復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化是指復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，其包括有復(fù)發(fā)的多發(fā)性硬化型。復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化的例子是復(fù)發(fā)-緩解性多發(fā)性硬化，有復(fù)發(fā)的繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化，以及進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化。
藥物組合物的生產(chǎn)可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行(參見例如remington，thescienceandpracticeofpharmacy，21stedition(2005)，part5，“pharmaceuticalmanufacturing”(由lippincottwilliams&wilkins出版)，通過使選自富馬酸甲酯、富馬酸二甲酯、甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸(n,n-二乙基氨基甲?；?甲基酯和甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽中的compound1和/或富馬酸酯衍生物，任選地與其它治療有價(jià)值的物質(zhì)組合，與適當(dāng)?shù)?、無毒的、惰性的、治療上相容的固體或液體載體材料以及如果需要的話，通常的藥物佐劑一起成為蓋侖給藥形式。富馬酸二甲酯的制劑描述于例如wo00/030622和wo2010/079222中。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的兩種活性成分中的每一種的最佳給藥方案(即，劑量的大小和給藥頻率)可以根據(jù)施用途徑、劑型、待治療的疾病或病癥以及應(yīng)用的特定的第二活性成分(富馬酸酯衍生物)的不同而變化。此外，在藥物組合物的第一和/或第二活性成分的治療的初始階段和后期階段期間，劑量和/或給藥頻率可以不同。compound1的優(yōu)選給藥方案已經(jīng)在wo2009/115954中公開。compound1的優(yōu)選維持劑量為10mg或20mg，每天一次口服，例如特別是20mg，每天一次口服。富馬酸二甲酯的優(yōu)選給藥方案在wo2008/097596(也參見us8,399,514)中公開。最優(yōu)選地，特別是在立即釋放制劑如針對(duì)
本發(fā)明還包括經(jīng)同位素標(biāo)記、特別是2h(氘)標(biāo)記的活性成分，該活性成分與實(shí)施方式1中定義的活性成分相同，不同之處在于一個(gè)或多個(gè)原子各自被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子置換。經(jīng)同位素標(biāo)記、特別是2h(氘)標(biāo)記的活性成分及其藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用較重同位素2h(氘)取代氫可導(dǎo)致更大的代謝穩(wěn)定性，從而例如延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期或降低劑量需求，或可能導(dǎo)致細(xì)胞色素p450酶的抑制減少，從而例如提高了安全性。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物的兩種活性成分中只有一種是經(jīng)同位素標(biāo)記的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，活性成分不是經(jīng)同位素標(biāo)記的，或者一種活性成分不是經(jīng)同位素標(biāo)記的，而另一種活性成分僅用一個(gè)或多個(gè)氘原子進(jìn)行標(biāo)記，或兩種活性成分各自僅用一個(gè)或多個(gè)氘原子進(jìn)行標(biāo)記。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性成分根本不是經(jīng)同位素標(biāo)記的。經(jīng)同位素標(biāo)記的活性成分可以類似于針對(duì)未經(jīng)同位素標(biāo)記的活性成分描述的方法，但使用合適的試劑或起始原料的適當(dāng)?shù)耐凰刈凅w制備。
放置在數(shù)值“x”之前的術(shù)語“約”在本發(fā)明中指的是自x減去10％x延伸至x加上10％x的區(qū)間。
生物檢測(cè)：
富馬酸二甲酯(dmf)在實(shí)驗(yàn)性自體免疫性腦脊髓炎(eae)的急性單相模型中的功效可以在試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)中確定。
雌性lewis大鼠用完整弗氏佐劑中的來自豚鼠的髓鞘堿性蛋白(mbp)的乳液免疫。每只大鼠在兩個(gè)部位(右爪和尾巴)皮下注射總共200微克的mbp。在10天內(nèi)，大鼠出現(xiàn)癱瘓癥狀，將按0至15的等級(jí)分級(jí)，根據(jù)weavera.等人，fasebj.，2005，19(12)：1668-1670最初所述的方法分別評(píng)估尾巴和每個(gè)肢體。該疾病具有急性單相病程，是自我緩解的。通常在第21天臨床分?jǐn)?shù)達(dá)到3.0以下的值。
從疾病誘導(dǎo)當(dāng)天(第0天)開始給予成組的10至14只大鼠不同劑量的dmf，在40mg/kg和160mg/kg之間的范圍內(nèi)，每天一次(q.d.)。每天評(píng)估臨床評(píng)分，并且在載體處理的大鼠和接收dmf的大鼠(載體：0.5％甲基纖維素/0.5％
與eae模型中dmf的功效測(cè)量并行，需要進(jìn)行第二次試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。健康的雌性lewis大鼠將接受在0.3至100mg/kg的范圍的不同劑量的ponesimo。目的是評(píng)估ponesimod對(duì)這種品種大鼠的外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的劑量-功效關(guān)系。
基于上述第一次試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)，選擇一劑量的dmf用于組合療力實(shí)驗(yàn)。選擇的劑量在eae評(píng)分方面發(fā)揮介于沒有功效和最強(qiáng)功效之間的部分功效(劑量120mg/kg)。
基于使用ponesimo的第二次試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)，所選擇的劑量顯示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的全功效(劑量100mg/kg)。
組合功效實(shí)驗(yàn)在與第一次試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)所述相同的大鼠eae模型中進(jìn)行。它由四個(gè)治療組組成：
1.載體(0.5％甲基纖維素/0.5％
2.dmf(120m/kg)q.d.，從第0天起
3.ponesimod(100mg/kg)q.d，從第0天起
4.dmf(120mg/kg)q.d.，從第0天起+ponesimod(100mg/kg)q.d，從第0天起
生命期和終止終點(diǎn)與第一試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)所述相同。
該實(shí)驗(yàn)的目的是表明，在eae模型中，添加一定劑量的對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)完全有功效的ponesimod顯示了對(duì)部分有效劑量的dmf的額外益處。
組合功效實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如圖1所示。從圖1中可以看出，兩種化合物，ponesimod和dmf在大鼠單相eae模型中對(duì)eae的臨床病程表現(xiàn)出功效。ponesimod顯示出顯著的和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的效果，而單獨(dú)的dmf在疾病的上升階段顯示出中等的效果。當(dāng)組合時(shí)，兩種化合物從第16天開始顯示協(xié)同功效，而單獨(dú)的dmf對(duì)臨床評(píng)分沒有影響。