手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙)氟喹諾酮羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙)氟喹諾酮羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙)氟喹諾酮羧酸衍生物為具有結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物，其中，R1為H、甲基或乙基；R2為H或甲基。本發(fā)明的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙)氟喹諾酮羧酸衍生物，將氟喹諾酮、異煙肼、吡唑醛腙三者有效的組合成一個新結(jié)構(gòu)的化合物；達(dá)到活性的疊加和協(xié)作；實(shí)現(xiàn)了異煙肼-吡唑腙-氟喹諾酮三個藥效團(tuán)的疊加，增加了抗結(jié)核活性，降低了氟喹諾酮和異煙肼對正常細(xì)胞的毒副作用，同時也降低了分支結(jié)核桿菌對該類藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)率，可以作為抗結(jié)核活性物質(zhì)開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核藥物。
【專利說明】手性7-(脈嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍 生物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于氟喹諾酮羧酸衍生物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種手性7-(哌嗪取代的吡 唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物，同時還涉及一種手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異 煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物的制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核菌感染是威脅全球公共健康安全的一大疾病，尤其是結(jié)核分支桿菌耐藥的產(chǎn) 生，給公眾健康帶來極大的危害；期待新的抗結(jié)核藥物的盡快研發(fā)，以克服目前日益嚴(yán)重的 結(jié)核桿菌耐藥問題。由于創(chuàng)新一個全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核藥物十分困難，導(dǎo)致自利福平抗 結(jié)核藥物問世至今的50年間尚無新化學(xué)實(shí)體藥物誕生?；谒幮F(tuán)拼合的合理藥物設(shè)計(jì) 原理，通過對臨床藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的類似物，是產(chǎn)生新藥最經(jīng)濟(jì)的策略。異 煙肼和氟喹諾酮類是目前臨床上廣泛使用的第一線和第二線抗結(jié)核藥物，但異煙肼有一定 的肝毒性，氟喹諾酮易影響動物的軟骨發(fā)育，且有光毒性，同時二者都易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致 治療指數(shù)低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸 衍生物，具有抗結(jié)核的作用和功效。
[0004] 本發(fā)明的第二個目的是提供一種手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾 酮羧酸衍生物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的第三個目的是提供一種手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾 酮羧酸衍生物在制備抗結(jié)核藥物方面的應(yīng)用。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0007] 手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物，所述手性7-(哌 嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式（I)的化合物：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物，其特征在于：所述 手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式（I)的 化合物：
其中，&為扎甲基或乙基；R2SH或甲基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生 物，其特征在于：所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物為左旋 光性的手性化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸 衍生物，其特征在于：為具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：

o
4.如權(quán)利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物 的制備方法，其特征在于：包括下列步驟： 1)將式（II)所示的手性氟喹諾酮羧酸與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)制得式（III)所示的手 性7-肼基-氟喹諾酮羧酸；

2) 將式（III)所示的手性7-肼基-氟喹諾酮羧酸與乙酰乙酸乙酯發(fā)生縮-環(huán)合反應(yīng) 制成式（IV)所示的手性7-吡唑酮-氟喹諾酮羧酸；
3) 將式（IV)所示的手性7-吡唑酮-氟喹諾酮羧酸與Vilsmeier-Haack試劑發(fā)生氯甲 酰化反應(yīng)制成式（V)所示的手性7-(氯吡唑醛）-氟喹諾酮羧酸；
4) 將式（V)所示的手性7-(氯吡唑醛）-氟喹諾酮羧酸與異煙肼縮合制成式（VI)所示 的手性7-(氯吡唑醛縮異煙肼腙）-氟喹諾酮羧酸；
5) 將式（VI)所示的手性7-(氯吡唑醛縮異煙肼腙）-氟喹諾酮羧酸與哌嗪或取代的哌 嗪發(fā)生取代反應(yīng)制成式（I)所示的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）-氟喹諾酮羧 酸衍生物； 所述哌嗪或取代的哌嗪的結(jié)構(gòu)通式為：
其中，&為扎甲基或乙基；R2SH或甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生 物的制備方法，其特征在于：步驟1)中，式（II)所示的手性氟喹諾酮羧酸與水合肼的摩爾 比為1:1. 0?1. 5 ;步驟2)中，式（III)所示的手性7-肼基-氟喹諾酮羧酸與乙酰乙酸乙 酯的摩爾比為1:1. 0?1. 5 ;步驟4)中，式（V)所示的手性7-(氯吡唑醛）-氟喹諾酮羧酸 與異煙肼的摩爾比為1:1.0?1.2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生 物的制備方法，其特征在于：步驟5)中，式（VI)所示的手性7-(氯吡唑醛縮異煙肼腙）喹 諾酮羧酸與哌嗪或取代的哌嗪的摩爾比為1:1. 〇?2. 0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生 物的制備方法，其特征在于：步驟5)中，所述取代反應(yīng)是以無水乙腈為溶劑，回流反應(yīng)12? 24h后，過濾、重結(jié)晶，即得所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍 生物。
8. 如權(quán)利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物 在制備抗結(jié)核藥物方面的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛縮異煙肼腙）氟喹諾酮羧酸衍生物 在制備抑制結(jié)核分支桿菌藥物方面的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述結(jié)核分支桿菌為H37Rv、H37Ra或臨床 分離的耐藥結(jié)核分支桿菌。
【文檔編號】A61P31/06GK104402902SQ201410781139
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月15日
【發(fā)明者】劉中華, 劉芳, 薛德明, 李濤, 高留州, 謝玉鎖, 馮焱飛, 閆強(qiáng), 吳書敏, 倪禮禮, 胡國強(qiáng) 申請人:河南大學(xué), 河南師范大學(xué)