厚樸酚與唑類藥物在制備抗真菌聯(lián)合用藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了厚樸酚與唑類藥物在制備抗真菌聯(lián)合用藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明表明唑類藥物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑與厚樸酚聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以產(chǎn)生協(xié)同的抗真菌的作用，利用厚樸酚作為外排泵Cdr1p作用底物，與唑類藥物競(jìng)爭(zhēng)外排體系，從而減少外排藥物濃度，提升藥物療效；此外，厚樸酚能作用于麥角甾醇合成通路，與唑類藥物組合成雙刃劍，雙重抑制麥角甾醇的合成。
【專利說明】厚樸酚與唑類藥物在制備抗真菌聯(lián)合用藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及厚樸酚與唑類藥物如氟康唑、酮康唑、伊曲康 唑、咪康唑、伏立康唑在制備抗真菌聯(lián)合用藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，由于抗生素與免疫抑制劑的廣泛使用，器官移植和骨髓移植、腫瘤化療、 艾滋病和糖尿病等發(fā)病率的不斷上升，真菌感染尤其是機(jī)會(huì)性真菌感染的發(fā)病率和病死 率急劇上升[C. E. Linares, S. R. Giacomelli, D. Altenhofen, S. H. Alves, V. M. Morsch，M. R. Schetinger, Fluconazole and amphotericin-B resistance are associated with increased catalase and superoxide dismutase activity in Candida albicans and Candida dubliniensis, Rev Soc Bras Med Trop 46(2013)752-758]。真菌感染性疾病，包 括淺表真菌感染和深部真菌感染。淺表真菌感染在我國(guó)屬于常見病、多發(fā)病。以往深部真 菌感染比較少見，而近年來由于免疫缺陷病人的增多，其發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng) 計(jì)，近20年來，深部真菌感染率上升了約40倍[寥萬清，吳紹熙.真菌病研究進(jìn)展.第二 軍醫(yī)大學(xué)出版社，1998, 6:11-15]。并且在美國(guó)醫(yī)院內(nèi)菌血癥/敗血癥病例中，真菌占血培 養(yǎng)常見致病菌的第四位，其中念珠菌屬是真菌感染中最為常見的致病菌。真菌感染已成為 嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量、威脅生命健康的重要疾病之一 [Pfaller MA，Jones RN，Messer SA et al. National surveillance of nosocomial blood stream infection due to Candida albicans: frequency of occurrence and antifungal susceptibility in the SCOPE Program[J].Diagn Microbiol Infect Dis, 1998 ;31 (1):327_332]。唑類藥物由于它們的 生物利用度高，毒副作用小，在臨床上廣泛使用。隨著唑類藥物在臨床上的廣泛使用，唑類 藥物的耐藥現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，而耐藥菌株的出現(xiàn)迫使病人選擇毒副作用更大的藥物或者迫使 病人放棄治療。
[0003] 白色念珠菌是念珠菌屬最常見的致病菌之一，其對(duì)唑類藥物的耐藥機(jī)制主要表現(xiàn) 為：①靶酶基因 ERG11發(fā)生突變而產(chǎn)生耐藥；靶酶基因過度表達(dá)導(dǎo)致耐藥。②多種外排泵基 因（如⑶R1，⑶R2和MDR1)的過度表達(dá)與耐藥相關(guān)。而其中，白色念珠菌細(xì)胞膜上主動(dòng)外 排泵的高表達(dá)是其耐藥的主要原因之一。由于外排泵的高表達(dá)，導(dǎo)致菌體內(nèi)藥物積聚減少， 從而不能達(dá)到有效殺菌濃度，使治療失敗。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0005] 本發(fā)明提供了厚樸酚（magnolol)與唑類藥物在制備抗真菌聯(lián)合用藥物中的應(yīng) 用。
[0006] 其中，厚樸酚的結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 厚樸酚與唑類藥物在制備抗真菌聯(lián)合用藥物中的應(yīng)用。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述唑類藥物選自氟康唑、酮康唑、伊曲康 唑、咪康唑、伏立康唑中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述真菌為白色念珠菌。
4. 一種藥物組合物，其特征在于：包括厚樸酚和唑類藥物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種藥物組合物，其特征在于：所述唑類藥物選自氟康唑、酮 康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】A61K31/4196GK104188962SQ201410401927
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】孫玲美, 廖凱 申請(qǐng)人:東南大學(xué)