取代噁唑烷酮類(lèi)化合物及其使用方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種如式(I)所示的取代噁唑烷酮類(lèi)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于抑制Xa因子。式(I)中R1為羥基、氨基或C1-6烷基；R2為氟、氯、溴或碘；和K為亞雜芳基。本發(fā)明還提供了包含該類(lèi)化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物預(yù)防或治療血栓栓塞性疾病的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】取代噁唑烷酮類(lèi)化合物及其使用方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及作為Xa因子抑制劑的取代噁唑烷酮類(lèi)化合 物及其藥物組合物，以及所述取代噁唑烷酮類(lèi)化合物及其藥物組合物在預(yù)防或治療血栓栓 塞性疾病中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 血栓栓塞性疾病是一種常見(jiàn)病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞 等，其發(fā)病率、致殘率和死亡率非常高。血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理 條件下，血液成分在血管內(nèi)形成血栓。血栓由形成部位脫落，隨血液流動(dòng)過(guò)程中會(huì)部分或者 全部堵塞靜脈或者供血?jiǎng)用}，引起血管或者系統(tǒng)缺血，缺氧及壞死等一系列病理過(guò)程。血栓 形成與心血管疾病密切相關(guān)，是威脅中老年人身體健康的重要疾病之一。
[0003] Xa因子是一種對(duì)凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，可以將凝血酶原轉(zhuǎn)化為 凝血酶，是一個(gè)極具臨床價(jià)值的抗凝作用靶點(diǎn)。Xa因子位于內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)， 主要催化II因子向IIa因子轉(zhuǎn)化。由于凝血過(guò)程存在的生物信號(hào)放大，一個(gè)Xa因子抑制 劑可以抑制138個(gè)凝血酶原分子的生理效果，從而，通過(guò)抑制Xa因子可以有效的抑制凝血 酶的產(chǎn)生和血栓的形成。因此需要有效和特異的Xa因子抑制劑來(lái)作為潛在的有價(jià)值的治 療劑以治療血栓栓塞疾病。
[0004] 本發(fā)明設(shè)計(jì)了一系列新的化合物，并發(fā)現(xiàn)這些化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。 尤其是本發(fā)明提供了一種對(duì)Xa因子抑制作用更強(qiáng)，活性更好，潛在毒性更小的化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供的取代噁唑烷酮類(lèi)化合物作為Xa因子抑制劑，其對(duì)Xa因子具有高度 的選擇性，除可抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子外還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子。本發(fā)明化合物 具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，抗凝效果可預(yù)測(cè)，無(wú)需監(jiān)控抗凝活性，與 食物和藥物相互作用小，臨床使用方便等特點(diǎn)。
[0006] 本發(fā)明還提供制備這類(lèi)化合物的方法以及含有此類(lèi)化合物的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明提供的取代噁唑烷酮類(lèi)化合物及其藥物組合物可以用于制備治療血栓栓 塞性疾病的藥物。
[0008] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
其中： R1為羥基、氨基或CH烷基； R2為氟、氯、溴或碘；和K為亞雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為羥基、氨基或Ci_4烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為羥基、氨基、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中K為6個(gè)原子組成的亞雜芳基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中K為以下子結(jié)構(gòu)：
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的結(jié)構(gòu)：
其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的 前藥。
7. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體，賦 形劑，稀釋劑，輔劑或媒介物。
9. 一種使用權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物或者權(quán)利要求7-8任意一項(xiàng)所述的藥 物組合物在制備用于預(yù)防、處理、減輕或治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病為急性冠狀動(dòng)脈綜合征、第 一心肌梗塞、再發(fā)性心肌梗塞、心絞痛、短暫的局部缺血發(fā)作、外周阻塞性動(dòng)脈疾病、靜脈血 栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈栓塞形成、再阻塞和血管形 成術(shù)或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再狹窄、腦動(dòng)脈血栓形成、中風(fēng)、腦栓塞、腎栓塞或肺栓 塞。
【文檔編號(hào)】A61K31/497GK104496978SQ201410753278
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月9日
【發(fā)明者】左應(yīng)林, 鄭金付, 文亮, 張瑾, 吳守濤, 袁小鳳, 陳亮, 王曉軍, 張英俊 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司