口腔速崩片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種口腔速崩片，其特征在于：所述片劑可通過(guò)常規(guī)的片劑生產(chǎn)設(shè)備來(lái)制備，并且具有令人滿意的適于實(shí)際應(yīng)用的硬度，并且(例如)潮濕等因素難以引起該片劑性質(zhì)的改變（即，片劑硬度降低以及在口腔中崩解時(shí)間延長(zhǎng)）。所述口腔速崩片的硬度為40N或更高，在口腔中可在60秒以內(nèi)崩解，并且該片劑通過(guò)壓縮成型以下成分的混合物而制備：(a)活性成分，(b)具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑，(c)具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物，以及(d)崩解劑。
【專利說(shuō)明】口腔速崩片及其制備方法
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年11月25日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980147342.3、發(fā)明名稱為“口
腔速崩片及其制備方法”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明可通過(guò)常規(guī)片劑生產(chǎn)設(shè)備來(lái)制備，并且本發(fā)明涉及在制備、分配和配制等各步驟中具有實(shí)用的制劑強(qiáng)度、并且在口腔中具有快速崩解性質(zhì)的新型口腔速崩片，以及該新型口腔速崩片的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]通常，在醫(yī)療過(guò)程中，口腔速崩片在罹患帕金森病、阿爾茨海默病或吞咽困難的病人中以及術(shù)后難以起身的病人中高度所需。目前，包括通過(guò)冷凍干燥法制備的制劑在內(nèi)的多種口腔速崩片已開(kāi)發(fā)上市，然而考慮生產(chǎn)成本等，在不需任何特殊制劑成分或生產(chǎn)設(shè)備的情況下可在常規(guī)設(shè)備中制備的口腔速崩片的研發(fā)目前已成為主流。
[0004]口腔速崩片需要顯示出在口腔中快速崩解的性質(zhì)，并且需要具有足夠的物理強(qiáng)度(即硬度)，以使其在制備、分配、配制等各步驟中以及在從泡罩包裝取出片劑的處理過(guò)程中不被損壞?？紤]服用的舒適性，這些片劑通常含有清涼的糖醇(包括甘露醇、赤蘚糖醇)作為賦形劑。例如，W097/047287小冊(cè)子(專利文獻(xiàn)I)公開(kāi)了通過(guò)壓縮成型以下混合物而制得的口腔速崩片，該混合 物包括平均粒度小于或等于30 μ m的糖醇或糖、活性成分和崩解劑。然而，該發(fā)明具有以下缺點(diǎn):用作制劑成分的微粉化甘露醇導(dǎo)致壓片缺陷，例如粘附于壓模和沖頭上，并降低了壓片用混合物的流動(dòng)性。
[0005]專利文獻(xiàn)JP-A-2006-70046 (專利文獻(xiàn)2)公開(kāi)了通過(guò)壓縮成型以下混合物而制得的口腔速崩片，該混合物包括平均粒度為30 μ m至300 μ m的糖醇或糖、活性成分、崩解劑和纖維素；專利文獻(xiàn)JP-A-2000-119175 (專利文獻(xiàn)3)公開(kāi)了通過(guò)壓縮成型以下混合物而制得的口腔速崩片，該混合物包括活性成分、結(jié)晶纖維素、乳糖、瓊脂粉以及低取代羥丙基纖維素或羥丙基淀粉。這些片劑具有以下缺點(diǎn):例如，由于片劑中含有相對(duì)較多的水不溶性成分，使得在服用時(shí)舌頭有不好的感覺(jué)。
[0006]專利文獻(xiàn)JP-A-2000-44490(專利文獻(xiàn)4)公開(kāi)了這樣的口腔速崩片，其中將在美國(guó)藥典(USP/NF)中所描述的C型甲基丙烯酸共聚物作為崩解劑或崩解助劑進(jìn)行配料。然而，該片劑通常通過(guò)直接壓片法來(lái)制備，并且其中所使用的聚合物被限定為C型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit甘 L100-55 或 L30D-55)。
[0007]專利文獻(xiàn)JP-A-2004-315483 (專利文獻(xiàn)5)和專利文獻(xiàn)JP-A-2006-199632 (專利文獻(xiàn)6 )公開(kāi)了通過(guò)壓縮成型以下顆粒物而制得的口腔速崩片，該顆粒物包括含有糖或糖醇以及水不溶性親水性成分的混合物。在這些片劑中，將海藻糖、乳糖或甘露醇(或它們的混合物)作為賦形劑進(jìn)行配混，將淀粉、含有淀粉的谷粉、微粒硅酸酐、羥丙基淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(或它們的混合物)作為水不溶性親水性成分進(jìn)行配混。然而，這些發(fā)明具有以下缺點(diǎn):由于水不溶性親水性成分的吸濕性高，因此在儲(chǔ)存過(guò)程中片劑的硬度傾向于降低。實(shí)際上，專利文獻(xiàn)5公開(kāi)的測(cè)試結(jié)果顯示，在加濕儲(chǔ)存條件下(25°C /75%RH)，片劑硬度降低至約1/2。
[0008]第二屆PLCM研討會(huì)報(bào)告摘要，第27頁(yè)(非專利文獻(xiàn)I)公開(kāi)了通過(guò)將水不溶性物質(zhì)Kollicoat SR30D (其為乙酸乙烯酯的水性分散體)噴灑到甘露醇和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物上進(jìn)行噴霧造粒而制得的顆粒，其中甘露醇和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物是適用于通過(guò)直接壓片法來(lái)制備口腔速崩片的賦形劑。然而，除Kollicoat SR30D以外，該P(yáng)LCM研討會(huì)報(bào)告摘要沒(méi)有公開(kāi)任何其它水不溶性物質(zhì)。
[0009]最近，在配藥房中通常采用自動(dòng)片劑包裝機(jī)將多種固體制劑包裝成一個(gè)單位。這種單劑量包裝具有以下優(yōu)點(diǎn):可以避免病人誤服藥品，并且可提高用藥依從性。另一方面，在采用自動(dòng)片劑包裝機(jī)包裝的單劑量包裝中，已要求制劑具有足夠的硬度，以使其在包裝作業(yè)過(guò)程中不會(huì)被損壞。在這方面，還報(bào)道了這樣的口腔速崩片，其中當(dāng)片劑硬度(kg)除以片劑重量(mg)的值大于或等于0.022時(shí)，口腔速崩片可以通過(guò)自動(dòng)片劑包裝機(jī)作業(yè)(非專利文獻(xiàn) 2:PHARM TECH JAPAN Vol.22Νο.3 (2006))。
[0010]由于在將制劑從泡罩包裝取出到包裝成單劑量這給定的一段時(shí)間中，上述單劑量包裝導(dǎo)致制劑暴露在空氣中，因此由吸濕性引起的制劑性質(zhì)變化等成為人們所擔(dān)憂的問(wèn)題。同時(shí)，與泡罩包裝相比，包裝成單劑量后的包裝材料沒(méi)有那么好的排水性，因此對(duì)于吸濕性制劑來(lái)說(shuō)，服用前制劑性質(zhì)的嚴(yán)重劣化(特別是片劑硬度)也成為人們所擔(dān)憂的問(wèn)題。因此，已經(jīng)需要口腔速崩片具有以下性質(zhì):在將制劑從泡罩包裝取出后的給定一段時(shí)間內(nèi)(即，在單劑量包裝操作期間以及從包裝成單劑量到服用這一段給定時(shí)間)，制劑性質(zhì)(即，在口腔中的快速崩解性質(zhì)和硬度)可以基本保持不變。
[0011]在這種情況下，需 要開(kāi)發(fā)這樣的口腔速崩片:其可以采用常規(guī)的片劑生產(chǎn)設(shè)備來(lái)制備，并且其制劑性質(zhì)(即片劑硬度及在口腔中的快速崩解性質(zhì))可以在生產(chǎn)、分配和配制等各步驟中基本保持不變。
[0012][專利文獻(xiàn)I]:W097/047287小冊(cè)子
[0013][專利文獻(xiàn)2] JP-A-2006-70046
[0014][專利文獻(xiàn)3] JP-A-2000-119175
[0015][專利文獻(xiàn)4] JP-A-2000-44490
[0016][專利文獻(xiàn)5] JP-A-2004-315483
[0017][專利文獻(xiàn)6] JP-A-2006-199632
[0018][非專利文獻(xiàn)I]:第二屆PLCM研討會(huì)報(bào)告摘要(KouenYoushi)，第27頁(yè)
[0019][非專利文獻(xiàn) 2]:PHARM TECH JAPAN Vol.22Νο.3 (2006)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020][本發(fā)明要解決的問(wèn)題]
[0021]根據(jù)為解決這些問(wèn)題而進(jìn)行的廣泛研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)將具有良好的水潤(rùn)濕性的賦形劑(包括糖醇)，與具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物作為制劑成分進(jìn)行混合來(lái)獲得口腔速崩片，該口腔速崩片可以采用常規(guī)的片劑生產(chǎn)設(shè)備來(lái)制備，具有實(shí)用的足夠硬度，并且具有以下特點(diǎn):所述片劑基本不會(huì)發(fā)生由濕氣等因素引起的性質(zhì)改變(即，片劑硬度降低以及片劑在口腔中崩解的時(shí)間延長(zhǎng))。由此,本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0022][解決問(wèn)題的手段]
[0023]本發(fā)明涉及:
[0024](1) 一種口腔速崩片，該口腔速崩片通過(guò)壓縮成型以下混合物而制備，所述混合物包含:(a)活性成分；(b)具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑；(c)具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物；以及⑷崩解劑；其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解時(shí)間在60秒以內(nèi)；
[0025]( 2)上述(1)所述的口腔速崩片，其中，具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑為選自由以下物質(zhì)組成的組中的一種或多種糖醇:甘露醇、赤蘚糖醇和木糖醇；并且具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物為選自由以下物質(zhì)組成的組中的一種或多種水不溶性聚合物:醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物；
[0026](3 )上述(1)或(2 )所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的片劑中，具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑的含量為30重量份至95重量份；具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物的含量為I重量份至10重量份；并且崩解劑的含量為I重量份至15重量份；
[0027](4)上述(3)所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為lOON/cm2至300N/cm2 ；
[0028](5)上述(3)所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為llON/cm2至300N/cm2 ；
[0029](6)上述(3)的所述口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為120N/cm2至300N/cm2 ；
[0030](7)上述(4)、(5)或(6)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至45秒；
[0031](8)上述(4)、(5)或(6)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至30秒；
[0032](9)上述(4)、(5)或(6)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至20秒；
[0033](10)上述(4)、(5)或(6)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中硬度與片劑重量的比值為0.2N/mg或更高；
[0034](11)上述(4)、(5)或(6)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中硬度與片劑重量的比值為0.3N/mg或更高；
[0035](12)上述(4)、(5)或(6)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾、他替瑞林水合物、別嘌呤醇或阿伐那非(avanaphil)；
[0036](13)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾或他替瑞林水合物，并且相對(duì)于100重量份的片劑，所述活性成分的含量為0.1重量份至70重量份；
[0037](14)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾或他替瑞林水合物，并且相對(duì)于100重量份的片劑，所述活性成分的含量為0.5重量份至20重量份；[0038](15)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾或他替瑞林水合物，并且相對(duì)于100重量份的片劑，所述活性成分的含量為I重量份至15重量份；
[0039](16)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾或他替瑞林水合物，并且相對(duì)于100重量份的片劑，所述活性成分的含量為I重量份至10重量份；
[0040](17)上述(12)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為別嘌呤醇或阿伐那非，并且相對(duì)于100重量份的片劑，所述活性成分的含量為10重量份至50重量份；
[0041](18) —種口腔速崩片，所述口腔速崩片通過(guò)壓縮成型以下成分的混合物而制備，所述混合物包含:(a)活性成分，該活性成分選自由麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾、他替瑞林水合物、別嘌呤醇和阿伐那非組成的組；(b) —種或多種賦形劑，該賦形劑選自由甘露醇、赤蘚糖醇和木糖醇組成的組；(c) 一種或多種水不溶性聚合物，該水不溶性聚合物選自由醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物組成的組；(d) —種或多種崩解劑，該崩解劑選自由羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成的組；以及(e)潤(rùn)滑劑，其中所述混合物可包含選自由粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑；其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解時(shí)間在60秒以內(nèi)；
[0042](19)上述(18)所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的片劑中，賦形劑的含量為30重量份至95重量份，水不溶性聚合物的含量為I重量份至10重量份，崩解劑的含量為I重量份至15重量份，并且潤(rùn)滑劑的含量為0.01重量份至3重量份；
[0043](20)上述(19)所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為lOON/cm2至300N/cm2 ；
[0044](21)上述(19)所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為llON/cm2至300N/cm2 ；
[0045](22)上述(19)所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為120N/cm2至300N/cm2 ；
[0046](23)上述(20)、( 21)或(22)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至45秒；
[0047](24)上述(20)、(21)或(22)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至30秒；
[0048](25)上述(20)、( 21)或(22)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至20秒；
[0049](26)上述(20)、(21)或(22)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中硬度與片劑重量的比值為0.2N/mg或更高；
[0050](27)上述(20)、(21)或(22)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中硬度與片劑重量的比值為0.3N/mg或更高；
[0051](28)上述(20)、(21)或(22)中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中賦形劑為甘露醇，并且水不溶性共聚物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或羧甲基乙基纖維素；[0052](29 ) —種制備在口腔中的崩解時(shí)間在60秒以內(nèi)的口腔速崩片的方法，所述方法包括以下步驟:i)制備包含以下成分的混合物:(a)活性成分；(b)具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑；(C)具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物；以及(d)崩解劑，其中該混合物可包含選自由潤(rùn)滑劑、粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑，之后ii)對(duì)上述i)中所得的混合物進(jìn)行壓縮成型；
[0053](30)上述(29)所述的方法，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾、他替瑞林水合物、別嘌呤醇或阿伐那非；具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑為甘露醇、赤蘚糖醇或木糖醇；具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物為選自由以下物質(zhì)組成的組中的一種或多種水不溶性聚合物:醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物；并且崩解劑為羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；
[0054](31)上述(30)所述的方法，其中口腔速崩片的片劑強(qiáng)度為lOON/cm2至300N/cm2 ；[0055](32)上述(I)或(18)所述的口腔速崩片，其中直徑為5mm至10mm，重量為IOOmg至300mg，且硬度為15N至90N。
[0056]最佳實(shí)施方式
[0057]本發(fā)明中所采用的活性成分包括任何可口服的藥品，典型的活性成分包括:維生素(包括維生素A、維生素B1、維生素B6、維生素C、維生素D和維生素E)、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥(包括阿司匹林、乙水楊胺、醋氨酚、布洛芬)、抗精神病藥(包括氯丙嗪、利血平)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥(包括他替瑞林水合物)、抗抑郁藥(包括丙米嗪)、催眠鎮(zhèn)靜藥(包括地西泮、硝西泮、夸西泮)、鎮(zhèn)痙藥(包括氫溴酸東莨菪堿)、腦代謝改進(jìn)劑(包括鹽酸甲氯酚酯)、腦循環(huán)改善藥(包括長(zhǎng)春西汀、麥角溴煙酯)、抗癲癇藥(包括苯妥英、卡馬西平、丙戊酸鈉)、擬交感神經(jīng)藥(包括鹽酸異丙腎上腺素)、抗?jié)兯?包括奧美拉唑、蘭索拉唑、法莫替丁、西咪替丁 )、支氣管擴(kuò)張藥(包括茶堿、鹽酸曲托喹酚)、鎮(zhèn)咳藥(包括雙噻哌啶)、抗變態(tài)反應(yīng)藥(包括塞曲司特、吡嘧司特鉀)、抗組胺藥(包括鹽酸苯海拉明)、強(qiáng)心藥(包括咖啡因)、抗心律不齊藥(包括鹽酸普萘洛爾)、利尿藥(包括雙氫氯噻嗪)、抗高血壓藥(包括鈣拮抗劑，例如鹽酸地爾硫卓、氨氯地平或硝苯地平；ACE抑制劑，例如鹽酸咪達(dá)普利、鹽酸喹那普利或依那普利；血管緊縮素II受體拮抗劑，例如坎地沙坦酯或氯沙坦鉀；β受體阻斷劑，例如鹽酸倍他洛爾或富馬酸比索洛爾)、冠狀血管擴(kuò)張藥(包括鹽酸維拉帕米)、末梢血管擴(kuò)張藥(包括桂利嗪)、抗高血脂癥藥(包括HMG-CoA還原酶抑制劑，例如普伐他汀、氟伐他汀鈉、西立伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀鈣)、抗糖尿病藥(包括甲苯磺丁脲、伏格列波糖、格列本脲)、抗高尿酸血癥藥(包括別嘌呤醇)、勃起功能障礙治療劑(包括TOE5抑制劑，例如枸櫞酸西地那非、伐地那非(baldenafil)、阿伐那非或他達(dá)那非)、抗風(fēng)濕藥(包括氨甲蝶呤)，但活性成分并不限于此。其中，特別優(yōu)選鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾、麥角溴煙酯、他替瑞林水合物、阿伐那非或別嘌呤醇。
[0058]活性成分的劑量根據(jù)活性成分的類(lèi)型來(lái)確定，相對(duì)于100重量份的片劑，其含量通常為0.1重量份至70重量份，優(yōu)選0.5重量份至50重量份，更優(yōu)選I重量份至30重量份，但不限于此。更具體而言，片劑中各活性成分的含量?jī)?yōu)選根據(jù)用量與用法來(lái)確定，以使得每片中含有治療有效量的活性成分。例如，當(dāng)活性成分為鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾、麥角溴煙酯或他替瑞林水合物時(shí)，相對(duì)于100重量份的片劑，活性成分的劑量可為0.1重量份至70重量份，優(yōu)選為0.5重量份至20重量份，更優(yōu)選為I重量份至15重量份，尤其優(yōu)選為I重量份至10重量份。當(dāng)活性成分為阿伐那非或別嘌呤醇時(shí)，相對(duì)于100重量份的片劑，活性成分的劑量可為10重量份至50重量份，優(yōu)選為10重量份至40重量份，更優(yōu)選為10重量份至30重量份。
[0059]在本發(fā)明中，“具有良好水潤(rùn)濕性”的賦形劑的定義如下。具體地，若依照下述實(shí)驗(yàn)例I中的方法測(cè)定片劑在水中的潤(rùn)濕時(shí)間在300秒以內(nèi)，則所述賦形劑為“具有良好水潤(rùn)濕性”的賦形劑，其中所述片劑是使用直徑為IOmm的平?jīng)_頭在1000kg的壓片壓力下對(duì)賦形劑進(jìn)行壓縮成型而獲得的。
[0060]具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑包括選自由(例如)甘露醇、赤蘚糖醇和木糖醇組成的組中的一種或多種糖或糖醇。其中，優(yōu)選甘露醇。賦形劑的平均粒度通常為0.1 μL?至500 μ m,優(yōu)選為0.5 μ m至300 μ m,尤其優(yōu)選為I μ m至100 μ m,但不限于此。上述賦形劑可單獨(dú)地、或者以兩種或更多種上述賦形劑的組合形式包含在本發(fā)明的口腔速崩片中。相對(duì)于100重量份的片劑，賦形劑的含量可以為30重量份至95重量份，優(yōu)選為40重量份至95重量份。
[0061]在本發(fā)明中，“具有良好可壓縮成型性”且“基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低”的水不溶性聚合物是指具有如下述(I)和(2)限定的性質(zhì)的水不溶性聚合物。
[0062](I)向包含97 重量份的賦形劑和3重量份的水不溶性聚合物的混合物中加入5重量份的乙醇水溶液(80%W/W)，將該混合物捏合，隨后干燥以得到顆粒。將所得顆粒(300mg)壓縮成型(直徑為IOmm的平?jīng)_頭，壓片壓力:1000kg)以得到模壓形式(即片劑)。當(dāng)與僅通過(guò)壓縮成型相同的賦形劑而相似地獲得的模壓形式相比，該模壓形式具有三倍或更多倍的硬度時(shí)，所述水不溶性聚合物為“具有良好可壓縮成型性”的水不溶性聚合物。
[0063](2)若依照下述實(shí)驗(yàn)例I中的方法，測(cè)得通過(guò)上述(I)所制得的包含賦形劑和水不溶性聚合物的片劑在水中的潤(rùn)濕時(shí)間在300秒以內(nèi)，則所述水不溶性聚合物為“基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低”的水不溶性聚合物。
[0064]具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物沒(méi)有任何限制，可以是任何具有所述性質(zhì)的聚合物，包括腸溶聚合物，例如醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(如HPMC-AS/Shin-Etsu Chemical有限公司)、乙基纖維素(如ETHOCEL? /陶氏化學(xué)公司)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng) (如Eudragit L/Roehm)、甲基丙烯酸共聚物S (如Eudragit S/Roehm)、輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(如HP-50/Shin-EtsuChemical有限公司)或竣甲基乙基纖維素(如CMEC/Sanyo Chemical Industries有限公司)或氨基甲基丙烯酸酯共聚物(如Eudragit RS或RL/Roehm)。其中，優(yōu)選醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。水不溶性聚合物的平均粒度沒(méi)有任何限制，通常為0.1 μ m至500 μ m，優(yōu)選為0.5 μ m至300 μ m，特別優(yōu)選為I μ m至100 μ m。
[0065]上述水不溶性聚合物可單獨(dú)、或以兩種或更多種上述水不溶性聚合物的組合形式包含在本發(fā)明的口腔速崩片中。相對(duì)于100重量份的片劑，水不溶性聚合物的含量可以為I重量份至10重量份，優(yōu)選為3重量份至10重量份。
[0066]崩解劑包括纖維素(例如羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或結(jié)晶纖維素)，淀粉(例如玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉或羧甲基淀粉鈉)，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。相對(duì)于100重量份的片劑，崩解劑的含量通常為I重量份至15重量份，優(yōu)選為3重量份至10重量份。
[0067]潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石、聚乙二醇等。相對(duì)于100重量份的片劑，潤(rùn)滑劑的含量可以為0.01重量份至3重量份，優(yōu)選為0.01重量份至2重量份，更優(yōu)選為0.01重量份至I重量份。
[0068]除上述成分之外，根據(jù)配混目的，本發(fā)明的口腔速崩片可任選地包含適量的其它添加劑。這些添加劑包括粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料等。粘合劑包括藻酸鈉、明膠、糊精、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。增塑劑包括檸檬酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇等。包衣劑包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等?？剐跄齽┌ɑ?、硬脂酸鈣等。增溶劑包括蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉等。甜味劑包括阿司帕坦、糖精、甘草酸二鉀、甜葉菊等。酸化劑(有機(jī)酸)包括檸檬酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、富馬酸等。調(diào)味劑包括1-薄荷醇、氯化鈉、安賽蜜、三氯蔗糖等。PH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽等。助溶劑包括環(huán)糊精、精氨酸、賴氨酸、三氨基甲烷等。著色劑包括三氧化二鐵黃、三氧化二鐵、葉綠酸銅鈉等。香料包括橙油、檸檬油、薄荷油、桉樹(shù)油等。
[0069]本發(fā)明的口腔速崩片可依照片劑生產(chǎn)中的常規(guī)方法來(lái)制備，例如，可通過(guò)以下步驟來(lái)制備:i)制備包含下 列成分的混合物:(a)活性成分；(b)具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑；(C)具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物；以及(d)崩解劑，其中該混合物可包含選自由潤(rùn)滑劑、粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑，之后ii)對(duì)在上述i)中所得的混合物進(jìn)行壓縮成型。
[0070]以上成分(a)至⑷中的每一種與其它添加劑的混合物可通過(guò)按順序混合各成分的粉末而獲得。該混合物還可利用常規(guī)造粒法通過(guò)對(duì)任意成分(如賦形劑和水不溶性聚合物，或活性成分、賦形劑和水不溶性聚合物)進(jìn)行造粒，以將所得顆粒與其余成分(即添加劑，如崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、酸化劑)混合而獲得。成分(a)至(d)中的每一種或其它添加劑可以任選地采用水溶性或水不溶性成膜聚合物等通過(guò)常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行預(yù)包衣。
[0071]混合以上成分的工藝可依照常規(guī)方法使用以下設(shè)備來(lái)進(jìn)行:雙錐形攪拌機(jī)(例如雙錐形混合器/由Yashimakakoki有限公司制造)、流化床造粒機(jī)(multiplex/由PowrexCorporation制造，SPIR-A-FLOff/由FREUND CORPORATION制造)、高速混合造粒機(jī)(高速混合器/由Fukae Powtec.制造,立式造粒機(jī)/由Powrex Corporation制造)、振動(dòng)篩(振動(dòng)篩/由Maldalton有限公司制造)等，但混合工藝不限于此。
[0072]作為對(duì)上述成分進(jìn)行造粒的工藝，例如可以采用干法造粒、濕法造粒等。在干法造粒中，可使用輥式碾壓機(jī)、輥式造粒機(jī)等對(duì)上述成分(a)至(d)的粉狀混合物進(jìn)行造粒以得到所需顆粒。在濕法造粒中，可以采用流化床造粒機(jī)、高速混合造粒機(jī)等，在流動(dòng)的情況下將水不溶性聚合物(C)的溶液(例如乙醇溶液、乙醇/水溶液)或水性分散液借助于噴霧等加入到活性成分(a)和賦形劑(d)的粉狀混合物中來(lái)進(jìn)行造粒，之后可以將所得顆粒干燥以得到適合后續(xù)壓縮成型的所需顆粒。[0073]如果需要，可以在進(jìn)行壓縮成型之前，將通過(guò)這種方法制得的造粒顆粒與各種添加劑(例如選自由崩解劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑)混合。
[0074]可以使用常規(guī)壓片機(jī)(例如單沖式壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)等)將通過(guò)這種方法制得的成分(a)至(d)的混合物進(jìn)行壓縮成型。壓片壓力可以根據(jù)片劑的目標(biāo)性質(zhì)(包括硬度)而任選采用，通?？蔀镮Okg/沖至5000kg/沖，優(yōu)選為約20kg/沖至4000kg/沖，特別優(yōu)選為約IOOkg/沖至2000kg/沖。在壓縮成型過(guò)程中，可以采用以下工藝來(lái)防止粘著之類(lèi)的壓片失敗:交替地進(jìn)行將上述成分(a)至(d)的混合物進(jìn)行壓片以及將潤(rùn)滑劑和流化劑的混合物進(jìn)行壓片(專利文獻(xiàn)JP-10-298061A)；向壓片沖頭噴灑潤(rùn)滑劑粉末以進(jìn)行壓縮成型(專利文獻(xiàn)JP-48-20103)。制備本發(fā)明口腔速崩片的一個(gè)詳細(xì)實(shí)施方案如下所示。具體地，本發(fā)明的口腔速崩片例如可以通過(guò)以下步驟來(lái)制備:
[0075]A)向活性成分(a)和具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑(b)的混合物中，加入具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物(C)的溶液(例如乙醇/水溶液等)或水性分散液，以進(jìn)行造粒并干燥該顆粒，之后將所得顆粒與崩解劑和(如有需要)其它任何添加劑(包括潤(rùn)滑劑、甜味劑、酸化劑(例如有機(jī)酸))混合，并將該混合物壓縮成型，或者
[0076]B)向具有良好可壓縮成型性和良好水潤(rùn)濕性的賦形劑(b)中，加入具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物(C)的溶液(例如乙醇/水溶液等)或水性分散液，以進(jìn)行造粒并干燥該顆粒，之后將所得顆粒與活性成分(a)、崩解劑、以及(如有需要)其它任何添加劑(包括潤(rùn)滑劑、甜味劑、酸化劑(例如有機(jī)酸))混合，并將該混合物壓縮成型。在上述制備過(guò)程中，可以任選地用成膜聚合物(例如乙基纖維素等)對(duì)活性成分或其它添加劑包衣。
[0077]可以將按照該方法制得的本發(fā)明口腔速崩片制成圓形、橢圓形、膠囊、環(huán)形等多種形狀，但不限于此。
[0078]用片劑硬度計(jì)測(cè)定的本發(fā)明口腔速崩片的優(yōu)選片劑硬度根據(jù)形狀、大小、重量等因素而變化，例如，直徑為5mm至IOmm的圓形片劑(重量為IOOmg至300mg)的片劑硬度通常為15N至90N，優(yōu)選為20N至90N，更優(yōu)選為40N至90N，進(jìn)一步更優(yōu)選為50N至90N。本發(fā)明口腔速崩片的片劑強(qiáng)度(即，片劑硬度與片劑破裂區(qū)域的比值)通常為lOON/cm2或更大，優(yōu)選為 llON/cm2 至 300N/cm2，更優(yōu)選為 120N/cm2 至 300N/cm2。
[0079]本發(fā)明的片劑在口腔中的崩解時(shí)間取決于其形狀和厚度，崩解時(shí)間通常在60秒以內(nèi)(5至60秒)，優(yōu)選為5至45秒，更優(yōu)選為5至35秒，進(jìn)一步更優(yōu)選為5至30秒，特別優(yōu)選為20秒以內(nèi)(5至20秒)。
[0080]通過(guò)本發(fā)明，還可以容易地得到適于通過(guò)自動(dòng)片劑包裝機(jī)進(jìn)行單劑量包裝的片劑。為了減少或避免片劑在單劑量包裝作業(yè)中受損，所述片劑是優(yōu)選的。例如，所述片劑中硬度與片劑重量的比值為0.2N/mg或更大，優(yōu)選為0.3N/mg或更大，該比值根據(jù)片劑的形狀、大小、重量等因素而改變。
實(shí)施例
[0081]實(shí)驗(yàn)例I[0082]使用壓片分析機(jī)(CompactionAnalyzer) (Kikusui Seisakusho 株式會(huì)社制造，平?jīng)_頭:直徑IOmm)在1000kg/沖的壓片壓力下將賦形劑(97重量份(或90重量份))和水不溶性聚合物(醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，HPMC-AS，等級(jí):HF) (3重量份(或10重量份))的混合物(300mg)壓縮成型，以得到片劑。各片劑的水潤(rùn)濕性(潤(rùn)濕時(shí)間)和硬度依照下述評(píng)價(jià)程序進(jìn)行測(cè)定，此外，基于測(cè)定結(jié)果(如下表1)，將賦形劑分為以下2組。
[0083]A組:當(dāng)片劑包含水不溶性聚合物時(shí)具有良好的水潤(rùn)濕性和可壓縮成型性的賦形劑，其顯示出片劑潤(rùn)濕時(shí)間在300秒以內(nèi)，并且片劑硬度超過(guò)只含賦形劑時(shí)的3倍。
[0084]B組:當(dāng)片劑包含水不溶性聚合物時(shí)具有差的水潤(rùn)濕性或可壓縮成型性的賦形劑，其顯示出片劑的潤(rùn)濕時(shí)間大于300秒，并且片劑硬度不到只含賦形劑時(shí)的3倍。
[0085]評(píng)價(jià)程序:
[0086]a)片劑的水潤(rùn)濕性(潤(rùn)濕時(shí)間)
[0087]片劑的水潤(rùn)濕性(潤(rùn)濕時(shí)間)依照下述已知程序[Chem.Pharm.Bull.44 (I)，2121-2127 (1996)]來(lái)測(cè)定。具體地，將純凈水(6ml)置于稱量盤(pán)中，在其上放置四開(kāi)薄紙(205mm X 120mm, Kim Wipe S-200，由 NIPPON PAPER CRECIA 株式會(huì)社制造)。在紙被全部潤(rùn)濕以后，在其上輕置一個(gè)片劑，測(cè)定片劑完全潤(rùn)濕所需的潤(rùn)濕時(shí)間。
[0088]b)片劑硬度
[0089]片劑硬度使用片劑硬度計(jì)(由Schleuniger制造,型號(hào):6D)來(lái)測(cè)定。測(cè)量進(jìn)行三次，計(jì)算其平均值得到片劑硬度。
[0090]表1
【權(quán)利要求】
1.一種口腔速崩片，該口腔速崩片通過(guò)壓縮成型以下混合物而制備，該混合物由下列物質(zhì)構(gòu)成:(a)活性成分，(b)選自由甘露醇、赤蘚糖醇和木糖醇組成的組中的一種或多種具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑，(C)具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起所述賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的一種或多種水不溶性聚合物，該水不溶性聚合物選自由乙基纖維素和氨基甲基丙烯酸酯共聚物組成的組，以及(d)崩解劑； 其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解時(shí)間在60秒以內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔速崩片，其中(a)、(b)、(c)和(d)的所述混合物任選地包含選自由潤(rùn)滑劑、粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的所述片劑中，所述具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑的含量為30重量份至95重量份；所述具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起所述賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物的含量為I重量份至10重量份；并且所述崩解劑的含量為I重量份至15重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為lOON/cm2至300N/cm2。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為llON/cm2至300N/cm2。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為120N/cm2至300N/cm2。
7.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至45秒。
8.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至30秒。
9.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至20秒。
10.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中硬度與片劑重量的比值為0.2N/mg或更高。
11.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中硬度與片劑重量的比值為0.3N/mg或更高。
12.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分選自由麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾、他替瑞林水合物、別嘌呤醇和阿伐那非組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾或他替瑞林水合物，并且相對(duì)于100重量份的所述片劑，所述活性成分的含量為0.1重量份至70重量份。
14.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾或他替瑞林水合物，并且相對(duì)于100重量份的所述片劑，所述活性成分的含量為0.5重量份至20重量份。
15.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾或他替瑞林水合物，并且相對(duì)于100重量份的所述片劑，所述活性成分的含量為I重量份至15重量份。
16.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾或他替瑞林水合物，并且相對(duì)于100重量份的所述片劑，所述活性成分的含量為I重量份至10重量份。
17.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中所述活性成分為別嘌呤醇或阿伐那非，并且相對(duì)于100重量份的所述片劑，所述活性成分的含量為10重量份至50重量份。
18.—種口腔速崩片，該口腔速崩片通過(guò)壓縮成型以下混合物而制備，該混合物由下列物質(zhì)構(gòu)成:(a)選自由麥角溴煙酯、鹽酸咪達(dá)普利、富馬酸比索洛爾、他替瑞林水合物、別嘌呤醇和阿伐那非組成的組中的活性成分；(b)選自由甘露醇、赤蘚糖醇和木糖醇組成的組中的一種或多種具有良好水潤(rùn)濕性的賦形劑；(c)選自由乙基纖維素和氨基甲基丙烯酸酯共聚物組成的組中的一種或多種具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起所述賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物；(d)選自由羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的一種或多種崩解劑；以及(e)潤(rùn)滑劑；并且 其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解時(shí)間在60秒以內(nèi)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的口腔速崩片，其中(a)、(b)、(c)、⑷和(e)的所述混合物任選地包含選自由粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、 著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的所述片劑中，所述賦形劑的含量為30重量份至95重量份，所述水不溶性聚合物的含量為I重量份至10重量份，所述崩解劑的含量為I重量份至15重量份，并且所述潤(rùn)滑劑的含量為0.01重量份至3重量份。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為lOON/cm2至300N/cm2。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為llON/cm2至300N/cm2。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的口腔速崩片，其中片劑強(qiáng)度為120N/cm2至300N/cm2。
24.根據(jù)權(quán)利要求21、22或23中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至45秒。
25.根據(jù)權(quán)利要求21、22或23中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至30秒。
26.根據(jù)權(quán)利要求21、22或23中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解時(shí)間為5秒至20秒。
27.根據(jù)權(quán)利要求21、22或23中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中硬度與片劑重量的比值為0.2N/mg或更高。
28.根據(jù)權(quán)利要求21、22或23中任意一項(xiàng)所述的口腔速崩片，其中硬度與片劑重量的比值為0.3N/mg或更高。
29.一種制備在口腔中的崩解時(shí)間在60秒以內(nèi)的口腔速崩片的方法，包括以下步驟: (A)對(duì)(i)顆粒和(ii) (d)崩解劑的混合物進(jìn)行壓縮成型，其中所述(i)顆粒是通過(guò)在添加(c)具有良好可壓縮成型性且基本不會(huì)引起賦形劑的水潤(rùn)濕性降低的水不溶性聚合物的溶液或水性分散液的條件下對(duì)(a)活性成分和(b)具有良好水潤(rùn)濕性的所述賦形劑進(jìn)行造粒而制備的，或者，(B)對(duì)⑴顆粒、(ii)上述活性成分(a)以及(iii)上述崩解劑⑷的混合物進(jìn)行壓縮成型，其中所述(i)顆粒是通過(guò)在添加上述水不溶性聚合物(C)的溶液或水性分散液的條件下對(duì)上述賦形劑(b)進(jìn)行造粒而制備的， 其中，所述賦形劑(b)為選自由甘露醇、赤蘚糖醇和木糖醇組成的組中的一種或多種賦形劑，并且所述水不溶性聚合物為選自由乙基纖維素和氨基甲基丙烯酸酯共聚物組成的組中的一種或多種聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中要被壓縮成型的所述混合物任選地包含選自由潤(rùn)滑劑、粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述崩解劑為羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述口腔速崩片的片劑強(qiáng)度為lOON/cm2至300N/cm2。
33.根據(jù)權(quán)利要求1或18所述的口腔速崩片，其中直徑為5mm至10mm，重量為IOOmg至300mg，且硬度為15N至90N。
34.根據(jù)權(quán)利要求1或18所述的口腔速崩片，其中所述氨基甲基丙烯酸酯共聚物為Eudragit RSPO 或Eudragit RLPO0
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔速崩片，其中所述片劑是通過(guò)下述步驟獲得的: (A)對(duì)(i)顆粒和(ii)所述崩解劑(d)的混合物進(jìn)行壓縮成型，其中所述(i)顆粒是通過(guò)在添加所述水不溶性聚合物(C)的溶液或水性分散液的條件下對(duì)所述活性成分(a)和所述賦形劑(b)進(jìn)行造粒而制備的，或者， (B)對(duì)(i)顆粒、(ii)所述活性成分(a)以及(iii)所述崩解劑(d)的混合物進(jìn)行壓縮成型，其中所述(i)顆粒是通過(guò)在添加所述水不溶性聚合物(C)的溶液或水性分散液的條件下對(duì)所述賦形劑(b)進(jìn)行造粒而制備的。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的口腔速崩片，其中要被壓縮成型的所述混合物任選地包含選自由潤(rùn)滑劑、粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑，并且所述活性成分(a)和/或所述其它添加劑任選地被成膜聚合物包衣。
37.根據(jù)權(quán)利要求18所述的口腔速崩片，其中所述片劑是通過(guò)下述步驟獲得的: (A)對(duì)(i)顆粒和(ii)所述崩解劑(d)的混合物進(jìn)行壓縮成型，其中所述(i)顆粒是通過(guò)在添加所述水不溶性聚合物(C)的溶液或水性分散液的條件下對(duì)所述活性成分(a)和所述賦形劑(b)進(jìn)行造粒而制備的，或者， (B)對(duì)(i)顆粒、(ii)所述活性成分(a)以及(iii)所述崩解劑(d)的混合物進(jìn)行壓縮成型，其中所述(i)顆粒是通過(guò)在添加所述水不溶性聚合物(C)的溶液或水性分散液的條件下對(duì)所述賦形劑(b)進(jìn)行造粒而制備的。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的口腔速崩片，其中要被壓縮成型的所述混合物任選地包含選自由潤(rùn)滑劑、粘合劑、增塑劑、包衣劑、抗絮凝劑、增溶劑、甜味劑、酸化劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、著色劑和香料組成的組中的一種或多種添加劑，并且所述活性成分(a)和/或所述其它添加劑任選地被成膜聚合物包衣。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK103919742SQ201410145488
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2009年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2008年11月25日
【發(fā)明者】杉本昌陽(yáng), 北岡健一, 齊藤泰紀(jì), 上村勝治 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社