低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于海洋藥物領(lǐng)域，具體涉及一種低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用。將低聚甘露糖醛酸鹽用于制備保護肝臟和治療各種肝炎、肝纖維化或肝硬化的藥物中，低聚甘露糖醛酸鹽是以褐藻膠為原料，經(jīng)化學(xué)降解法或物理降解法或兩種降解法組合得不同分子量低聚甘露糖醛酸；低聚甘露糖醛酸經(jīng)中和制備得到不同分子量的低聚甘露糖醛酸的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽，其分子骨架為D-甘露糖醛酸(M)通過β-1,4糖苷鍵連接形成的線性寡糖化合物。本發(fā)明產(chǎn)品來源于海藻多糖，具有資源豐富、易于產(chǎn)業(yè)化，安全有效等諸多優(yōu)點，在防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化和肝硬化方面具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。
【專利說明】低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于海洋藥物領(lǐng)域，具體涉及一種低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】 [0002]肝臟作為人體內(nèi)最大、功能最多的實質(zhì)性腺體器官之一，被喻為“人體最大的化工廠”，體內(nèi)消化、代謝、排泄、解毒和免疫等過程均有肝臟的參與，隨著經(jīng)濟的發(fā)展、環(huán)境污染及食品藥品安全事件的高發(fā)，導(dǎo)致肝臟功能損害的疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢。研究表明，肝臟的病變呈現(xiàn)出多樣化和難治愈化。目前，肝病的治療方法主要有病因治療、飲食治療和藥物治療，到目前為止還沒有效果十分令人滿意的藥物。尋求一種安全有效且副作用較小防治肝臟功能損害的藥物成為臨床亟待解決的問題，也是目前各國研究的熱點之一。
[0003]肝損傷的發(fā)生機制頗為復(fù)雜，可劃分為化學(xué)性和免疫性肝損傷。肝臟極其容易受到化學(xué)毒性物質(zhì)、藥物等的損害，CCi4S導(dǎo)的肝損傷模型是國內(nèi)外最早使用的化學(xué)性肝損傷模型，也是一個目前適用廣泛的肝損傷模型。免疫性肝損傷是肝炎、肝纖維化、肝硬化乃至肝臟腫瘤等終末病變發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。從正常、免疫性肝臟損傷到肝臟終末病變的發(fā)展過程中，免疫性肝損傷是一個非常重要的環(huán)節(jié)，它決定了疾病的轉(zhuǎn)歸或者發(fā)展。而免疫性肝損傷ConA誘導(dǎo)的動物模型和D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的肝損傷模型，接近人HBV發(fā)生的病理過程，是目前公認的比較好的研究病毒性肝炎的發(fā)病機制及有效治療藥物的2種實驗動物模型。
[0004]低聚甘露糖醛酸是一種由海洋褐藻中提取分離獲得的胞間多糖，是由β -D-甘露糖醒酸(β-D-Mannuronic acid, Μ)通過1，4-糖苷鍵連接組成的線性化合物。目前，國內(nèi)外有文獻報道低聚甘露糖醛酸具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗老年癡呆等多種生物學(xué)活性，但尚未見有將其應(yīng)用于化學(xué)性、免疫性肝損傷和各種肝炎、肝纖維化及肝硬化方面的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種低聚甘露糖醛酸鹽(LPM)在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，低聚甘露糖醛酸鹽可用于保護肝臟和治療肝炎、肝纖維化或肝硬化的藥物中。
[0006]為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案:
[0007]—種低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，低聚甘露糖醛酸鹽是以褐藻膠為原料，經(jīng)化學(xué)降解法或物理降解法或化學(xué)降解法與物理降解法的組合得不同分子量低聚甘露糖醛酸；低聚甘露糖醛酸經(jīng)中和制備得到不同分子量的低聚甘露糖醛酸的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽，其分子骨架為D-甘露糖醛酸(M)通過β _1，4糖苷鍵連接形成的線性寡糖化合物，重均分子量為0.3kDa~15kDa;其中，低聚甘露糖醛酸及其鹽的分子結(jié)構(gòu)通式如下:[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，其特征在于，低聚甘露糖醛酸鹽是以褐藻膠為原料，經(jīng)化學(xué)降解法或物理降解法或化學(xué)降解法與物理降解法的組合得不同分子量低聚甘露糖醛酸；低聚甘露糖醛酸經(jīng)中和制備得到不同分子量的低聚甘露糖醛酸的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽，其分子骨架為D-甘露糖醛酸(M)通過β -1, 4糖苷鍵連接形成的線性寡糖化合物，重均分子量為0.3kDa~15kDa ；其中，低聚甘露糖醛酸及其鹽的分子結(jié)構(gòu)通式如下:
2.按照權(quán)利要求1所述的低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，其特征在于，該低聚甘露糖醛酸鹽用于制備保護肝臟和治療肝炎、肝纖維化或肝硬化的藥物中。
3.按照權(quán)利要求1所述的低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，其特征在于，該低聚甘露糖醛酸鹽抑制由化學(xué)性肝損傷、免疫性肝損傷、病毒性和非病毒性肝炎、肝纖維化引起的肝體指數(shù)升高，降低血清中AST、ALT、甘油三酯、膽固醇水平，抑制肝組織病理學(xué)改變，從而達到保護肝臟和防治肝炎、肝纖維化或肝硬化的作用。
4.按照權(quán)利要求1所述的低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，其特征在于，該低聚甘露糖醛酸鹽用于制備預(yù)防、治療和改善肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化的藥物或保健品；或者，該低聚甘露糖醛酸鹽用于飲食補充劑或與聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸、甘草酸苷、甘草酸二銨、硫普羅寧、水飛薊、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸相關(guān)臨床西藥，或與枸杞、絞股藍、茵陳、金銀花相關(guān)保肝中藥，和包含低聚甘露糖醛酸鹽的褐藻膠及褐藻膠寡糖之一的復(fù)配制劑或低聚甘露糖醛酸為母核的硫酸化或磷酸化相關(guān)衍生應(yīng)用制劑。
5.按照權(quán)利要求1所述的低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，其特征在于，褐藻膠為褐藻酸或褐藻酸鈉。
6.按照權(quán)利要求1所述的低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，其特征在于，化學(xué)降解法主要是酸降解法或Fenton降解法，物理降解法主要是微波或超聲降解法；或者，上述化學(xué)降解法與物理降解法的組合，硫酸化或磷酸化相關(guān)衍生取代度為0.3-2.0。
7.按照權(quán)利要求1所述的低聚甘露糖醛酸鹽在制備防治肝損傷和各種肝炎、肝纖維化或肝硬化藥物的應(yīng)用，其特征在于，低聚甘露糖醛酸鹽采用下述制備工藝:將褐藻膠配成2~12wt%水溶液，采用0.5~2wt%稀鹽酸加熱到80~90°C后攪拌降解4~5小時，冷卻后用5~20wt%的碳酸鈉水溶液中和，再用3~6wt%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到3~4，離心收集上清液，然后加入3倍體積95wt%醫(yī)用乙醇，收集沉淀，無水乙醇脫水后干燥，得到聚甘露糖醛酸，Mw = 8~20kD ;將聚甘露糖醛酸用純水配置成不同濃度的水溶液，將其加入微波消解罐中進行微波降解5~60分鐘，得不同分子量低聚甘露糖醛酸；低聚甘露糖醛酸經(jīng)氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鎂中和后，經(jīng)過超濾分級得到不同分子量的低聚甘露糖醛酸的鋰 鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽。
【文檔編號】A61K31/715GK103961365SQ201410183978
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月25日
【發(fā)明者】郝杰杰, 管華詩, 于廣利, 胡婷, 敦云樓, 周曉琳, 夏萱 申請人:青島海洋生物醫(yī)藥研究院股份有限公司