取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽制備方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及鄰氨基苯甲酸類抗炎藥小檗堿鹽的合成方法及其制劑的制備方法和用途。本發(fā)明鄰氨基苯甲酸類小檗堿鹽既具有小檗堿的藥理作用也具有鄰氨基苯甲酸類抗炎藥的藥理作用，也具有良好的協(xié)同增效的藥理作用；可用于治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染、眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎、糖尿病及抗心律失常等。
【專利說(shuō)明】取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽制備方法及用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類藥物及其制備方法，具體地說(shuō)為取代鄰氨基苯甲酸類藥物與鹽酸 小檗堿制成的鄰氨基苯甲酸類小檗堿鹽及其制備方法，鄰氨基苯甲酸類抗炎藥與小檗堿具 有協(xié)同增效的藥理作用。

【背景技術(shù)】
[0002] 小檗堿又稱黃連素，一種常見的異喹啉生物堿。它存在于小檗科等四個(gè)科十個(gè)屬 的許多植物中，對(duì)溶血性鏈球菌，金黃色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌等均有 抗菌作用，并有增強(qiáng)白血球吞噬作用。主要用于治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染、眼結(jié) 膜炎、化膿性中耳炎等有效。近來(lái)還發(fā)現(xiàn)本品有阻斷a-受體，抗心律失常作用?？诜?差，近期研究表明，小檗堿有調(diào)節(jié)血脂，治療糖尿病的功效。
[0003]鄰氨基苯甲酸類非留體抗炎藥（non-steroidanti-inflammatory dmgs NSAIDs) 是眾所周知一線藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病、炎性疾病、疼痛、軟 組織疾病、運(yùn)動(dòng)損傷等。近年研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)腫瘤、哮喘、阿爾茨海默?。ˋlzheimer?。⑿哪X 血管疾病等具有治療作用。這諸多有益功用，使我們有理由認(rèn)為，將鹽酸小檗堿中的氯離子 用取代鄰氨基苯甲酸酸根替代后生成的小檗堿鹽，不僅不會(huì)影響上述小檗堿本身作為抗糖 尿病藥物的種種優(yōu)勢(shì)，相反，還會(huì)增加與提高其療效、減少副作用，特別是避免了鹽酸鹽的 潛在風(fēng)險(xiǎn)，大大提高藥物的安全性。
[0004] 本發(fā)明鄰氨基苯甲酸類藥物小檗堿鹽具有鹽酸小檗堿的治療糖尿病、抗心律失常 等藥理作用，也具有鄰氨基苯甲酸類藥物的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等藥理作用，兩種不同的藥理 作用起協(xié)同增效作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的之一是提供一種取代鄰氨基苯甲酸類藥物小檗堿鹽的合成方法。本 發(fā)明所提供的合成方法中，可制成結(jié)晶水合物，因此鄰氨基苯甲酸類藥物小檗堿鹽還包括 其結(jié)晶水合物。
[0006] 本發(fā)明的目的之二是克服現(xiàn)有小檗堿的藥物吸收差的不足，提高藥物的脂溶性， 提供一類新的有藥用價(jià)值的小檗堿鹽。
[0007] 本發(fā)明的目的之三是提供鄰氨基苯甲酸類小檗堿抗炎藥在治療糖尿病方面的應(yīng) 用。
[0008] 本發(fā)明的目的之四是鄰氨基苯甲酸類抗炎藥小檗堿鹽采用恰當(dāng)?shù)乃幱幂o料和制 備方法，可制成任何藥物上可以接受的藥物劑型，例如注射液、粉針劑；口服用片劑、膠囊劑 顆粒劑；還可制成栓劑（直腸和陰道應(yīng)用）和洗劑供局部應(yīng)用等等。
[0009] 本發(fā)明鄰氨基苯甲酸類抗炎藥與小檗堿具有協(xié)同增效的藥理作用，既具有鹽酸小 檗堿的治療糖尿病、抗心律失常等藥理作用，也具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等藥理作用?？捎糜谥?療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染、眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎、糖尿病、抗心律失常，風(fēng)濕性 疾病、炎性疾病、疼痛、軟組織疾病、運(yùn)動(dòng)損傷和其他疼痛等；也可用于治療腫瘤、哮喘、阿爾 茨海默?。ˋlzheimer?。?、心腦血管疾病。

【具體實(shí)施方式】
[0010] 通過(guò)下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但 并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。
[0011] 實(shí)施例1甲芬那酸小檗堿鹽的制備
[0012] 往反應(yīng)燒瓶中加入1000mL乙醇，再加入鹽酸小檗堿33. 6g(0. lmol)，加熱使其溶 解，加入10%碳酸鈉溶液，至口118.0-9.0，攪拌反應(yīng)0.511;加入甲芬那酸，回流反應(yīng)1-211，冷 卻結(jié)晶，析出沉淀，抽濾，80°C左右烘干即得，收率為95. 6%。
[0013] 實(shí)施例2甲芬那酸小檗堿鹽的制備
[0014] 往反應(yīng)燒瓶中，加入鹽酸小檗堿16. 8g(0. 05mol)，加入550mL乙醇，加熱使其 溶解，加入5 %氫氧化鈉溶液，至pH8. 0-9. 5,攪拌反應(yīng)0. 5h ;加入甲芬那酸，在60°C反應(yīng) 2. 5h，冷卻結(jié)晶，析出沉淀，抽濾，80°C左右烘干即得，收率為93. 3%。
[0015] 實(shí)施例3甲芬那酸小檗堿鹽注射液
[0016] 處方：甲芬那酸小檗堿鹽 50g 精制卵磷脂 2g 甘油 250mL 磷酸氫二鈉 5g 枸櫞酸 5mL 注射用精制大豆油加至 2000mL
[0017] 其特征在由主藥甲芬那酸酯和輔料溶劑精制大豆油、乳化劑精制卵磷脂以及等張 劑甘油、緩沖劑磷酸氫二鈉、pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸混配而成的注射用乳液，檢測(cè)含量合格后，將 濾液分裝入1000支安瓿瓶，熔封瓶口即可制備成1000瓶甲芬那酸小檗堿鹽注射液，每瓶注 射液2mL，含甲芬那酸小檗堿鹽50mg。
[0018] 實(shí)施例4甲芬那酸小檗堿鹽緩釋膠囊
[0019] 處方：甲芬那酸小檗堿鹽 50 g 丙二醇 22 g 淀粉衆(zhòng) 3g 羥丙基甲基纖維素（HPMC) 20 g 二氧化硅 15g 鄰酞酸二辛酯 10g
[0020] 將上述處方量的固體物料粉碎后過(guò)80目篩，混合均勻后用聚維酮溶液制成軟材， 用20目篩制粒后烘干，整粒，分裝至1000?？招哪z囊中，即得每粒含50mg甲芬那酸小檗堿 鹽的膠囊制劑。
[0021]實(shí)施例5甲芬那酸小檗堿鹽膠囊
[0022] 處方?.甲芬那酸小檗堿鹽 50g 微晶纖維素 90g
[0023] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15g 淀粉漿 適量。
[0024] 將上述處方量的固體物料粉碎后過(guò)80目篩，混合均勻后用淀粉漿制成軟材，用20 目篩制粒后烘干，整粒，分裝至1000?？招哪z囊中，即得每粒含50mg甲芬那酸小檗堿鹽的 緩釋膠囊制劑。
[0025] 實(shí)施例6甲芬那酸小檗堿鹽栓劑：
[0026] 處方：甲芬那酸小檗堿 5g
[0027] 可可豆脂 190g
[0028] 制成 100枚栓劑
[0029] 制備方法：將可可豆脂至于適宜容器中，在緩緩加熱使之熔化，將篩過(guò)的甲芬那酸 小檗堿鹽細(xì)粉，加入熔融基質(zhì)中，混合均勻，傾入模內(nèi)，冷凝后，起模出栓即得甲芬那酸小檗 堿鹽栓劑。
【權(quán)利要求】
1. 具有如下結(jié)構(gòu)式α)的鄰氨基苯甲酸類小檗堿藥物鹽。
其特征在于結(jié)構(gòu)式（I)中τ為：
這4種鄰氨基苯甲酸類小檗堿離子對(duì)化合物分別為： (1)甲芬那酸小檗堿鹽；（2)甲氯芬那酸小檗堿鹽；(3)氟芬那酸小檗堿鹽；(4)氯芬那 酸小檗堿鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽的制備方法及其用途，取代鄰氨基苯甲 酸小檗堿鹽藥物還包括其結(jié)晶水合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽的制備方法及用途，所述的鄰氨基苯甲 酸類抗炎藥小檗堿鹽采用以下方法制備，其制備過(guò)程可用以下反應(yīng)式表述：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽的制備方法及用途，制備方法，包括以 下步驟： 1) 將鹽酸小檗堿原料溶于熱乙醇中，制成鹽酸小檗堿飽和溶液； 2) 在鹽酸小檗堿飽和溶液中滴加堿溶液,使溶液pH為偏堿性環(huán)境； 3) 在上述溶液中加鄰氨基苯甲酸類抗炎藥，60-80°C反應(yīng)l_3h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽的制備方法及用途，其特征在于：權(quán)利 要求5所說(shuō)的步驟2)中的堿可以是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，其中有機(jī)堿為二甲胺、二乙胺、甲乙胺 等；無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等；所說(shuō)的偏堿性環(huán)境為pH在7. 2?9. 5 之間。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽的制備方法及用途，其特征是采用恰當(dāng) 的藥用輔料和制備方法，可制成任何藥物上可以接受的藥物劑型。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1取代鄰氨基苯甲酸小檗堿鹽的制備方法及用途，其藥物制劑可用于 治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染、眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎、糖尿病、抗心律失常，風(fēng)濕 性疾病、炎性疾病、疼痛、軟組織疾病、運(yùn)動(dòng)損傷等；也可用于治療腫瘤、哮喘、阿爾茨海默病 (Alzheimer病）、心腦血管疾病。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK104292225SQ201410514381
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】劉艷飛, 王曉紅, 張航, 彭東明, 劉珍寶 申請(qǐng)人:中南大學(xué)