專利名稱：一種口腔速崩片藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口腔速崩片藥物及其制備方法，特別是一種以利莫拉班化合物的有機酸鹽為有效藥物成分的口腔速崩片藥物及其制備方法。

背景技術(shù)：
式(I)結(jié)構(gòu)的利莫拉班(rimonabant)化合物的有機酸鹽是一種活性成分是一種新減肥藥物的活性藥物成分，為選擇性1型大麻受體拮抗劑。

該藥物作用于人體內(nèi)源性大麻酯系統(tǒng)，該系統(tǒng)參與體重和新陳代謝的調(diào)節(jié)。先期的試驗結(jié)果已表明，其不僅可以降低體重和縮小腰圍，對于體重指數(shù)(BMI)大于27kg/m2的肥胖者還可以改善血脂狀況。同時，Rimonabant治療組的患者出現(xiàn)代謝綜合征的人數(shù)和安慰劑相比也有顯著降低。目前用于治療和預(yù)防這些疾病的制劑主要有注射劑和口服劑兩大類。注射劑其特點在于避免藥物“首過效應(yīng)”，對吞咽困難的重癥患者和必須立即控制病情方面必不可少。但是對于長期的康復(fù)用者，注射劑使用上極為不便，患者不能進(jìn)行自我保健?？诜苿┰诳祻?fù)治療方面比注射劑優(yōu)越?？诜苿┠壳爸饕衅瑒㈩w粒劑、膠囊劑。


發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況，本發(fā)明首先將提供一種以利莫拉班化合物的有機酸鹽為有效藥物成分的口腔速崩片藥物。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明還將提供一種該口腔速崩片藥物的制備方法。
本發(fā)明所說的這一口腔速崩片藥物，以式(I)結(jié)構(gòu)的利莫拉班化合物的有機酸鹽為有效藥物成分，其中特別是利莫拉班的檸檬酸鹽或乳酸鹽，與輔料成分共同組成，其中有效藥物成分的重量比為5-20％，其余為輔料成分，可包括腔速崩片藥物中可以接受的如填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑等成分。
上述所說的主要輔料成分及重量比例的較好方式為微晶纖維素(MCC)55-70％，羥丙基纖維素(L-HPC)5-7％，微粉硅膠1-3％，硬脂酸鎂0.25-1％，蛋白糖2-3％，淀粉0-余量。此外，還可以選用如阿斯巴甜、亂菊糖甙、甘露醇、山梨醇、糖粉等常用的矯味劑中的一種或多種，以使藥物在口腔中停留時能有更為滿意的口感。
上述的輔料成分中的填充劑分為水溶性填充劑、水不溶性兼具崩解性能的填充劑。其中水溶性填充劑可選用如乳糖、甘露醇、糊精、蔗糖粉等，其可使片劑在口腔中崩解而無沙礫感、異物感。水不溶性兼具有崩解性能的填充劑可以選用如微晶纖維素、乙基纖維素等。
針對屬于難溶性物質(zhì)的rimonabant有機酸鹽，單純選用填充劑時，其崩解度達(dá)不到要求。微晶纖維素(MCC)的可壓性好，兼有粘合、助流等作用，但其溶脹性很差，因此本發(fā)明的上述藥物中采用將其與如羥丙基纖維素(L-HPC)等溶脹性強的其它輔料聯(lián)合應(yīng)用。
崩解劑是口崩片中最重要的一類輔料，常用的有碳原子數(shù)少于6的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、微晶纖維素(MCC)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)以及處理瓊脂(TAG)等。L-HPC可以使片劑易成型并具有較好的速崩特性，能加速其崩解和增大崩解后顆粒分散度。L-HPC中的羧丙基取代度高，在水中不溶解，但具有強吸水性和溶脹性。此外它的毛糙結(jié)構(gòu)與藥粉和其它顆粒之間有較大的鑲嵌作用，使片劑黏性強度和硬度增大，可產(chǎn)生粘結(jié)和崩解雙重作用。
潤濕是崩解過程中關(guān)鍵一步。在MCC/L-HPC片中，MCC親水性大，所以潤濕時間隨MCC含量增加而減少，但當(dāng)MCC超過90％時，顆粒凹凸?fàn)钕嗷デ逗闲纬芍旅芙Y(jié)果，孔的彎曲度明顯增大，潤濕時間呈延長趨勢。MCC的結(jié)晶度高，吸收少量水就可以達(dá)到平衡，再加之顆粒間機械聯(lián)接力強，造成其溶脹性差，擴展力小。L-HPC的結(jié)晶度小于MCC，非結(jié)晶區(qū)表現(xiàn)出強溶脹性。MCC相對L-HPC而言可減少孔隙率和顆粒直徑，增大圓形度，從而可使單位面積內(nèi)鑲嵌點增多。MCC分子具有較多的羥基，使得分子聯(lián)接力更強，高M(jìn)CC含量的MCC/L-HPC片可具有良好的可壓性。
本發(fā)明的上述藥物的輔料成分中，將MCC的可壓性、潤濕性和L-HPC的溶脹性相結(jié)合，并使其以適當(dāng)比例配合使用，產(chǎn)生更好的速崩效果，而且入口無異物感、沙礫感，很好地滿足了口崩片設(shè)計要求的目的。
常用的潤滑劑可選擇硬脂酸鎂、滑石粉等。由于硬脂酸鎂為疏水性、用量不宜過多，否則延長崩解時間。
由于口崩片藥物需在口腔中有一個停留階段，故考慮其口感問題，還可以選擇使用適當(dāng)?shù)某C味劑成分。
經(jīng)試驗檢測，本發(fā)明上述利莫拉班有機酸鹽口腔速崩片藥物的相關(guān)性能如表1所示。
表1 本發(fā)明利莫拉班有機酸鹽口腔速崩片藥物的相關(guān)性能 對本發(fā)明上述利莫拉班有機酸鹽口腔速崩片藥物的制備，除可以將藥效藥物成分與輔料成分充分混勻后直接壓片外，更好的方式是，將所說輔料成分中除硬脂酸鎂和部分羥丙基纖維素外的其余輔料成分與有效藥物成分按所說比例量充分混合，用蒸餾水或乙醇溶液制成軟材后制粒，再于40-50℃干燥后，然后加入所說輔料成分中的硬脂酸鎂及剩余的羥丙基纖維素均勻混合后壓片。
為方便操作，上述制備方法中所說的與有效藥物成分先期混合所用的部分羥丙基纖維素，一般可以采用為其總量的一半。
在上述制備方法的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步可以優(yōu)選的措施還可以包括先期由所說的輔料成分與有效藥物成分充分混合后，過100目篩后再用于制成所說的軟材。所說的用于制粒的軟材先過20目篩。所說的軟材制粒并干燥后，取20目～80目范圍內(nèi)的顆粒及細(xì)粉與輔料成分中的硬脂酸鎂及剩余的羥丙基纖維素均勻混合后壓片。
由于本發(fā)明上述的口腔速崩片藥物放入口腔中無需飲水，25秒鐘內(nèi)即可崩解，且入口無異物和沙礫感，由自然的吞咽動作進(jìn)入胃中，方便了幼兒、老年人和某些吞咽困難的患者，以及在無水或不便飲水環(huán)境中患者的使用。其在口腔中崩解為混懸液，呈高度分散狀態(tài)，藥物溶出快，在食道中無滯留現(xiàn)象，有利于胃黏膜吸收，對消化道黏膜刺激作用小，在胃部均勻分布，吸附或嵌入胃黏膜，吸收量增多，也不會因胃黏膜局部藥量過大產(chǎn)生刺激作用，在方便給藥的同時縮短了藥物溶出時間，有助于藥物迅速起效，生物利用度高。同時，該藥物可以用通用的壓片設(shè)備大批量經(jīng)濟方便地生產(chǎn)，所得藥物片劑能夠保持良好的外觀及相當(dāng)?shù)臋C械強度，耐磨性好。
以下通過實施例的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

具體實施例方式 實施例1 利莫拉班檸檬酸鹽的制備 將利莫拉班46.4g、無水檸檬酸25.5g加入500ml反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇300ml，加熱回流30min，加入2g活性炭，再回流30min。趁熱過濾，將濾液先室溫冷卻，然后置冰箱冷凍，析出白色結(jié)晶，過濾，減壓干燥，得利莫拉班檸檬酸鹽產(chǎn)品43.8g，收率79.7％。反應(yīng)過程如下式所示
實施例2 利莫拉班乳酸鹽的制備 將利莫拉班46.4g、乳酸11.5g加入500ml反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇300ml，加熱回流30min，加入2g活性炭，再回流30min。趁熱過濾，將濾液室溫冷卻后置冰箱冷凍，析出白色結(jié)晶，過濾，減壓干燥，得利莫拉班乳酸鹽產(chǎn)品43.8g，收率79.7％。反應(yīng)過程如下式所示
實施例3～5 利莫拉班檸檬酸鹽口腔速崩片藥物的制備 藥物A 利莫拉班檸檬酸鹽 5.0克 微晶纖維素 70克 低取代羥丙基纖維素 5克 微粉硅膠 2克 硬脂酸鎂 1克 蛋白糖 2克 淀粉 15克 藥物B 利莫拉班檸檬酸鹽10.0克 微晶纖維素 65克 低取代羥丙基纖維素 5克 微粉硅膠2克 硬脂酸鎂1克 蛋白糖 2克 淀粉15克 藥物C 利莫拉班檸檬酸鹽20.0克 微晶纖維素 55克 低取代羥丙基纖維素 5克 微粉硅膠2克 硬脂酸鎂1克 蛋白糖 2克 淀粉15克 制備方法各藥物分別將除硬脂酸鎂和1/2用量的低取代羥丙基纖維素外的其余輔料成分與有效藥物成分充分混合，并過100目篩后，用適量的蒸餾水制備軟料，過20目篩制粒，于40-50℃干燥，并篩取20目～80目間的顆粒及細(xì)粉，加入留用的硬脂酸鎂和剩余量的低取代羥丙基纖維素，混均勻后壓片，共壓1000片。
實施例6～8 乳酸鹽口腔速崩片的制備 藥物D 利莫拉班乳酸鹽5.0克 微晶纖維素70克 低取代羥丙基纖維素5克 微粉硅膠 2克 硬脂酸鎂 1克 蛋白糖2克 淀粉 15克 藥物E 利莫拉班乳酸鹽10.0克 微晶纖維素65克 低取代羥丙基纖維素5克 微粉硅膠 2克 硬脂酸鎂 1克 蛋白糖2克 淀粉 15克 藥物F 利莫拉班乳酸鹽20.0克 微晶纖維素55克 低取代羥丙基纖維素5克 微粉硅膠 2克 硬脂酸鎂 1克 蛋白糖2克 淀粉 15克 制備方法各藥物分別將有效藥物成分與輔料成分過100目篩后，充分混合，直接全粉末壓片。
實施例9 利莫拉班檸檬酸鹽口腔速崩片的制備 藥物G 利莫拉班檸檬酸鹽 20克微晶纖維素 55克低取代羥丙基纖維素 5克微粉硅膠 1克硬脂酸鎂 0.5克蛋白糖 2克淀粉 16.5克 制備方法將輔料中除硬脂酸鎂和1/2量的低取代羥丙基纖維素外的其余輔料成分與有效藥物成分充分混合后過100目篩，用適量的60％乙醇制備軟材，過20目篩制粒，于40-50℃干燥后，篩取20目～80目間的顆粒及細(xì)粉，加入留用的硬脂酸鎂和剩余量的低取代羥丙基纖維素，混均勻后壓片。
權(quán)利要求
1.一種口腔速崩片藥物，其特征是以式(I)結(jié)構(gòu)的利莫拉班化合物的有機酸鹽為有效藥物成分與輔料成分共同組成，其中有效藥物成分的重量比為5-20％，其余為輔料成分，
2.如權(quán)利要求1所述的口腔速崩片藥物，其特征是所說的主要輔料成分及重量比例為微晶纖維素55-70％，羥丙基纖維素5-7％，微粉硅膠1-3％，硬脂酸鎂0.25-1％，蛋白糖2-3％，淀粉0-余量。
3.如權(quán)利要求1或2所述的口腔速崩片藥物，其特征是所說利莫拉班化合物的有機酸鹽為利莫拉班的檸檬酸鹽或乳酸鹽。
4.制備權(quán)利要求1所述利莫拉班有機酸鹽口腔速崩片藥物的方法，其特征是將所說輔料成分中除硬脂酸鎂和部分羥丙基纖維素外的其余輔料成分與有效藥物成分按所說比例量充分混合，用蒸餾水或乙醇溶液制成軟材后制粒，再于40-50℃干燥后，然后加入所說輔料成分中的硬脂酸鎂及剩余的羥丙基纖維素均勻混合后壓片。
5.如權(quán)利要求4所述藥物的制備方法，其特征是所說的與有效藥物成分先期混合所用的部分羥丙基纖維素為其總量的一半。
6.如權(quán)利要求4所述藥物的制備方法，其特征是先期由所說的輔料成分與有效藥物成分充分混合后，過100目篩后再用于制成所說的軟材。
7.如權(quán)利要求4所述藥物的制備方法，其特征是所說的用于制粒的軟材先過20目篩。
8.如權(quán)利要求4所述藥物的制備方法，其特征是所說的軟材制粒并干燥后，取20目～80目范圍內(nèi)的顆粒及細(xì)粉與輔料成分中的硬脂酸鎂及剩余的羥丙基纖維素均勻混合后壓片。
全文摘要
一種口腔速崩片藥物及其制備方法。該口腔速崩片藥物以式(I)結(jié)構(gòu)的利莫拉班化合物的有機酸鹽為有效藥物成分與輔料成分共同組成，其中有效藥物成分的重量比為5-20％，其余為輔料成分。該口腔速崩片藥物放入口腔中無需飲水，25秒鐘內(nèi)即可崩解，且入口無異物和沙礫感，由自然的吞咽動作進(jìn)入胃中，方便吞咽困難及無水或不便飲水環(huán)境中的患者使用。其在口腔中崩解為混懸液，呈高度分散狀態(tài)，藥物溶出快，有利于胃黏膜吸收，在方便給藥的同時縮短了藥物溶出時間，有助于藥物迅速起效。該藥物可由通用設(shè)備大批量經(jīng)濟方便地生產(chǎn)，所得藥物片劑能夠保持良好的外觀及相當(dāng)?shù)臋C械強度，耐磨性好。
文檔編號A61K9/20GK101194890SQ20061002243
公開日2008年6月11日 申請日期2006年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日
發(fā)明者雍智全, 韓為躍, 聞亞磊, 培 譚, 凱 何, 張仁懷, 林吉侃 申請人:東莞太力生物工程有限公司