專(zhuān)利名稱(chēng)：磷酸硒鹽復(fù)合物的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及磷酸硒鹽復(fù)合物的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
自1957年發(fā)現(xiàn)硒是人類(lèi)和動(dòng)物必需的微元素以來(lái)，科學(xué)家先后發(fā)現(xiàn)了14種硒酶和硒蛋白，分別是4種谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、3種甲狀腺素脫碘酶、3種硫氧還蛋白還原酶、硒代磷酸合成酶2、硒蛋白w、硒蛋白P和15KDa硒蛋白，這些硒酶和硒蛋白除了硒蛋白P外，序列都只含一個(gè)硒代半胱氨酸殘基(這是酶的活性中心位點(diǎn))。硒酶和硒蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞還原狀態(tài)，清除體內(nèi)產(chǎn)生的過(guò)量活性氧物質(zhì)等方面發(fā)揮著重要作用。目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明，硒在防癌抗癌方面有著重要意義。根據(jù)對(duì)許多不同地區(qū)的研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤引發(fā)的死亡率與硒的地理分布存在著負(fù)相關(guān)的關(guān)系。1969年，Shamberger等首先報(bào)導(dǎo)了美國(guó)一些城市和地區(qū)土壤及谷物中的硒水平與人類(lèi)癌癥的發(fā)病率之間存在著負(fù)相關(guān)關(guān)系。將美國(guó)的州和城市分成高、中、低硒地區(qū)，發(fā)現(xiàn)膳食中硒水平與幾種消化道的死亡率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。Shamberger將這方面的研究工作擴(kuò)展到27個(gè)國(guó)家和地區(qū)，結(jié)果表明，癌癥的死亡率與這些國(guó)家中主食的硒含量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。該研究中包括的癌有乳腺癌、子宮癌、直腸癌、前列腺癌及血癌等。大量流行病學(xué)研究和干預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示，硒化合物在預(yù)防前列腺癌、肝癌、皮膚癌、食管癌、肺癌、直腸癌等癌癥方面發(fā)揮著重要作用。中國(guó)醫(yī)學(xué)院于樹(shù)玉等從1982年起對(duì)肝癌高發(fā)的啟東縣居民進(jìn)行補(bǔ)硒預(yù)防肝病的實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)三年，結(jié)果表明，補(bǔ)硒能降低人群肝炎和肝癌的發(fā)病率。Yohizawa等在1998年報(bào)道趾甲硒水平(1987年測(cè)定)較高的人群患前列腺癌危險(xiǎn)(1989年至1994年期間診斷)僅是趾甲硒水平較低的人群的一半。Clark等最先通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒(硒酵母)能預(yù)防前列腺癌。目前美國(guó)正在進(jìn)行一個(gè)硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)SELECT)。這個(gè)隨機(jī)的、前瞻性的、雙盲實(shí)驗(yàn)從2001年開(kāi)始，預(yù)計(jì)到2013年結(jié)束。研究者試圖通過(guò)對(duì)32400名健康男性進(jìn)行跟蹤調(diào)查，考察單獨(dú)使用硒、單獨(dú)使用維生素E，以及兩者結(jié)合使用能否降低健康人患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)的發(fā)現(xiàn)已將硒缺乏與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)連。硒的保護(hù)作用是各種機(jī)制的結(jié)合。例如 Naithani 的綜述(Min1-Reviews in Medicinal Chemistry, 8(7)，Page657-668，2008)認(rèn)為硒劑至少在以下分子生物學(xué)方面的作用與防癌抗癌相關(guān)(a)硒蛋白/硒酶的保護(hù)作用；(b)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(c)免疫系統(tǒng)的影響；(d)拮抗金屬的解毒作用；(e)滅活核轉(zhuǎn)錄因子；(f)調(diào)節(jié)脂氧合酶；(g)對(duì)晚期癌癥的作用；(h)氧化應(yīng)激的還原作用；
(i)誘導(dǎo)II相酶；(j)下調(diào)雄激素受體；(k)抑制加合物的形成；及(1)細(xì)胞周期停滯等。從硒與癌癥之間的聯(lián)系來(lái)看，硒化合物對(duì)于治療性發(fā)明是一個(gè)有吸引力的目標(biāo)。然而，迄今為止還沒(méi)有適當(dāng)?shù)奈鴦┍慌鷾?zhǔn)用于治療癌癥。Sugie對(duì)幾種新合成的有機(jī)硒的抗癌作用進(jìn)行了綜述(Journal of HealthScience, 46 (6), 422-425 (English) 2000)，新合成的有機(jī)硒分別是甲氧基苯硒酚(MBS)、苯甲硒氰(BSC)和對(duì)苯二亞甲基硒化合物(p-XSC)。其中，MBS可減少苯唑芘誘導(dǎo)的CD-1雌鼠前胃腫瘤，以及氧化偶氮甲烷(AOM)誘導(dǎo)的F344雌性大鼠的結(jié)腸、肝、腎腫瘤；BSC對(duì)AOM誘導(dǎo)的F344雄性大鼠結(jié)腸癌和肝癌前變以及二甲基苯[a]并三苯(DMBA)誘導(dǎo)的SD雌性大鼠的乳腺癌有效；p_XSC可減少A/J雌性小鼠的AOM誘導(dǎo)的結(jié)腸癌和4-(甲基)-1-(3-吡啶基)-1_ 丁酮(NNK)誘導(dǎo)的肺癌、DMBA誘導(dǎo)的SD雌性大鼠的乳腺癌和4-硝基氧化物(4-NQ0)誘導(dǎo)的F344雄性大鼠的舌癌。另外，BSC可增加腎、結(jié)腸和小腸的硒依賴(lài)的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，已發(fā)現(xiàn)用BSC處理的大鼠的肝臟細(xì)胞色素P450總量增加。用AOM處理后，采用BSC喂飼的實(shí)驗(yàn)組小鼠結(jié)腸DNA的06-甲基鳥(niǎo)嘌呤和7-甲基鳥(niǎo)嘌呤比對(duì)照組明顯減少，上述結(jié)果顯示喂飼BSC可誘導(dǎo)酶對(duì)致癌物的羥化或氧化，減少DNA的烷化。p-XSC抑制NNK誘導(dǎo)的A/J小鼠和F344大鼠的肺氧化損害、大鼠乳腺組織的DMBA-DNA加合物和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。盡管硒劑在預(yù)防和治療癌癥方面顯示出前景，但只有極少數(shù)的硒劑具有實(shí)驗(yàn)性抗癌活性，到目前為止，僅有美國(guó)SELECT計(jì)劃的p-XSC進(jìn)入臨床研究，我國(guó)有硒化卡拉膠和乙烷硒啉申請(qǐng)臨床研究。目前全球還沒(méi)有一種硒劑被批準(zhǔn)用于癌癥的防治。普遍硒劑的藥效劑量與安全劑量方便還存在缺憾，還不能滿(mǎn)足醫(yī)藥產(chǎn)品的屬性要求，因此開(kāi)發(fā)具有防癌抗癌功效的硒劑具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種磷酸硒鹽復(fù)合物M3 (SeP3O10) · XH2O在制備用于治療和·/或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物過(guò)度增殖性病癥的藥物中的用途，其中，Χ=(Γ4，η為I或2，當(dāng)η=1時(shí)，M為堿金屬或銨離子；當(dāng)11=2時(shí)，M為堿土金屬。優(yōu)選地，所述磷酸硒鹽復(fù)合物M3(SeP3Oltl)n · XH2O中，n=l，M為鋰、鈉、鉀或銨離子；或者n=2, M為鎂、|丐或鋇。進(jìn)一步地，上述過(guò)度增殖性病癥為腫瘤，例如癌癥；癌變前的非腫瘤性增殖性病癥或非惡性過(guò)度增殖性病癥；優(yōu)選地，所述腫瘤選自乳腺癌；骨肉瘤；血管肉瘤；纖維肉瘤；白血??；淋巴瘤；竇瘤；卵巢癌；尿道癌；膀胱癌；泌尿生殖器癌，優(yōu)選前列腺癌；胃腸道癌癥，優(yōu)選結(jié)腸癌、食道癌及胃癌；肺癌；骨髓瘤；胰腺癌；肝癌；腎癌；內(nèi)分泌癌；皮膚癌；平滑肌癌；食管癌；非小細(xì)胞肺癌；腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的惡性或良性腫瘤，優(yōu)選膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；卵巢腫瘤；前列腺腫瘤；乳腺腫瘤；腎臟腫瘤；結(jié)腸腫瘤；胰腺腫瘤；腦腫瘤；黑素瘤；肺腫瘤及胃腫瘤中的一種或多種；優(yōu)選地，所述癌變前的非腫瘤性增殖性病癥或非惡性過(guò)度增殖性病癥選自骨髓增生異常病癥；原位宮頸癌；家族性腸息肉，優(yōu)選加德納綜合征；口腔白斑；組織細(xì)胞增生??；瘢痕疙瘩；血管瘤；子宮肌瘤；良性前列腺增生癥；過(guò)度增殖性動(dòng)脈狹窄；炎性關(guān)節(jié)炎；角化過(guò)度和丘疹鱗屑性疹；及病毒誘發(fā)的過(guò)度增殖性疾病，優(yōu)選疣和皰疹病毒誘發(fā)的疾病以及瘢痕形成，進(jìn)一步優(yōu)選感染性單核細(xì)胞增多癥中的一種或多種。優(yōu)選地，本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物可以非常有效地對(duì)抗多種過(guò)度增殖性疾病(包括腫瘤)，并且可用作抗腫瘤劑。例如，本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物可有效對(duì)抗卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、腎臟腫瘤、結(jié)腸腫瘤、胰腺腫瘤、腦腫瘤和黑素瘤等。
所述用于治療和/或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物過(guò)度增殖性病癥的藥物包含磷酸硒鹽復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的輔料。所述藥學(xué)上可接受的輔料選自固體載體、液體載體、調(diào)味劑、粘合劑、溶解劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、甜味劑、助溶劑、乳化劑、等滲劑、吸收劑、降解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、染料、抗菌劑、等滲劑、緩沖劑及延緩吸收劑中的一種或多種；優(yōu)選地，所述輔料選自乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、天冬甜素、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘氨酸、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂鋁、淀粉、明膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、蠟、蟲(chóng)膠、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、甘氨酸、二氧化硅、藻酸、藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、無(wú)毒甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、柑橙香精、草莓香精、香草香料、櫻桃調(diào)味劑、薄荷、冬青油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞、氯化鈉、單硬脂酸鋁、磷酸二鈣、植物油、三醋精、滑石、粘土、微晶纖維素、氧化鋁及無(wú)毒的聚合物納米顆?；蛭⒘Ｖ械囊环N或多種。優(yōu)選地，所述藥物為適于口服、吸入或噴灑、或注射或輸注的藥物劑型；優(yōu)選為片齊 、膠囊、錠劑、丸劑、混懸劑、咀嚼片、口含片、酏劑、糖漿、粉末或溶液；進(jìn)一步優(yōu)選為灌腸液、無(wú)菌粉末、無(wú)菌水溶液或分散液。所述藥物為適于注射或輸注的藥物劑型，例如通過(guò)胃腸外、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑，或者直接注射入過(guò)度增殖性組織或細(xì)胞內(nèi)的注射劑；優(yōu)選地，所述適于注射或輸注的藥物劑型注射或輸注時(shí)溶液的pH值為4. (Γ7. 5，優(yōu)選 6. O 6. 5。優(yōu)選地，所述藥物還可包含其他抗癌劑，所述抗癌劑選自化療劑、放療劑、免疫治療劑、基因治療劑、激素或生物治療劑中的一種或多種。

優(yōu)選地，所述化療劑選自烷化劑，優(yōu)選環(huán)磷酰胺、卡氮芥、順鉬；抗代謝物，優(yōu)選氨甲喋呤、5-FU、吉西他濱；細(xì)胞毒性抗生素，優(yōu)選阿霉素、絲裂霉素；及植物衍生物，優(yōu)選紫杉醇、長(zhǎng)春新堿或依托泊苷中的一種或多種。另外，本發(fā)明提供一種磷酸硒鹽復(fù)合物M3(SeP3Oltl)n · XH2O在制備用于預(yù)防和/或治療與缺硒有關(guān)的人類(lèi)疾病，例如克山病或白內(nèi)障的藥物中的用途，其中，其中，Χ=(Γ4，η為I或2，當(dāng)η=1時(shí)，M為堿金屬或銨離子；當(dāng)n=2時(shí)，M為堿土金屬。以下對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物M3(SeP3Oltl)n · XH2O可根據(jù)公告號(hào)為CN100548931C的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利中提供的方法制備，該專(zhuān)利中的磷酸硒鹽復(fù)合物的性質(zhì)和特征與本發(fā)明中描述的一致，其全文通過(guò)引用并入本文。具體地，本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物M3(SeP3Oltl)n* XH2O可通過(guò)以下方法制備，以K3SeP3O10的制備為例進(jìn)行說(shuō)明。UH2SeO3 的制備Se+2HN03 — Se02+H20+N203SeO2+H2O — H2ScO32、K5P3O1。的制備6H3P04+5K2C03 — 4K2HP04+2KH2P04+5H20+5C02
4K2HP04+2KH2P04 — 2K5P3010+4H203、K3SeP3Oltl 的制備2K5P301(l+2H2Se03 — 2K3SeP301(l+4K0H+02另外，上述K3SeP3Oltl也可直接通過(guò)市售的三聚磷酸鉀和二氧化硒按以下方法合成制得K5P3O1Q+SeO2+H2O — K3SeP301(l+2K0H+l/202三聚磷酸的堿金屬和堿土金屬的鹽，如鈉、鋰、鎂、鈣、鋇、和銨等的三聚磷酸鹽可很方便地從市場(chǎng)獲得，參照以上方法可方便地制備得到相應(yīng)的磷酸硒鹽。如Ca3(SeP3Oltl)2可通過(guò)下列反應(yīng)制備Ca5 (P3O10) 2+2Se02+2H20 — Ca3 (SeP3O10) 2+2Ca (OH) 2+02本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物均可參照上述方法制備。為使本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物更適宜在人類(lèi)和動(dòng)物體上施用，通過(guò)上述方法制備得到的磷酸硒鹽復(fù)合物溶于水后，可采用磷酸將溶液調(diào)節(jié)到適宜藥物應(yīng)用的PH值(如下式反應(yīng))，例如pH值4. (Γ7. 5，優(yōu)選6. (Γ6. 5。除磷酸外，藥學(xué)上適用的其他酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸均可應(yīng)用于本發(fā)明。Η3Ρ04+Κ0Η — ΚΗ2Ρ04+Η20
通過(guò)上述方法得到的磷酸硒鹽復(fù)合物粗品可能含有一定量的水，一般可通過(guò)干燥的方法除去部分或全部的水；例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以方便地采用五氧化二磷、氫氫化鈉、濃硫酸等作為干燥劑，將上述磷酸硒鹽復(fù)合物粗品在真空條件下脫水干燥，得到方便存放且適宜制藥工業(yè)使用的含(Γ4個(gè)結(jié)合水或吸附水的磷酸硒鹽復(fù)合物。上述磷酸硒鹽復(fù)合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的手段來(lái)表征，本發(fā)明采用31PNMR來(lái)表征磷酸硒鹽復(fù)合物。按照一般性的指引，以磷酸的31PNMR來(lái)確定相對(duì)磷信號(hào)的δ值，即設(shè)定磷酸的31PNMR δ =Oppm,盡管實(shí)驗(yàn)條件不同時(shí)，化學(xué)位移有些改變，但所述磷酸砸鹽復(fù)合物在3. 0^2. 2ppm和-5. 6^-6. 8ppm有峰。本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物可以全身施用，例如與藥學(xué)上可接受的輔料(如惰性稀釋劑或可吸收的食用性載體)一起口服或者通過(guò)吸入或噴灑而施用，如磷酸硒鹽復(fù)合物及藥學(xué)上可接受的輔料可被包封入硬殼或軟殼明膠膠囊中，或壓入片劑中，或者可被直接摻入患者膳食的食物中。對(duì)于口服治療施用而言，所述磷酸硒鹽復(fù)合物可與一種或多種賦形劑組合并且可以咀嚼片、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿等的形式使用。所述磷酸硒鹽復(fù)合物可以與微細(xì)的惰性粉末載體一起組合并由對(duì)象吸入或噴灑。甚至可以制備成灌腸液由腔門(mén)或結(jié)腸給藥。這些組合物和制劑應(yīng)包含至少0.1%的磷酸硒鹽復(fù)合物。當(dāng)然，所述組合物和制劑中磷酸硒鹽復(fù)合物的百分?jǐn)?shù)可以變化，通常可以是給定單位劑型重量的約1%至約80%。在此可用于治療的組合物中磷酸硒鹽復(fù)合物的量是“治療有效量”或“藥用有效量”的量。所述片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可包含以下物質(zhì)中的一種或多種粘合劑比如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑比如磷酸二鈣；崩解劑比如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤(rùn)滑劑比如硬脂酸鎂；甜味劑比如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或者調(diào)味劑比如薄荷、冬青油或者櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)所述單位劑型是膠囊時(shí)，除了上述類(lèi)型物質(zhì)以外，其還可包含液體載體，比如植物油或聚乙二醇。多種其它物質(zhì)可用作包衣或修飾所述固體單位劑型的物理形式。例如，可利用明膠、蠟、蟲(chóng)膠或糖等將片劑、丸劑或膠囊等包衣。糖漿或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑(比如櫻桃或柑橙風(fēng)味的調(diào)味劑)等。當(dāng)然，在制備任何單位劑型中所使用的任何物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受的，并且在所施用量下是基本上無(wú)毒的。此夕卜，可將所述磷酸硒鹽復(fù)合物摻入持續(xù)釋放制劑和裝置中。另外，還可通過(guò)輸注或注射靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用所述磷酸硒鹽復(fù)合物?？稍谒?任選地與無(wú)毒的表面活性劑混合)制備所述磷酸硒鹽復(fù)合物的溶液。還可以在甘油、液體聚乙二醇、三醋精、其混合物以及油中制備分散液。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑可以含有防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。適于注射或輸注的藥物劑型可包括含有磷酸硒鹽復(fù)合物的無(wú)菌水溶液或分散液或無(wú)菌粉末，其適于即時(shí)制備任選地包封在脂質(zhì)體中的無(wú)菌注射溶液或輸注溶液或分散液。在所有情形下，最終劑型都應(yīng)當(dāng)是無(wú)菌流體并且在生產(chǎn)和貯存條件下都應(yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的。所述液體載體或運(yùn)載體可以是溶劑或液體分散介質(zhì)，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無(wú)毒甘油酯以及其合適的混合物。可以例如通過(guò)形成脂質(zhì)體、通過(guò)在分散體情形下保持所需粒度或者通過(guò)使用表面活性劑來(lái)保持合適的流動(dòng)性?？赏ㄟ^(guò)多種抗菌劑和抗真菌劑來(lái)防止微生物的作用，所述抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在多種情況下，優(yōu)選包含等滲劑例如糖、緩沖劑或氯化鈉。可通過(guò)在組合物中使用延緩吸收劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來(lái)實(shí)現(xiàn)注射用組合物的延長(zhǎng)吸收。通過(guò)將所需量的所述磷酸硒鹽復(fù)合物與多種上述列舉的其它成分(如果需要的話)摻入到合適的溶劑中然后過(guò)濾除菌而制備無(wú)菌注射溶液。在制備無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末時(shí)，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，得到存在于前述無(wú)菌過(guò)濾溶液中的磷酸硒鹽復(fù)合物和任何其它所需成分的粉末。對(duì)于局部施用而言，可以純形式施用所述磷酸硒鹽復(fù)合物。然而，將其與皮膚學(xué)可接受的載體(固體或液體載體) 一起作為組合物或制劑而施用于皮膚通常是所期望的?？捎玫墓腆w載體包括微細(xì)固體，比如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。其它的固體載體包括無(wú)毒的聚合物納米顆?；蛭⒘！？捎玫囊后w載體包括水、一元醇或二元醇中的任意兩種或三種混合物(二元醇包括乙二醇和丙二醇)，所述磷酸硒鹽復(fù)合物可以以有效水平(任選地借助無(wú)毒表面活性劑)溶解或分散在液體載體中。另外可加入輔助劑(比如香料和其它抗微生物劑)以?xún)?yōu)化針對(duì)給定用途的性質(zhì)。所得的液體組合物可以用于浸潰繃帶和其它敷料的吸收墊形式施用，或者利用泵式噴霧器或氣霧噴霧器噴到感染區(qū)域上。本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物可與其他抗癌劑結(jié)合使用，以進(jìn)行各種治療。本文中使用的“抗癌劑”能夠?qū)?duì)象的癌癥造成不利影響，例如，通過(guò)殺死一種或多種癌細(xì)胞、誘導(dǎo)一種或多種癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡、減少一種或多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速率、減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生率或數(shù)量、減小腫瘤大小、抑制腫瘤生長(zhǎng)、減少向腫瘤或者一種或多種癌細(xì)胞的血液供應(yīng)、促進(jìn)抗一種或多種癌細(xì)胞或腫瘤的免疫應(yīng)答、預(yù)防或抑制癌癥的發(fā)展，或增加患有癌癥對(duì)象的壽命?？拱﹦┦潜绢I(lǐng)域熟知的，包括化療劑、放療劑、免疫治療劑、基因治療劑、激素或生物治療劑，和/或其它治療劑，另外本發(fā)明的磷酸硒鹽復(fù)合物也可應(yīng)用于外科手術(shù)中。一般地，化療劑通過(guò)干擾細(xì)胞分裂過(guò)程中的多個(gè)階段而殺死腫瘤細(xì)胞。存在多種類(lèi)別的化療劑，包括烷化劑(例如環(huán)磷酰胺、卡氮芥、順鉬)，抗代謝物(例如氨甲喋呤、5-FU、吉西他濱)，細(xì)胞毒性抗生素(例如阿霉素、絲裂霉素)和植物衍生物(例如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷)?；焺┯米靼籽?、其它血液癌癥以及不宜進(jìn)行手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的實(shí)體癌癥的主要治療。本發(fā)明中公開(kāi)的磷酸硒鹽復(fù)合物及藥物組合物可施用給任何已知或懷疑患有如本發(fā)明中所定義的過(guò)度增殖性病癥或處于形成所述病癥風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象。另外，也可應(yīng)用本發(fā)明中公開(kāi)的磷酸硒鹽復(fù)合物補(bǔ)充硒而預(yù)防和治療有關(guān)的人類(lèi)疾病，包括但不限于克山病、白內(nèi)障等。本發(fā)明中公開(kāi)的磷酸硒鹽復(fù)合物也可提供補(bǔ)充微量元素硒的保健應(yīng)用。以下對(duì)本發(fā)明中的相關(guān)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)“過(guò)度增殖性病癥”指特征在于細(xì)胞的異?；虿±硇栽鲋车牟“Y，包括腫瘤，例如癌癥；癌變前的非腫瘤性增殖性病癥或非惡性過(guò)度增殖性病癥。本發(fā)明提到的對(duì)過(guò)度增殖性病癥的“治療”指殺死、抑制或延緩過(guò)度增殖性細(xì)胞或腫瘤個(gè)體或群體的生長(zhǎng)或體積增加或延緩癌性生長(zhǎng)，減少過(guò)度增殖性細(xì)胞的數(shù)目，或者防止增殖性細(xì)胞向其它解剖部位傳播，以及減小過(guò)度增殖性生長(zhǎng)的體積或減少過(guò)度增殖性細(xì)胞的數(shù)目的方法。本發(fā)明中的“治療”并非必須旨在包括治愈或完全消除過(guò)度增殖性生長(zhǎng)。上述“治療”可為例如預(yù)防、改善和/或抑制過(guò)度增殖性病癥的癥狀，和/或可以預(yù)防或抑制例如腫瘤(比如惡性腫瘤)中的細(xì)胞增殖或生長(zhǎng)。本發(fā)明的治療策略至少在可測(cè)量的程度上減輕腫瘤負(fù)荷，提高患有所述過(guò)度增殖性病癥的患者的壽命。對(duì)本發(fā)明的藥劑治療敏感的疾病、病癥和病況是腫瘤，更具體地是各種來(lái)源的腫瘤(肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、平滑肌癌、食管癌、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌等)。本發(fā)明中的“預(yù)防”或`“防止”包括(I)抑制對(duì)象或患者中疾病的發(fā)生，該對(duì)象或患者可處于該疾病風(fēng)險(xiǎn)中和/或易患該疾病，但還沒(méi)有經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病的任何或全部的病變或癥狀；和/或(2)減緩對(duì)象或患者中疾病的病變或癥狀的發(fā)病，該對(duì)象或患者可處于該疾病風(fēng)險(xiǎn)中和/或易患該疾病，但還沒(méi)有經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病的任何或全部的病變或癥狀?！爸委熡行Я俊被颉八幱糜行Я俊敝赶?qū)ο蠡蚧颊呤┯弥委熂膊r(shí)足以產(chǎn)生對(duì)該疾病的治療作用的量，即指能夠有效導(dǎo)致過(guò)度增殖性細(xì)胞死亡、延緩過(guò)度增殖性細(xì)胞的生長(zhǎng)速率、減小過(guò)度增殖性細(xì)胞的個(gè)體大小、和/或減少過(guò)度增殖性細(xì)胞的數(shù)目的量。綜上，本發(fā)明提供的磷酸硒鹽復(fù)合物可用于治療和/或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物過(guò)度增殖性病癥，包括多種癌癥及腫瘤，且沒(méi)有不良反應(yīng)和副作用，提聞了病人的生存質(zhì)量，具有極好的依從性。


以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1為磷酸硒鉀復(fù)合物的31PNMR圖。
具體實(shí)施例方式以下參照具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為市售購(gòu)買(mǎi)產(chǎn)品。實(shí)施例1磷酸硒鹽復(fù)合物的制備分別稱(chēng)量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鉀，其中二氧化硒和三聚磷酸鉀的摩爾比為1. 8 :1。將稱(chēng)量的二氧化硒溶于水配制成O. 2g/ml的亞硒酸，并倒入反應(yīng)器內(nèi)，然后將三聚磷酸鉀緩緩加入亞硒酸溶液內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度為25(T30(TC，攪拌，經(jīng)脫水、脫酸后，生成磷酸硒鉀復(fù)合物。將反應(yīng)得到的復(fù)合物溶于適量的水中，用磷酸中和至ρΗ6. (Γ6. 5，再加熱脫水，得到可施用于人或哺乳動(dòng)物的磷酸硒鉀復(fù)合物。分別稱(chēng)量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鈉，其中二氧化硒和三聚磷酸鈉的摩爾比為1. 8 :1，采用與上述相同的方法制備得到磷酸硒鈉復(fù)合物。分別稱(chēng)量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鈣，其中二氧化硒和三聚磷酸鈣的摩爾比為1. 8 :1，采用與上述相同的方法制備得到磷酸硒鈣復(fù)合物。分別稱(chēng)量一定量的二氧化硒和三聚磷酸銨，其中二氧化硒和三聚磷酸銨的摩爾比為1. 8 :1，采用與上述相同的方法制備得到磷酸硒銨復(fù)合物。分別稱(chēng)量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鋇，其中二氧化硒和三聚磷酸鋇的摩爾比為1. 8 :1，采用與上述相同的方法制備得到磷酸硒鋇復(fù)合物。分別稱(chēng)量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鎂，其中二氧化硒和三聚磷酸鎂的摩爾比為1. 8 :1，采用與上述相同的方法制備得到磷酸硒鋇復(fù)合物。分別稱(chēng)量一定 量的二氧化硒和三聚磷酸鋰，其中二氧化硒和三聚磷酸鋰的摩爾比為1. 8:1，采用與上述相同的方法制備得到磷酸硒鋰復(fù)合物。三聚磷酸鋰可以參照公告號(hào)為CN100548931C的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利中提供的方法制備，用碳酸鋰與磷酸反應(yīng)制備。實(shí)施例2磷酸硒鹽復(fù)合物的表征采用核磁共振測(cè)量上述實(shí)施例中得到的磷酸硒鹽復(fù)合物的核磁共振譜，以磷酸的31PNMR來(lái)確定相對(duì)磷信號(hào)的S值，即設(shè)定磷酸的31PNMR δ =Oppm其中磷酸硒鉀復(fù)合物的31PNMR圖譜如圖1所示。金屬離子對(duì)磷的信號(hào)影響很少，各磷酸硒鹽復(fù)合物的31PNMR圖譜相似，在δ =3. 0^2. 2ppm及δ =-5. 6^-6. 8ppm處存在磷的信號(hào)峰。實(shí)施例3磷酸硒鉀復(fù)合物的急性毒性研究將SPF級(jí)昆明種小鼠60只，按體重隨機(jī)分為6組，每組10只，雌雄各半。試驗(yàn)設(shè)空白對(duì)照組(蒸餾水)、磷酸硒鉀口服液24. 75、19. 80、15. 84、12. 67、10. 14mg/kg五組，共6個(gè)組，灌胃給藥。給藥后立即觀察動(dòng)物的反應(yīng)情況，持續(xù)觀察12小時(shí)，以后每天觀察一次，連續(xù)觀察14天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表I列出了試驗(yàn)中小鼠的體重變化情況，其中空白對(duì)照組14天內(nèi)未見(jiàn)明顯異常反應(yīng)，體重增長(zhǎng)良好。采用濃度為24. 75mg/kg磷酸硒鉀口服液給藥后，小鼠即出現(xiàn)活動(dòng)減少，1-3小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難，四肢無(wú)力，精神怠倦，嗜睡，翻正反射消失，繼而死亡，個(gè)別出現(xiàn)短時(shí)間掙扎。采用濃度為19.80mg/kg的磷酸硒鉀口服液給藥后，小鼠活動(dòng)減少，其中6只小鼠8小時(shí)內(nèi)陸續(xù)出現(xiàn)呼吸困難，個(gè)別出現(xiàn)短時(shí)間掙扎，四肢無(wú)力，精神怠倦，嗜睡，翻正反射消失，然后死亡；2只小鼠在給藥后活動(dòng)減少，四肢無(wú)力，精神怠倦，并在給藥后第2天晚上死亡；剩余2只小鼠，給藥后活動(dòng)減少，四肢無(wú)力，精神怠倦，給藥5-7天后體重明顯下降(與空白對(duì)照組比P < O. 05)，給藥第7天后逐漸恢復(fù)，第14天體重增長(zhǎng)狀態(tài)基本恢復(fù)(與空白對(duì)照組比P>0. 05)。采用濃度為15. 84mg/kg的磷酸硒鉀口服液給藥后，小鼠活動(dòng)減少，其中5只小鼠8小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難，個(gè)別掙扎，逐漸四肢無(wú)力，精神怠倦，嗜睡，翻正反射消失，然后死亡；1只小鼠在給藥后活動(dòng)減少，四肢無(wú)力，精神狀態(tài)低下，并在給藥后第2天晚上死亡；剩余4只小鼠，給藥后活動(dòng)減少，四肢無(wú)力，精神狀態(tài)低下，給藥后5-7天體重明顯下降(與空白對(duì)照組比P < O. 05)，給藥第7天后逐漸恢復(fù)，第14天體重狀態(tài)基本恢復(fù)(與空白對(duì)照組比P>0. 05)。采用濃度為12. 67mg/kg的磷酸硒鉀口服液給藥后，小鼠活動(dòng)減少，四肢無(wú)力，精神怠倦；其中2只小鼠在給藥后第2天晚上死亡；存活小鼠在給藥后多天精神狀態(tài)低下，給藥后第7天體重明顯下降(與空白對(duì)照組比P < O. 05)，給藥第7天后逐漸恢復(fù)，第14天體重增長(zhǎng)狀態(tài)基本恢復(fù)(與空白對(duì)照組比P>0. 05)。采用濃度為10. 14mg/kg的磷酸硒鉀口服液給藥后，小鼠活動(dòng)減少，四肢無(wú)力，精神怠倦，但癥狀相對(duì)服用較高劑量磷酸硒鉀口服液的小鼠有所減輕；其中I只小鼠在給藥后第2天晚上死亡；存活小鼠在給藥后多天精神狀態(tài)稍低下，給藥后第7天體重明顯下降(與空白對(duì)照組比P < O. 05)，給藥第7天后逐漸恢復(fù)，第14天體重狀態(tài)基本恢復(fù)(與空白對(duì)照組比P>0. 05)。據(jù)以上結(jié)果，通過(guò)計(jì)算得出磷酸硒鉀口服液口服給藥的半數(shù)致死量LD5tl為15. lmg/kg (95%可信區(qū)間為 13. 4-16. 9mg/kg)。表I試驗(yàn)中小鼠體重情況(g，7士SD )
權(quán)利要求
1.一種磷酸硒鹽復(fù)合物M3 (SeP3O1人· XH2O在制備用于治療和/或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物過(guò)度增殖性病癥的藥物中的用途，其中，Χ=(Γ4，η為I或2，當(dāng)n=l時(shí)，M為堿金屬或銨離子； 當(dāng)n=2時(shí)，M為堿土金屬。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，n=l,M為鋰、鈉、鉀或銨離子；或者n=2，M 為鎂、1丐或鋇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述過(guò)度增殖性病癥為腫瘤，例如癌癥；癌變前的非腫瘤性增殖性病癥或非惡性過(guò)度增殖性病癥；優(yōu)選地，所述腫瘤選自乳腺癌；骨肉瘤；血管肉瘤；纖維肉瘤；白血病；淋巴瘤；竇瘤； 卵巢癌；尿道癌；膀胱癌；泌尿生殖器癌，優(yōu)選前列腺癌；胃腸道癌癥，優(yōu)選結(jié)腸癌、食道癌及胃癌；肺癌；骨髓瘤；胰腺癌；肝癌；腎癌；內(nèi)分泌癌；皮膚癌；平滑肌癌；食管癌；非小細(xì)胞肺癌；腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的惡性或良性腫瘤，優(yōu)選膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；卵巢腫瘤；前列腺腫瘤；乳腺腫瘤；腎臟腫瘤；結(jié)腸腫瘤；胰腺腫瘤； 腦腫瘤；黑素瘤；肺腫瘤及胃腫瘤中的一種或多種；優(yōu)選地，所述癌變前的非腫瘤性增殖性病癥或非惡性過(guò)度增殖性病癥選自骨髓增生異常病癥；原位宮頸癌；家族性腸息肉，優(yōu)選加德納綜合征；口腔白斑；組織細(xì)胞增生??；瘢痕疙瘩；血管瘤；子宮肌瘤；良性前列腺增生癥；過(guò)度增殖性動(dòng)脈狹窄；炎性關(guān)節(jié)炎；角化過(guò)度和丘疹鱗屑性疹；及病毒誘發(fā)的過(guò)度增殖性疾病，優(yōu)選疣和皰疹病毒誘發(fā)的疾病以及瘢痕形成，進(jìn)一步優(yōu)選感染性單核細(xì)胞增多癥中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物包含所述磷酸硒鹽復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自固體載體、 液體載體、調(diào)味劑、粘合劑、溶解劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、甜味劑、助溶劑、乳化劑、等滲劑、吸收劑、降解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、染料、抗菌劑、等滲劑、緩沖劑及延緩吸收劑中的一種或多種；優(yōu)選地，所述輔料選自乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、天冬甜素、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘氨酸、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂鋁、淀粉、明膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、蠟、蟲(chóng)膠、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、甘氨酸、二氧化硅、藻酸、藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、無(wú)毒甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、柑橙香精、草莓香精、香草香料、櫻桃調(diào)味劑、薄荷、冬青油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞、氯化鈉、單硬脂酸鋁、磷酸二鈣、植物油、三醋精、滑石、粘土、微晶纖維素、氧化鋁及無(wú)毒的聚合物納米顆?；蛭⒘Ｖ械囊环N或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物為適于口服、吸入或噴灑、或注射或輸注的藥物劑型；優(yōu)選為片劑、膠囊、錠劑、丸劑、混懸劑、咀嚼片、口含片、 酏劑、糖漿、粉末或溶液；進(jìn)一步優(yōu)選為灌腸液、無(wú)菌粉末、無(wú)菌水溶液或分散液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物為適于注射或輸注的藥物劑型， 例如通過(guò)胃腸外、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑，或者直接注射入過(guò)度增殖性組織或細(xì)胞內(nèi)的注射劑；優(yōu)選地，所述適于注射或輸注的藥物劑型注射或輸注時(shí)溶液的PH值為4. (Γ7. 5，優(yōu)選·6.0 6· 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物還包含其他抗癌劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述抗癌劑選自化療劑、放療劑、免疫治療劑、基因治療劑、激素或生物治療劑中的一種或多種；優(yōu)選地，所述化療劑選自烷化劑，優(yōu)選環(huán)磷酰胺、卡氮芥、順鉬；抗代謝物，優(yōu)選氨甲喋呤、5-FU、吉西他濱；細(xì)胞毒性抗生素，優(yōu)選阿霉素、絲裂霉素；及植物衍生物，優(yōu)選紫杉醇、 長(zhǎng)春新堿或依托泊苷中的一種或多種。
10.一種磷酸硒鹽復(fù)合物M3(SeP3Oltl)n ·XH2O在制備用于預(yù)防和/或治療與缺硒有關(guān)的人類(lèi)疾病，例如克山病或白內(nèi)障的藥物中的用途，其中，其中，Χ=(Γ4，η為I或2，當(dāng)η=1時(shí)， M為堿金屬或銨離子；當(dāng)11=2時(shí)，M為堿土金屬。
全文摘要
本發(fā)明提供一種磷酸硒鹽復(fù)合物M3(SeP3O10)n·XH2O在制備用于治療和/或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物過(guò)度增殖性病癥的藥物中的用途，其中，X=0~4，n為1或2，當(dāng)n=1時(shí)，M為堿金屬或銨離子；當(dāng)n=2時(shí)，M為堿土金屬。另外，本發(fā)明提供上述磷酸硒鹽復(fù)合物M3(SeP3O10)n·XH2O在制備用于預(yù)防和/或治療與缺硒有關(guān)的人類(lèi)疾病，例如克山病或白內(nèi)障的藥物中的用途。本發(fā)明提供的磷酸硒鹽復(fù)合物可用于治療和/或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物過(guò)度增殖性病癥，包括多種癌癥及腫瘤，且沒(méi)有不良反應(yīng)和副作用，提高了病人的生存質(zhì)量，具有極好的依從性。
文檔編號(hào)A61P27/12GK103040864SQ20121057220
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月25日
發(fā)明者李福初, 彭鋒 申請(qǐng)人:深圳福山生物科技有限公司