專利名稱：：藥物受控遞送的口腔裝置及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及控制藥物遞送和監(jiān)測(cè)，更具體地，涉及提供多種藥物遞送方案和臨床取樣方法的口腔裝置和方法。
背景技術(shù)：
：口服給藥是最普通的藥物遞送途徑，市場(chǎng)上超過半數(shù)的藥物為針對(duì)該途徑給藥的。期望藥物以受控速率從胃腸道遞送，以通過患者保持血流和組織中的藥物在控制的水平，并控制在日間具體時(shí)間口服攝入產(chǎn)生的晝間變化。然而，口服給藥的生物利用度、藥物達(dá)到靶組織的程度受到胃腸道中的藥物溶出、藥物降解和藥物吸收的影響，并通常隨時(shí)間是不恒定的。某些藥物具有高的生物利用度，其可能溶解和吸收太快，使得在攝入后不久達(dá)到峰濃度。在這種情況中，企圖通過控釋劑型使溶出過程變慢。其它藥物具有極低的生物利用度，其可能通過胃腸道和吸收之前的首過效應(yīng)而被消除。在這種情況中，可能采用增加吸收的方法和增加胃腸滯留的方法。藥物(或藥物前體)到體循環(huán)內(nèi)的吸收由藥物的理化性質(zhì)、其制劑、和給藥途徑?jīng)Q定，給藥途徑無論是經(jīng)口服給藥、直腸給藥、陰道給藥、皮下注射給藥、局部給藥、吸入給藥，或是靜脈內(nèi)給藥。口服給藥包括吞咽、咀嚼、吸吮、以及口頰給藥(即，將藥物置于齒齦和面頰之間)、和舌下給藥(即，將藥物置于舌下)。咀嚼給藥、抽吸給藥、以及口頰給藥和舌下給藥的優(yōu)點(diǎn)在于它們還產(chǎn)生通過口腔的直接吸收，避免了胃腸道及其損耗、以及進(jìn)入系統(tǒng)前在肝臟中的首過代謝損失。吸收的必要條件為藥物溶出。藥物溶出的程度取決于藥物是否為鹽、結(jié)晶、或水合物形式。為了改善溶出，經(jīng)常在生產(chǎn)過程中加入崩解劑和其它賦形劑，如稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑(通過增加藥物的潤濕性、溶解度、和分散性而增加溶解速率的物質(zhì))、粘合劑、或分散劑。胃腸道中的藥物降解是由于多種胃腸分泌物、低的pH值、和降解酶。因?yàn)槲改c道腔的pH值沿著胃腸道改變，藥物必須經(jīng)受不同的pH值。與血液、食物、粘液、和膽汁的相互作用也可能影響藥物。可能影響藥物并降低生物利用度的反應(yīng)為形成絡(luò)合物，例如在四環(huán)素和多價(jià)金屬離子之間；由胃酸或消化酶的水解，如青霉素和氯霉素棕櫚酸酯水解；在腸(gut)壁中的結(jié)合，如異丙基腎上腺素的磺基結(jié)合(sulfoconjugation)作用；與其它藥物的吸附，如地高辛和消膽胺；和通過胃腸道腔的微生物群落的代謝。以下表1總結(jié)了口服路徑下影響藥物生物利用度的某些參數(shù)[EncyclopediaofControlledDrugDelivery，第2卷，由EdithMathiowitz編著]。表1總的說來，在水溶性差、吸收緩慢的藥物中常見生物利用度低。在胃腸道中的時(shí)間不充分是引起生物利用度低的另一個(gè)常見原因。攝取的藥物暴露于整個(gè)胃腸道至多1到2天，暴露于小腸只有2到4小時(shí)。如果藥物沒有立即溶解或不能迅速地滲透上皮膜，則其生物利用度降低。年齡、性別、行為、遺傳表型、緊張狀態(tài)、疾病(如胃酸缺乏、吸收不良綜合征)、或以前的GI手術(shù)可進(jìn)一步影響藥物生物利用度。除了上皮細(xì)胞的物理屏障之外，化學(xué)和酶屏障影響藥物吸收。藥物吸收的另一個(gè)重要屏障為進(jìn)入系統(tǒng)前的首過代謝，主要是肝代謝。在該代謝中的支配酶為在代謝藥物中的具有主要作用的細(xì)胞色素P450的多基因家族。看來好像個(gè)體之間P450的不同導(dǎo)致它們對(duì)同樣藥物的代謝能力不同。另外，多藥耐藥性(MDR)可能是藥物吸收的屏障。作為引起癌癥治療失敗的主要原因的MDR是癌細(xì)胞由此發(fā)展出的對(duì)多種化療藥物的廣譜耐受性的現(xiàn)象。MDR已經(jīng)與P-糖蛋白(P-gp)或多藥耐藥性相關(guān)蛋白(MRP)的過度表達(dá)有關(guān)，P-糖蛋白(P-gp)或多藥耐藥性相關(guān)蛋白(MRP)為兩種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子，其起到從腫瘤細(xì)胞除去毒性藥物的泵的作用。P-糖蛋白作為AML細(xì)胞膜中的單向流出泵發(fā)揮作用和通過將細(xì)胞毒性藥物從白血病細(xì)胞中泵出而降低它們的胞內(nèi)濃度的作用。另外，其產(chǎn)生對(duì)多種化療藥物包括柔紅菌素的耐受性。增加藥物吸收的方法除了在溶解后靜脈內(nèi)給藥的途徑之外，藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前必須通過幾個(gè)半透性的生物屏障。藥物可以通過被動(dòng)擴(kuò)散穿過生物屏障，或通過其它天然存在的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，如協(xié)助被動(dòng)擴(kuò)散(易化擴(kuò)散)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、或胞飲。或者，可能人工地協(xié)助藥物穿過生物屏障。在被動(dòng)擴(kuò)散中，轉(zhuǎn)運(yùn)取決于溶質(zhì)在生物屏障兩側(cè)的濃度梯度。因?yàn)樗幬锓肿油ㄟ^體循環(huán)迅速地移走，與給藥位置相比，血液中的藥物濃度低，產(chǎn)生了大的濃度梯度。藥物的擴(kuò)散速率與梯度成正比。然而，藥物擴(kuò)散速率也取決于其它參數(shù)，如分子的脂溶性和尺寸。因?yàn)榧?xì)胞膜為類脂化合物，脂溶性藥物比相對(duì)于脂不溶性藥物更迅速地通過細(xì)胞膜。另外，小的藥物分子比大的藥物分子更迅速地滲透生物屏障。另一種天然存在的轉(zhuǎn)運(yùn)方式為協(xié)助被動(dòng)擴(kuò)散，其發(fā)生在某些分子如葡萄糖中。認(rèn)為載體組分在細(xì)胞膜外可逆地與底物分子結(jié)合。載體-底物絡(luò)合物迅速地?cái)U(kuò)散通過膜，在內(nèi)表面上釋放底物。該方法的特征在于選擇性和飽和性載體只對(duì)具有相對(duì)特定分子構(gòu)型的底物起作用，并且該方法受到載體的可利用性的限制?？蛇x擇納米技術(shù)，該技術(shù)的名稱起源于其涉及的受試者的尺寸。有通常小于100納米并且在分子尺度上的受試者。對(duì)于藥物，為了更順利地遞送、更好的溶出模式、對(duì)吸收的更好控制、和降低需要的劑量，藥物粒子被減小到“納米級(jí)”尺寸。另一種天然存在的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)似乎是限于在結(jié)構(gòu)上類似于內(nèi)源物質(zhì)的藥物。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特征在于選擇性和飽和性和需要通過細(xì)胞的能量消耗。已經(jīng)確認(rèn)其適用于多種離子、維生素、糖、和氨基酸。另一種天然存在的轉(zhuǎn)運(yùn)方式為其中通過細(xì)胞吞沒流體或粒子的胞飲作用。細(xì)胞膜包裹流體或粒子，然后再次熔合，形成隨后分開的小囊并移到細(xì)胞內(nèi)。與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一樣，這種機(jī)構(gòu)需要能量消耗。已知其在蛋白質(zhì)藥物的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中起到作用。上述討論涉及天然存在的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。當(dāng)這些不足夠時(shí)，例如在不能有效地使大分子和極性化合物通過生物障礙的情況中，可以人工地誘導(dǎo)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。電子轉(zhuǎn)運(yùn)通常涉及電誘導(dǎo)的藥物(或藥物前體)通過生物屏障。已知幾種電子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)，如下離子電滲涉及帶電離子的電誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)，其通過對(duì)藥物的溶液施加低水平的直流(DC)電流進(jìn)行。因?yàn)榕c電荷排斥一樣，施加正電流推動(dòng)帶正電荷的藥物分子遠(yuǎn)離電極并進(jìn)入組織；類似地，負(fù)電流推動(dòng)帶負(fù)電荷的離子進(jìn)入組織。離子電滲為遞送水溶性離子化藥物的有效和迅速的方法。當(dāng)藥物分子本身不是水溶性的時(shí)，也可以包有可能形成水溶性實(shí)體的包衣例如十二烷基硫酸鈉(SLS)。電滲涉及在電場(chǎng)的影響下溶劑與藥物通過膜的移動(dòng)。電泳基于帶電物質(zhì)在電磁場(chǎng)中的移動(dòng)。當(dāng)施加電磁場(chǎng)時(shí)，溶液中的離子、分子、和帶電粒子傳輸電流。帶電物質(zhì)的移動(dòng)傾向于朝向相反電荷的電極。連續(xù)電泳的電壓相當(dāng)高(幾百伏特)。電穿孔(Electroporation)為其中使生物屏障受到高壓交流電流(AC)沖擊或脈沖的方法。AC脈沖在生物膜中，具體地，在細(xì)胞之間產(chǎn)生臨時(shí)的孔?？自试S大分子如蛋白質(zhì)、DNA、RNA、和質(zhì)粒穿過生物屏障。離子電滲、電滲、和電泳為其中通過電或電磁驅(qū)動(dòng)力增強(qiáng)擴(kuò)散的擴(kuò)散過程。相反，電穿孔直接沿著細(xì)胞邊界擊穿生物屏障，使大分子通過。通常，將這些方法中的一種以上與被動(dòng)擴(kuò)散和其它天然存在的轉(zhuǎn)運(yùn)方式一起組合來起作用。因此，電子轉(zhuǎn)運(yùn)是指作為對(duì)天然存在的轉(zhuǎn)運(yùn)方式的補(bǔ)充的上述轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)中的至少一種、并且可能是上述轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)的組合。包括電子轉(zhuǎn)運(yùn)藥物遞送的醫(yī)療裝置在例如Donaldson等人的美國專利5,674,196；Chien等人的美國專利5,961,482；Weaver等人的美國專利5,983,131；Ostrow的美國專利5,983,134；和Henley等人的美國專利6,477,410中有所描述，其公開的全文被并入本文作為參考。除了上述電子轉(zhuǎn)運(yùn)方法之外，其它電子協(xié)助式給藥機(jī)構(gòu)如下超聲波穿孔(Sonophoresis)，或施加超聲波誘導(dǎo)氣孔的長(zhǎng)大和振動(dòng)，稱為空化現(xiàn)象。其分解脂質(zhì)雙分子層并從而增強(qiáng)轉(zhuǎn)運(yùn)。對(duì)于有效的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，應(yīng)該使用20kHz和小于1.5MHz之間的低頻，而不是治療頻率。超聲波穿孔裝置在例如Mitragotri等人的美國專利6,002,961、6,018,678、和6,002,961；Kost等人的美國專利6,190,315和6,041,253；Johnson等人的美國專利5,947,921和Rowe等人的美國專利6,491,657、和6,234,990中有所描述，其公開的全文被并入本文作為參考。消融，或通過多種方式的組織精確消融，為推動(dòng)藥物通過生物屏障的另一種方法。除了使用皮下(hyperdemic)針的機(jī)械消融之外，可以使用激光消融、低溫消融、熱消融、微波消融、射頻消融、或電消融。實(shí)質(zhì)上，電消融類似于電穿孔，但傾向于更嚴(yán)重。Berube等人的美國專利6,471,696描述了可用作藥物遞送裝置的微波消融導(dǎo)管。Marchitto等人的美國專利6,443,945描述了使用激光消融用于藥物遞送的裝置。Narula的美國專利4,869,248描述了用于為了給藥目的而進(jìn)行定位熱消融的導(dǎo)管。Avrahami的美國專利6,148,232和5,983,135描述了通過電消融的藥物遞送系統(tǒng)。所有這些的公開被并入本文作為參考?？蒯寗┬屯ǔＴO(shè)計(jì)口服的控釋劑型以保持治療藥物濃度至少12小時(shí)。可使用幾種控釋機(jī)構(gòu)，例如EdithMathiowitz編著的EncyclopediaofControlledDrugDelivery，第2卷，第838-841頁。這些是基于使用特定物質(zhì)(通常為聚合物)作為基質(zhì)或涂層。這些可以是迅速或緩慢降解的物質(zhì)，取決于預(yù)期的效果。例如，當(dāng)藥物在體內(nèi)的半衰期太短時(shí)，可以為藥物包上緩慢溶解的包衣。因此，藥物必須擴(kuò)散穿過包衣，使其半衰期變慢。其它包衣材料形成充滿胃腸液的孔，增加藥物與胃腸液之間的接觸面積，并縮短在藥物基質(zhì)中的擴(kuò)散路程，從而增加藥物半衰期。在這些和其它方式中，改進(jìn)的藥物釋放形式延長(zhǎng)、延遲或持續(xù)了藥物以被動(dòng)、控制方式的釋放，其中被動(dòng)是指沒有受到電子控制的系統(tǒng)。用于被動(dòng)、控釋的改進(jìn)的藥物釋放形式的概述如下滲透系統(tǒng)依靠通過劑型攝取水而增加系統(tǒng)內(nèi)的滲透壓力。滲透壓力的形成推動(dòng)藥物通過劑型中的孔，以將藥物以控釋的方式釋放。薄膜包衣片包括壓縮形成片劑核心的水溶性藥物粒子。將片劑核心包上基本上不溶性的聚合物如聚氯乙烯的包衣，其中包衣與水溶性的成孔化合物混合。另外，成孔化合物的溶解度可為pH依賴的，以靶向胃腸道中的具體區(qū)域。藥物釋放速率取決于pH水平和形成孔之后的包衣中的孔隙度。腸溶衣劑型為其中用聚合物的混合物包覆藥物核心的劑型，聚合物的混合物由可溶性和不溶性粒子形成?？扇苄粤Ｗ尤芙庥谛∧c液中，暴露出不溶性粒子。結(jié)果是，在藥物核心周圍形成微孔性的層，并且藥物緩慢地通過孔滲透。多層片劑由藥物核心構(gòu)成，其層疊有具有不同的溶解度的幾層包衣，以提供在特定時(shí)間間隔和(或)pH水平的釋放。當(dāng)各個(gè)層溶解時(shí)，實(shí)現(xiàn)脈沖型的釋放。通過改變使用的聚合物的類型和量，可以調(diào)節(jié)釋放速率。非pH依賴性控釋片劑，通過將與緩沖劑和適當(dāng)?shù)馁x形劑混合的酸性或堿性藥物濕法造粒生產(chǎn)。然后為粒子包衣，該包衣對(duì)胃腸液能夠滲透，并且將包衣的復(fù)合材料壓片為片劑。在口服時(shí)，胃腸液滲透膜包衣。當(dāng)與胃腸液接觸時(shí)，緩沖劑調(diào)節(jié)片劑的pH值；藥物不受胃腸道中pH水平的影響，以恒定速率溶解并滲透出來。水凝膠栓劑型由用水溶性帽密封的水不溶性實(shí)體的膠囊組成，并且進(jìn)一步含水凝膠栓。當(dāng)膠囊被咽下時(shí)，水溶性帽溶解并暴露出水凝膠栓，其開始膨脹。在攝取之后的預(yù)置時(shí)間，水凝膠栓被排出，并且藥物被釋放到胃腸道中。多粒子劑型(Multiparticulatedosageform)通常由糖或獨(dú)粒(nonpareil)小球構(gòu)成，用藥物噴涂、干燥、然后噴涂提供控釋的第二包衣組合物。第二包衣組合物典型地由在胃液中部分可溶的或不可溶的聚合物形成，其中溶解度取決于期望的藥物釋放模式。將雙層包衣的小球置于膠囊中，用于吞咽。膠囊可以包含多種類型和釋放圖形的小球。胃保留裝置(Gastro-retentionDevices)許多口服藥物在上胃腸道、胃、和靠近小腸的部位中有效吸收但在結(jié)腸中幾乎不吸收[Singh等人，J，ControlledRelease，63(3)，235(2000)；Curatolo等人的美國專利5,443,843]。然而，因?yàn)樗幬镌谏衔改c道、胃、靠近小腸的部位的通過相對(duì)較快，通常為約12小時(shí)，藥物生物利用度受到限制，因此在該時(shí)間跨度過程中劑型起主要作用。對(duì)于增加生物利用度最重要的是延長(zhǎng)藥物在較上部位的保留時(shí)間[Hwang等人，Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst，15(3)，243(1998)。這種問題的解決可能是長(zhǎng)期的胃保留裝置，其通過口服并適合于長(zhǎng)期的在上胃腸道中釋放藥物。長(zhǎng)期的胃保留裝置對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間服藥的情況特別有用，如慢性疾病和激素治療的情況中。其也可使并用不同藥物的治療簡(jiǎn)單化?？紤]用于長(zhǎng)期胃保留裝置的藥物必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)1.治療的范圍大，使得藥物釋放量超過或低于預(yù)定水平的偏離不會(huì)引起顯著的癥狀；和2.過量不會(huì)危及患者。可能選擇的藥物包括鎮(zhèn)痛藥、抗焦慮藥、抗偏頭痛藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、抗驚厥劑、抗帕金森病藥、抗變應(yīng)性藥、抗抑郁藥、止吐藥、Astma-profilactics、抗胃酸藥、抗便秘藥、腸消炎藥、驅(qū)蠕蟲藥、防心絞痛藥、利尿藥、血脂調(diào)節(jié)劑(Hypolipidemicagent)、抗炎藥、激素、維生素、抗生素。另外，用于長(zhǎng)期胃保留裝置的潛在的候選藥物包括獸用的藥物，包括用于大動(dòng)物如牛、羊、和豬，和用于家禽的藥物。有幾種方法用于長(zhǎng)期胃保留裝置，如下1.胃內(nèi)漂浮系統(tǒng)該系統(tǒng)設(shè)計(jì)為漂浮在胃液中。已經(jīng)有三種主要技術(shù)用于在胃液中產(chǎn)生浮力，如下i.碳酸氫鹽和胃液的混合物產(chǎn)生CO2，其保留在劑型的基質(zhì)內(nèi)部，使劑型漂浮在胃中，使得劑型在胃中的停留時(shí)間延長(zhǎng)。類似地，可能產(chǎn)生另一種氣體。ii.由有浮力的物質(zhì)如空氣、CO2或凝膠形成的低密度的核心系統(tǒng)。其包衣有適合于控釋的劑型外層。iii.在與胃液接觸時(shí)形成凝膠狀殼的形成凝膠的親水聚合物，可用于產(chǎn)生流體動(dòng)力平衡系統(tǒng)，通過其干燥或疏水的核心保證其浮力。凝膠狀的殼還負(fù)責(zé)控制藥物的釋放。然而，這些漂浮機(jī)械只有幾小時(shí)的胃停留時(shí)間，并且它們的作用取決于胃中的食物和水的量。因此，它們的性能不均勻，并且難以預(yù)測(cè)。2.高密度系統(tǒng)該系統(tǒng)基于將裝置沉沒到胃的底部。因此，裝置通常由重質(zhì)材料制成。起初，這種方法看起來有希望，但后來的研究表明沒有明顯的胃保留。3.粘膜粘合系統(tǒng)這種粘合系統(tǒng)能夠附著于胃的粘性壁，并且期望其在粘膜層更新過程中保留在胃中。然而，其還結(jié)合于其接觸到的胃液中的幾乎任何其它材料明膠膠囊、蛋白質(zhì)、和游離的粘液。另一個(gè)障礙是其粘性為pH依賴性的，比正常的胃pH水平更高的pH顯著地降低粘性。因此，試驗(yàn)結(jié)果令人失望，觀察到其在胃中的保留時(shí)間沒有顯著增長(zhǎng)。4.磁系統(tǒng)在胃的上方體外放置磁鐵，防止劑型內(nèi)的小的磁化粒子離開胃。即使已經(jīng)報(bào)告的某些成功案例，這些系統(tǒng)的可行性也是令人懷疑，因?yàn)闉榱说玫狡谕慕Y(jié)果，需要攜帶體外的磁鐵并將其非常精確地放置。必須找到施加磁場(chǎng)的新的更方便的方法，以改進(jìn)這種構(gòu)思。5.可展開系統(tǒng)該系統(tǒng)基于在胃中尺寸的明顯變化。已經(jīng)提出了幾種方法i.在與胃液接觸時(shí)膨脹的水凝膠；ii.包含鹽或糖、由半透膜包圍的滲透裝置；iii.包含在體溫下變成氣體并使裝置膨脹到其期望尺寸的低沸點(diǎn)液體的系統(tǒng)，其中膨脹并的同時(shí)開始控釋。然而，這些系統(tǒng)具有膨脹速度慢的缺點(diǎn)，因此不能保留在胃中。此外，膨脹到期望尺寸的能力和隨后的降解過程仍然是實(shí)質(zhì)的挑戰(zhàn)。6.超多孔的、生物可降解的水凝膠系統(tǒng)該系統(tǒng)基于獨(dú)特的水凝膠系統(tǒng)、超多孔的水凝膠的膨脹，所述超多孔水凝膠通過在酸和NaHCO2的化學(xué)反應(yīng)形成的氣泡的存在下多種乙烯系單體的交聯(lián)聚合合成。與其它可展開系統(tǒng)相比，其具有高得多的膨脹水平并且以比常規(guī)水凝膠更快的速率膨脹，與數(shù)小時(shí)相比，其在幾分鐘內(nèi)達(dá)到期望的展開形式。然而，該系統(tǒng)在機(jī)械上薄弱，因此其破壞，導(dǎo)致在胃中的停留時(shí)間短。7.機(jī)械式可展開系統(tǒng)該系統(tǒng)基于從最初的、緊湊尺寸展開或延伸到防止通過胃幽門的伸展形式的機(jī)械裝置。目前，在胃保留領(lǐng)域中，機(jī)械式可展開系統(tǒng)是最有希望的，然而還有與其性能相關(guān)的許多技術(shù)問題有待解決。因此，目前沒有可靠的和有效的長(zhǎng)期胃保留裝置。患者順從性處方方案對(duì)處方治療的低的順從性處處存在，然而，其可能破壞治療的成功性。藥物的典型的順從性比例為約50％，其比生活方式處方和其它更具行為要求的方案低得多[HaynesRB，McDonaldHP，GargAX.，JAMA288(22)2880-3(2002)]。事實(shí)上，匈牙利人的研究報(bào)告，盡管可能危急生命，但三分之一的高血壓患者不規(guī)則地服藥。[RapiJ.OrvHetil，143(34)1979-83(2002)]。另一個(gè)調(diào)查表明62.4％的患有家族性高膽甾醇血癥的患者沒有服用它們的處方降膽固醇藥物[Umans-eckenhausenMA、DefescheJC、vanDamMJ、KasteleinJJ，ArchInternMed，163(1)65-8(2003)。]事實(shí)上，沒有服藥比服藥過量更常常發(fā)生[DeKlerkE、VanDerHeijdeD、LandeweR、VanDerTempelH、UrquhartJ、VanDerLindenS，JRheumatol，30(1)44-54(2003)。]目前用于長(zhǎng)期健康問題的改善藥物順從性的方法為復(fù)雜的、勞動(dòng)密集的，并且不是非常有效的。改善對(duì)長(zhǎng)期方案的順從性需要有關(guān)方案的信息；有關(guān)順從性重要性的勸告；在一生中如何組織藥物方案的建議；患者努力遵循規(guī)范的提示、獎(jiǎng)賞和認(rèn)可；來自家庭和朋友的社會(huì)支持的各項(xiàng)綜合。在低水平的順從性下不能實(shí)現(xiàn)藥物的全部?jī)?yōu)點(diǎn)；因此需要更多研究和創(chuàng)新的方法幫助患者遵循處方[McDonaldHP、GargAX、HaynesRB，JAMA288(22)2868-79(2002)。]藥物處方的另一個(gè)問題是新的和現(xiàn)存藥物的效力和安全性。效力和安全性為藥物臨床模式中的相關(guān)因素。根據(jù)每種藥物的治療窗計(jì)算藥物劑量，其為介于最小有效治療濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度的范圍。治療窗的寬度可以通過治療指數(shù)調(diào)整，治療指數(shù)為半數(shù)致死量和半數(shù)有效量之間的比。這是使用具體藥物的安全范圍。具有寬治療指數(shù)的藥物比具有窄的治療指數(shù)的藥物更安全。藥學(xué)中接受的規(guī)則為藥物的毒性劑量和有效劑量之間小于兩倍差異時(shí)，認(rèn)為該藥物具有“窄的治療指數(shù)”，其使用必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)。然而，幾個(gè)臨床重要的藥物具有窄的治療指數(shù)。這些包括抗AIDS藥如AZT、抗生素如環(huán)丙沙星、CNS藥劑如左旋多巴、和抗糖尿病藥。長(zhǎng)期治療根據(jù)Stehlin[StehlinI.，“ATimetoHealChronotherapyTunesIntoBody′sRhythms，”，美國食品和藥品管理局，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397chrono.html]，我們的身體的生物鐘受太陽系的影響影響血壓、血液凝固、血流、和其它功能。可以定義幾種類型的生理循環(huán)如下i.亞晝?nèi)展?jié)律，其為比一天更短的循環(huán)(例如，約90分鐘的睡眠循環(huán))；ii.晝?nèi)展?jié)律，其為日循環(huán)(如睡眠-清醒模式)；iii.超晝?nèi)展?jié)律，其為比24小時(shí)更長(zhǎng)的循環(huán)(例如，每月的月經(jīng))；和iv.季節(jié)性循環(huán)(例如季節(jié)性的情感障礙(SAD)，其在冬季的短日過程中引起易感人群的抑郁)。例如，正常的肺功能經(jīng)歷晝?nèi)展?jié)律變化并在清晨的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)達(dá)到低點(diǎn)。這種下降在患有哮喘的人中特別明顯。因此，長(zhǎng)期治療可特別用于哮喘。其目的在于在清晨的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張藥的最大效果。例如支氣管擴(kuò)張藥Uniphyl，為Norwalk的PurdueFrederickCo.生產(chǎn)并由FDA在1989年批準(zhǔn)的長(zhǎng)效茶堿制劑可用于長(zhǎng)期治療。每天在晚上服用一次，Uniphyl在清晨的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生茶堿血液水平的峰值并改善肺功能。另外，根據(jù)Stehlin，長(zhǎng)期治療可用于治療癌癥、關(guān)節(jié)炎、高血壓、糖尿病、心臟病發(fā)作、性機(jī)能障礙、和飲食和睡眠障礙。例如，動(dòng)物研究表明如果在仔細(xì)選擇的時(shí)間給藥癌癥藥物，化療可能更有效并且更低毒性。似乎是正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有不同的長(zhǎng)期生物循環(huán)。因此，如果按照腫瘤細(xì)胞的長(zhǎng)期生物循環(huán)定時(shí)給藥癌癥藥物，其對(duì)癌癥更有效并對(duì)正常組織產(chǎn)生更低毒性。此外，已經(jīng)觀察到關(guān)節(jié)炎痛的長(zhǎng)期生物模式?；加泄顷P(guān)節(jié)炎(其是最常見的疾病形式)的人傾向于在晚上疼痛。但是對(duì)于患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人，疼痛通常在早晨達(dá)到峰值。當(dāng)使用用于關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期治療時(shí)，可以將非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇定時(shí)給藥，以保證藥物的最高血液水平與峰值疼痛相符。獸醫(yī)學(xué)中的藥物獸醫(yī)學(xué)中藥物的應(yīng)用存在幾種挑戰(zhàn)i.多種大小和性格不同的動(dòng)物，并且不同的動(dòng)物具有特有的解剖學(xué)和生理學(xué)特征；ii.某些農(nóng)場(chǎng)管理在幾周或幾月內(nèi)與獸群只有很少的接觸；iii.在藥物的使用過程或順從具體的方案中動(dòng)物不能積極地合作；和iv.當(dāng)動(dòng)物上市用于消費(fèi)時(shí)，其應(yīng)有很少的藥品殘留。牙齒結(jié)構(gòu)和牙齒植入以下為與本發(fā)明有關(guān)的牙齒結(jié)構(gòu)和牙齒修補(bǔ)和重建的簡(jiǎn)要的綜述。圖1為例如http://www.dentalreview.com/toothanatomy.htm中教導(dǎo)的牙齒10的剖視圖。如圖所示，牙齒的基本部件為牙冠12、齒齦14上的牙齒部分、和將牙齒固定在腭骨15中的牙根16。在髓腔20和牙根管22內(nèi)布置有牙髓18。牙冠12由象牙質(zhì)26的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和牙釉質(zhì)24的外層形成，其限定了咀嚼表面28。有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)牙根16。各自具有白堊質(zhì)30的外層、象牙質(zhì)26的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和一個(gè)牙根管22。牙髓18由將養(yǎng)分帶到牙齒的微血管、和為牙齒提供感覺的神經(jīng)形成。這些通過副根管32和根端開口34進(jìn)入牙根管22。牙齒10可以定義具有縱軸x和半徑r的柱面坐標(biāo)系。冠狀的或切開的端部36可定義為齒齦14上的端部，尖的端部38可定義為齒齦14下的端部。以下參考圖2A-7C綜述本發(fā)明涉及的多種口內(nèi)裝置和牙齒重建和修補(bǔ)方法。根管當(dāng)牙髓患病或受損或死掉時(shí)，需要根管治療。牙髓死亡的一般原因?yàn)樯疃础⑻羁p、或牙齒碎裂。然后細(xì)菌侵入牙齒并感染牙髓。發(fā)炎和感染可向下蔓延到根管，經(jīng)常引起對(duì)熱或冷的食物敏感和疼痛。根管治療涉及除去患病的牙髓并清洗并密封牙髓室和根管，然后填充或修復(fù)牙冠。根管治療的步驟在例如http://your-doctor.com/patient_info/dental_info/dental_disorders/rootcanal.html#_1“RootCanal(Endodontic)Therapy”中有所描述并在以下圖2A-2G中說明。圖2A-2C說明其中牙冠12沒有嚴(yán)重破壞的根管治療。如圖2A所示，通常穿過牙冠12和象牙質(zhì)26形成開口40進(jìn)入牙髓室20中。然后用微小的銼(未表示)除去牙髓18(圖1)，然后清洗牙髓室20和根管22并造型為可以填充的形式。如圖2B所示，可對(duì)牙髓室20、和根管22施加藥物42約二周的時(shí)間，以對(duì)它們殺菌。在牙冠開口40中放入暫時(shí)性充填44用于在就診牙醫(yī)的時(shí)期之間保護(hù)牙齒。如圖2C所示，在除去圖2B的藥物42和暫時(shí)性充填44之后，清洗牙髓室20和根管22并用永久性充填46充填，并修復(fù)咀嚼表面28。圖2D-2G說明其中牙冠12(圖1)嚴(yán)重破壞的情況。如圖2D所示，除去殘余的牙冠12并如上清洗根管22并造型。如圖2E所示，對(duì)根管22施加藥物42約二周的時(shí)間，對(duì)它們殺菌。然后可在暴露的象牙質(zhì)上施加密封層27，以在下一次就診牙醫(yī)之前保護(hù)象牙質(zhì)。如圖2F所示，在除去圖2E的藥物42之后，清洗根管22并用永久性充填46填充。然后在牙根上構(gòu)建永久性充填46的核心29，以修復(fù)牙冠，取到剩余牙齒結(jié)構(gòu)和核心29的模子(未表示)。然后在剩余的牙齒結(jié)構(gòu)和核心29上放置臨時(shí)性結(jié)構(gòu)50。如圖2G所示，根據(jù)模子制備永久性牙釉質(zhì)狀結(jié)構(gòu)52并放在核心29上。另一方面，當(dāng)牙齒缺失時(shí)，替代方法包括橋接(bridge)、牙齒種植體(implant)、和義齒(denture)。橋接橋接用于添補(bǔ)最多四顆牙齒的缺口，其中在缺口的兩端都有健康的自然牙齒。圖3A-3F說明在兩顆健康牙齒62和64之間運(yùn)用三單元橋接60。如圖3A-3B所示，牙科醫(yī)生在缺口的每一側(cè)通過除去牙釉質(zhì)和象牙質(zhì)的部分、留下殘根66和68準(zhǔn)備牙齒62和64。為殘根66和68及其之間的缺口作印痕或模子用于橋接的構(gòu)建。同時(shí)，使用臨時(shí)橋接保護(hù)暴露的殘根并暫時(shí)地修復(fù)缺失的牙齒。如圖3C-3D所示，然后牙科醫(yī)生在殘根66和68上安裝包括假牙冠70的橋接60。如果配合良好，牙科醫(yī)生將橋接60固定就位，修復(fù)該區(qū)域的功能。圖3E-3F說明另一種技術(shù)可由假牙冠70和固定器74形成橋接72，其適合于夾到健康牙齒62和64上。與圖3C-3D的固定就位的橋接60不同，橋接72可拆掉，例如用于清洗。牙齒種植體作為橋接的替代方法，可使用牙齒種植體和假牙冠(dental-implant-and-prosthetic-tooth-crown)80。如圖4A-4C所示，牙齒種植體和假牙冠80包括例如通過手術(shù)植入到在其周圍生長(zhǎng)的骨骼中的牙齒種植體或固定物82。當(dāng)牙齒種植體82與骨固定之后，在其上面安裝殘根84并準(zhǔn)備接受假牙冠70。義齒當(dāng)缺失幾顆牙齒時(shí)，如圖5A-5C所示，可使用包含多個(gè)假牙冠70的義齒90。有可能得到圖5A所示的具有全部牙齒的總義齒或圖5B所示的具有幾顆牙齒的局部義齒?？偭x齒與齒齦脊的形狀相適合，它們保持就位時(shí)具有粘合作用。局部義齒可適合于配合在自然牙齒周圍以幫助它們保持就位。另外，如圖5C所示，可使用牙齒植入柱82以進(jìn)一步固定義齒。牙冠有時(shí)，牙齒的牙根完好無損。但其上部嚴(yán)重腐蝕或破損。如圖6A-6C所示，可在牙齒上放置人造牙冠。圖6A說明破損的牙齒92。如圖6B所示，其通過除去牙釉質(zhì)和象牙質(zhì)的部分、暴露出殘根94而進(jìn)行準(zhǔn)備。如圖6C所示，然后將牙冠96固定在殘根94上、修復(fù)咀嚼表面。矯正器其它已知的牙科裝置包括用于畸齒矯正用矯正器。圖7A說明矯正器100，其包括臼齒箍102、弓形金屬線104、和支架106?；蛘撸瑘D7B說明矯正器110，其包括適合于配合抵靠口上腭的金屬或塑料片112、和金屬線114和116。或者圖7C說明隱形矯正器120。通常，可容易地除去圖7A-7C的矯正器，例如用于清洗。在例如美國專利3,624,909、3,688,406、4,020,558、4,175,326、4,681,544、4,685,883、4,837,030和4,919,939中公開了用于連接于牙齒或置于牙齒周圍或植入到齒齦中的緩釋裝置。這些裝置將藥物遞送到口腔中，但它們?nèi)鄙儆糜谘娱L(zhǎng)的時(shí)間段的遞送受控速率，而這對(duì)于預(yù)防和治療上述疾病和狀況是極其重要的。例如美國專利4,837,030公開了包括涂有在胃條件下可腐蝕的聚合物超薄層的小珠的可口服藥物組合物。當(dāng)懸浮在水中時(shí)，在20到90分鐘內(nèi)超過90％的藥物從組合物中釋放；美國專利4,919,939公開了控釋藥物遞送系統(tǒng)，其包括在唾液的作用下溶解并在10到18小時(shí)內(nèi)釋放其中包含的藥物的聚合物基質(zhì)。Sipos的標(biāo)題為“Intraoralmedicamentreleasingdevice”的美國專利5,614,223描述了通過唾液的溶解作用使藥學(xué)活性劑釋放到口腔中的控制釋放速率裝置，制備這種裝置的方法和通過將藥學(xué)活性物質(zhì)遞送到口腔中預(yù)防/治療哺乳動(dòng)物的狀況/疾病的方法。Acharya的標(biāo)題為“Controlledreleaseformulationsforthetreatmentofxerostomia”的美國專利5,686,094描述了控制釋放或持續(xù)釋放劑型，具體地公開了某些聚合物基質(zhì)或適合于實(shí)現(xiàn)活性組合物的控制或持續(xù)遞送的絡(luò)合物。該組合物特別適用于活性組合物如藥物在局部、腸胃外、口頰、齒齦、和口腔的控制釋放，所述藥物為粒子、包封的膠囊、片劑、咀嚼膠、可吸收的和可植入的藥丸、糖果、lolipops、易流動(dòng)液體、凝膠、栓劑等劑型。Leitao等人的標(biāo)題為“Deviceforincorporationandreleaseofbiologicallyactiveagents”的美國專利6,143,948描述了涂有一層磷酸鈣和選擇性的一種或多種生物活性物質(zhì)如生長(zhǎng)因子、脂質(zhì)、(lipo)聚糖、激素、蛋白質(zhì)、抗生素、或細(xì)胞抑制劑的可植入裝置。該裝置可以通過納米技術(shù)工藝得到，所述納米技術(shù)工藝包括使底物經(jīng)過表面處理直到具有平均峰距離(Ra值)在10到1,000nm的表面粗糙度，和使粗糙表面經(jīng)過從包含鈣和磷酸鹽離子的磷酸鈣的沉淀，可選擇性地與生物活性物質(zhì)共沉淀。該植入管可用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，即作為骨代替物、人工關(guān)節(jié)、植入用牙齒(義齒修復(fù)術(shù))、上頜面植入物等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)方面提供藥物受控遞送裝置，其包括包含藥物的儲(chǔ)存器；和用于提供藥物受控遞送的電子給藥機(jī)構(gòu)，該裝置適合于嵌入到受試者的口腔中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供的藥物為用于電子受控遞送和被動(dòng)受控遞送的藥物劑型。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供的藥物為適合以以下方式釋放的藥物劑型形式以受控速率釋放、延遲釋放、和脈沖釋放。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，該裝置適合于可拆卸地嵌入到受試者的口腔中。根據(jù)本發(fā)明的可選擇的方面，該裝置適合于永久性地嵌入到在受試者的口腔中。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，該裝置適合于永久性地嵌入到受試者的口腔中，并且裝置進(jìn)一步包括可拆卸的組件，其容納藥物儲(chǔ)存器和電源中的至少一種。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，電子給藥機(jī)構(gòu)進(jìn)一步包括控制單元，用于管理受控遞送；電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)來自控制單元的指令而開放，使藥物的遞送得以發(fā)生；和電源，為控制單元和電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)提供動(dòng)力。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，電子-機(jī)械給藥機(jī)構(gòu)包括轉(zhuǎn)子。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，控制單元選自專用的專用電子線路、處理器、ASIC、和微型計(jì)算機(jī)。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，藥物受控遞送裝置進(jìn)一步包括選自以下的計(jì)時(shí)裝置計(jì)時(shí)器、時(shí)鐘、日歷、及其組合。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置進(jìn)一步包括至少一個(gè)與裝置成一體的局部傳感器。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置進(jìn)一步包括至少兩個(gè)與裝置成一體的局部傳感器。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，至少一個(gè)局部傳感器為生理傳感器，用于響應(yīng)傳感器的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行給藥。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，局部生理傳感器選自用于唾液中藥物濃度的傳感器、用于唾液中葡萄糖濃度的傳感器、用于唾液中代謝物濃度的傳感器、用于唾液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于唾液中pH水平的傳感器、用于口腔內(nèi)溫度的傳感器、心跳傳感器、心率傳感器、和打鼾傳感器。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，至少一種局部傳感器為狀況傳感器，用于保證裝置處于適當(dāng)?shù)牟僮鳁l件下。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，局部狀況傳感器選自用于藥物儲(chǔ)存器中剩余藥物的傳感器、用于藥物流速的傳感器、用于電源狀況的傳感器、和用于短路檢測(cè)的傳感器。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置進(jìn)一步包括至少一個(gè)通訊組件，通訊組件選自接收器、發(fā)送器、和收發(fā)器。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，通訊組件提供與個(gè)人體外系統(tǒng)的通訊。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，個(gè)人體外系統(tǒng)選自遠(yuǎn)程控制單元、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、電話機(jī)、移動(dòng)電話、掌上型計(jì)算機(jī)、PDA、膝上型計(jì)算機(jī)、及其組合。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，個(gè)人體外系統(tǒng)適合于提供裝置與監(jiān)測(cè)中心之間的通訊。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，通訊組件提供與至少一個(gè)遙感器的通訊。本發(fā)明另外的方面，遙感器選自用于血液中藥物濃度的傳感器、用于血液中葡萄糖濃度的傳感器、用于血液中代謝物濃度的傳感器、用于血液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于血液中含氧量的傳感器、用于血液中pH水平的傳感器、用于組織液中藥物濃度的傳感器、用于組織液中葡萄糖濃度的傳感器、用于組織液中代謝物濃度的傳感器、用于組織液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于組織液中含氧量的傳感器、用于組織液中pH水平的傳感器、用于汗液中藥物濃度的傳感器、溫度傳感器、心跳傳感器、心率傳感器、血壓傳感器、和用于口中食物、酒精或煙的存在的傳感器。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，該裝置進(jìn)一步包括至少一種用于增加藥物通過生物屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)組件，轉(zhuǎn)運(yùn)通過選自離子電滲、電滲、電泳、電穿孔、超聲波穿孔、和消融的方法。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，給藥機(jī)構(gòu)提供選自以下方式的藥物受控遞送根據(jù)預(yù)編程的方案給藥、以受控速率給藥、延遲給藥、脈沖給藥、長(zhǎng)期治療給藥、閉環(huán)(closed-loop)給藥、響應(yīng)傳感器的輸入給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)的指令給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)具體規(guī)定的方案給藥、根據(jù)監(jiān)測(cè)中心的指令通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥、和根據(jù)監(jiān)測(cè)中心具體規(guī)定的方案通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置進(jìn)一步包括至少兩個(gè)藥物儲(chǔ)存器。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，藥物為納米級(jí)粒子的形式。24.權(quán)利要求23的裝置，其中至少兩個(gè)藥物儲(chǔ)存器中的每個(gè)獨(dú)立于另一個(gè)受到控制。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置被安裝在設(shè)計(jì)用于受試者的口腔的牙科器具上。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，牙科器具選自假牙冠、牙齒橋接、牙齒三單元橋接、牙齒種植體、局部義齒、總義齒、矯正器、臼齒箍、夜用牙套(guard)、和牙膠(mouthguard)。根據(jù)本發(fā)明可選擇的方面，裝置安裝在可以固定于口腔粘膜或腭骨的固定器上。根據(jù)本發(fā)明可選擇的方面，裝置不含固定器并且其直接植入到組織中。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置適合于口頰給藥。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，裝置適合于舌下給藥。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置適合于唇粘膜給藥。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置適合于軟腭給藥。根據(jù)本發(fā)明另外的方面，裝置適合于嵌入到人的口中。根據(jù)本發(fā)明可選擇的方面，裝置適合于嵌入到動(dòng)物的口中。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供藥物受控遞送的方法，其包括提供藥物受控遞送裝置，其包括包含藥物的儲(chǔ)存器和用于可控制地釋放藥物的電子給藥機(jī)構(gòu)；和將裝置嵌入到受試者的口腔中。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供藥物受控遞送裝置，其包括包含具有藥物劑型形式的藥物的儲(chǔ)存器；和設(shè)計(jì)用于嵌入到受試者的口腔中并適合于支持藥物儲(chǔ)存器的牙科器具。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供藥物受控遞送的方法，其包括提供藥物受控遞送裝置，其包括具有藥物劑型形式的藥物的儲(chǔ)存器；和在受試者口腔中、在設(shè)計(jì)用于嵌入到受試者的口腔中并用于支持裝置的牙科器具上支持上述裝置。通過提供藥物受控遞送的口腔裝置，本發(fā)明成功地解決了現(xiàn)在已知結(jié)構(gòu)的缺點(diǎn)，將該裝置植入或嵌入到口腔中，構(gòu)建在假牙冠、義齒板、矯正器、牙齒種植體等上。該裝置根據(jù)需要被再填充或替換。藥物受控遞送可以是基于劑型的被動(dòng)的，或?yàn)殡娮訖C(jī)械-控制的，用于高精度智能給藥。另外，藥物受控遞送可為以下中的任何一種根據(jù)預(yù)編程的方案給藥、以受控速率給藥、延遲給藥、脈沖給藥、長(zhǎng)期治療給藥、閉環(huán)給藥、根據(jù)傳感器的輸入、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)的指令給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)具體規(guī)定的方案給藥、根據(jù)監(jiān)測(cè)中心的指令通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥、和根據(jù)監(jiān)測(cè)中心具體規(guī)定的方案通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥?？赏ㄟ^轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)幫助或誘導(dǎo)藥物在口腔中的吸收，如以下的任何一種或其組合離子電滲、電滲、電泳、電穿孔、超聲波穿孔、和消融?？谇谎b置需要在數(shù)周或數(shù)月的相對(duì)長(zhǎng)的間隔進(jìn)行再充填或替換，在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持口腔中期望的劑量水平，因此長(zhǎng)時(shí)間保持胃腸道中期望的劑量水平，解決藥物治療指數(shù)窄的情況，并通過自動(dòng)的，保證處方藥物方案的順從性。藥物受控遞送的口腔裝置和方法應(yīng)用于人和動(dòng)物。除非另外定義，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的同樣的含義。雖然在本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試中可使用與本文中所述的方法和材料相似的或等價(jià)的方法和材料，但適合的方法和材料如下所述。在發(fā)生抵觸時(shí)，以專利說明書為準(zhǔn)，包括定義。另外，材料、方法、和實(shí)施例只是說明性的而不是限制性的。參考附圖，本文只通過實(shí)施例描述本發(fā)明。詳細(xì)參考具體的參考，需要強(qiáng)調(diào)的是，通過實(shí)施例表述的具體方案只是為了說明性地討論本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，并用于對(duì)本發(fā)明的原理和概念方面的說明提供最有用的和最容易的理解。在這點(diǎn)上，其沒有試圖對(duì)基本了解本發(fā)明所需的細(xì)節(jié)作更進(jìn)一步的詳細(xì)描述，與附圖一起的說明書使得如何實(shí)踐本發(fā)明的幾種形式對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。在圖中圖1為牙齒的剖視圖，如已知的；圖2A-2G示意性的說明根管治療中的步驟，如已知的；圖3A-3F示意性地說明牙齒橋接的應(yīng)用，如已知的；圖4A-4C示意性地說明牙齒種植體的應(yīng)用，如已知的；圖5A-5C示意性地說明義齒，如已知的；圖6A-6C示意性地說明牙冠的應(yīng)用，如已知的；圖7A-7C示意性地說明矯正器；圖8A-8D示意性地說明牙齒橋接，其包括本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的藥物受控遞送裝置；圖9A-9C示意性地說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的藥物受控遞送電子裝置；圖10A-10F示意性地說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的用圖9A-9C的藥物受控遞送電子裝置操作的電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)；圖11A-11D示意性地說明本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的義齒，其包括至少一個(gè)藥物受控遞送裝置；圖12A-12H示意性地說明本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的牙齒矯正器，其包括至少一個(gè)藥物受控遞送裝置；圖13A-13G示意性地說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的與藥物受控遞送電子裝置通訊的計(jì)算機(jī)化裝置；和圖14A-14D為本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案的藥物受控遞送電子裝置。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及藥物受控遞送的口腔裝置，將其植入或嵌入口腔中，構(gòu)建在假牙冠、義齒板、矯正器、牙齒種植體等上。該裝置根據(jù)需要再充填或替換。藥物受控遞送可基于劑型為被動(dòng)的，或?yàn)橛糜诟呔戎悄芙o藥的電子-機(jī)械控制的。另外，藥物受控遞送可為以下的任一項(xiàng)根據(jù)預(yù)編程的方案給藥、以受控速率給藥、延遲給藥、脈沖給藥、長(zhǎng)期治療給藥、閉環(huán)給藥、根據(jù)傳感器的輸入、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)的指令給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)指定的方案給藥、根據(jù)監(jiān)測(cè)中心的指令通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥、和根據(jù)監(jiān)測(cè)中心具體規(guī)定的方案通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥?？赏ㄟ^轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)幫助或誘導(dǎo)藥物在口腔中的吸收，如以下的任何一種或其組合離子電滲、電滲、電泳、電穿孔、超聲波穿孔、和消融?？谇谎b置需要在數(shù)周或數(shù)月的相對(duì)長(zhǎng)間隔進(jìn)行再充填或替換，在長(zhǎng)時(shí)間保持口腔中期望的劑量水平，因此長(zhǎng)時(shí)間保持胃腸道中期望的劑量水平，解決藥物治療指數(shù)窄的情況，并通過自動(dòng)的，保證處方藥物方案的順從性。藥物受控遞送的口腔裝置和方法應(yīng)用于人和動(dòng)物。參考附圖和說明書可以更好地理解本發(fā)明裝置和方法的原理和操作。在詳細(xì)地說明本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案之前，需要理解的是，本發(fā)明不因?yàn)樵陔S后的說明書中闡述或在附圖中說明的組件的結(jié)構(gòu)和布置而限制其應(yīng)用。本發(fā)明可有其它實(shí)施方案或以多種方式實(shí)踐或執(zhí)行。同時(shí)，需要理解的是，本文中使用的用語和術(shù)語只是用于說明性的，而不應(yīng)該被認(rèn)為是限制性的?，F(xiàn)在參考附圖，圖8A-8B示意性地說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的安裝在牙齒橋接150的藥物受控遞送裝置140。優(yōu)選地，以下的牙齒橋接150為可拆卸的，以下文中圖3E-3F中教導(dǎo)的方式構(gòu)成。藥物受控遞送裝置140設(shè)計(jì)為假牙冠160，并安裝在用于通過夾具74嵌入在牙齒62和64之間的缺口中的牙齒橋接150上。優(yōu)選地，已經(jīng)制成牙齒62和64及其之間的缺口的印痕，并使具有假牙冠160的牙齒橋接150適合于特定的患者。優(yōu)選假牙冠160包括例如金屬或瓷的硬值外殼154，其具有冠狀側(cè)面151和頂面153，其中冠狀表面適合于咀嚼。假牙冠160的內(nèi)部空間包括藥物儲(chǔ)存器156，其為適合于被動(dòng)的受控遞送的劑型。如本文中使用的，藥物的被動(dòng)遞送是指不是由電子裝置控制的藥物受控遞送。藥物被動(dòng)遞送包括例如如下項(xiàng)目1-14中所述的劑型制備方法。優(yōu)選地，硬質(zhì)外殼154包括至少一個(gè)、和優(yōu)選多個(gè)用于藥物遞送的穿孔157。另外或選擇性地，可在例如頂面153上使用半透膜159。根據(jù)本發(fā)明，可在藥物受控遞送中使用一個(gè)或幾個(gè)穿孔157和(或)半透膜159。必要時(shí)，可在藥物儲(chǔ)存器的周圍使用填料152。當(dāng)被置于口腔中時(shí)，藥物通過自然現(xiàn)象以受控的方式向口腔和(或)口腔組織遞送。當(dāng)再填充裝置時(shí)為了保持穩(wěn)定的藥物供應(yīng)，可為患者準(zhǔn)備兩個(gè)或多個(gè)牙齒橋接150?；蛘?，可使用單個(gè)的牙齒橋接150，將其布置為現(xiàn)場(chǎng)的、迅速的再充填。裝置140的主要優(yōu)點(diǎn)在于，與攝入的劑型不同，其可以在通過胃腸道吸收或消除之前保持血漿中的預(yù)定治療藥物濃度約12小時(shí)，口腔植入的劑型可以在數(shù)月內(nèi)保持預(yù)定的治療藥物濃度。因而，口腔植入的劑型提供了胃保留裝置的可變替換物。可使用幾種控釋機(jī)構(gòu)，如EdithMathiowitz編著的EncyclopediaofControlledDrugRelease，第2卷，第838-841頁。這些基于特定物質(zhì)的使用，通常是聚合物，作為基質(zhì)或作為包衣，其根據(jù)期望的效果快速或緩慢降解。然而，EncyclopediaofControlledDrugDelivery通?？紤]胃腸液作為環(huán)境溶劑，但是根據(jù)本發(fā)明，pH值為約5.2-6.8的唾液為環(huán)境溶劑。根據(jù)本發(fā)明，藥物的儲(chǔ)存器156可為被動(dòng)控釋劑型，其通過以下方法中的任一種制備1.可將固體、液體或液體中懸浮液形式的藥物包封在聚合物材料中，使得通過擴(kuò)散通過膠囊壁而控制藥物釋放。2.藥物粒子可用與溶解性成孔化合物混合的蠟或溶解性差的物質(zhì)、或不溶性物質(zhì)(如聚氯乙烯)包衣，使得通過包衣的破壞控制藥物從儲(chǔ)存器156的釋放。3.可將藥物包埋在緩釋基質(zhì)中，該基質(zhì)可是生物可降解的或生物不可降解的，使得通過擴(kuò)散通過基質(zhì)、基質(zhì)的侵蝕、或通過兩者共同控制藥物從儲(chǔ)存器156的釋放。4.藥物可與離子交換樹脂形成復(fù)合物，使其釋放變慢。5.可將藥物與膜如聚合物材料層壓為膠狀體卷，所述膜可為生物可降解的或者生物不可降解的，使得藥物通過擴(kuò)散、侵蝕、或通過兩者釋放。6.可將藥物分散在水凝膠、或在口腔中形成水凝膠的物質(zhì)中，使得通過藥物從水膨脹性水凝膠的擴(kuò)散控制藥物從儲(chǔ)存器156的釋放。7.可使用滲透壓力以受控的方式釋放藥物-將水?dāng)z入到儲(chǔ)存器156中可以增加儲(chǔ)存器156內(nèi)部的滲透壓力，滲透壓力的形成將推動(dòng)藥物通過一個(gè)或多個(gè)孔，以受控的方式釋放藥物。8.可使藥物化學(xué)結(jié)合于聚合物并通過水解釋放。9.可以通過離子鍵或共價(jià)鍵形成藥物的大分子結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)通過水解、熱力學(xué)解離或微生物降解控制藥物從儲(chǔ)存器156的釋放。10.可為藥物包衣溶解性和不溶性聚合物的組合，當(dāng)溶解性粒子溶解時(shí)，它們將在藥物核心周圍形成微孔性層，使得藥物可以慢慢地滲透通過微孔，釋放速率取決于包衣層的孔隙率和厚度。11.可以將藥物設(shè)計(jì)為非pH依賴性的控釋，其通過將酸性或堿性藥物與緩沖劑和適當(dāng)賦形劑的混合物濕法造粒生產(chǎn)，其中然后將粒子壓成片劑，并為其另外包衣唾液能夠滲透的膜。在口服給藥時(shí)，唾液滲透膜包衣，這時(shí)緩沖劑調(diào)節(jié)片劑的pH值，使得藥物可以溶解并不依賴口中pH水平以恒定速率從劑型中滲透出來。12.可以通過水溶性栓和水凝膠栓的方式將劑量制劑封入不溶性膠囊體中。當(dāng)將膠囊放在口腔中時(shí)，水溶性帽溶解并暴露出水凝膠栓，其開始膨脹。在放置之后的預(yù)定時(shí)間，水凝膠栓被排出，使密封的劑量制劑釋放。13.可使用多粒子劑型?？蔀樘腔颡?dú)粒小球噴涂藥物進(jìn)行包衣，干燥、然后用提供受控釋放的第二包衣組合物噴涂包衣。第二包衣組合物典型地由在唾液中部分溶解或不溶的聚合物形成，其中溶解度取決于期望的藥物釋放模式。將雙層包衣小球置于膠囊中。膠囊可以包含不同類型和釋放模式的小球。14.可使用用于改善溶解度的納米級(jí)粒子的劑型?，F(xiàn)在參考附圖，圖8C-8D示意性地說明本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的安裝在三單元橋接155上的用于被動(dòng)的藥物受控遞送的裝置142，其類似于以下圖3A-3D中教導(dǎo)的那種。如圖3A-3B所示，牙科醫(yī)生通過除去牙釉質(zhì)和象牙質(zhì)部分、留下殘根66和68準(zhǔn)備缺口兩側(cè)的牙齒62和64。取得殘根66和68及它們之間的缺口的印痕或模子用于構(gòu)建橋接155。如圖8C-8D所示，三單元橋接155包括用于被動(dòng)的藥物受控遞送裝置142，其設(shè)計(jì)為假牙冠165。假牙冠165具有例如金屬或瓷的硬質(zhì)外殼161，其適合作為咀嚼表面。硬質(zhì)外殼161包括可拆卸的組件，如用于再充填或用于替換的拖曳體167。拖曳體167包括適合于被動(dòng)藥物受控遞送的劑型的藥物儲(chǔ)存器156，其與例如圖8A-8B中的那種相似。優(yōu)選地，硬質(zhì)外殼161包括至少一個(gè)、優(yōu)選幾個(gè)或多個(gè)用于藥物遞送的孔163，或者用于藥物遞送的另一種方式的開口。另外或選擇性地，可使用半透膜159。當(dāng)放入口腔中時(shí)，藥物通過自然現(xiàn)象以受控方式被釋放到口腔和(或)口腔組織中。再參考附圖，圖9A-9C示意性地說明本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的用于高精度智能給藥的藥物受控遞送的電子裝置144。如圖9A和9B所示，將裝置144安裝到牙齒橋接170上。優(yōu)選牙齒橋接170為可拆卸的，并根據(jù)以下圖3E-3F中教導(dǎo)的方式構(gòu)建。藥物受控遞送電子裝置144設(shè)計(jì)為配合在通過夾具74嵌入牙齒62和64之間的缺口中的假牙冠180的內(nèi)部空間內(nèi)。優(yōu)選地，牙齒橋接170適合于特定患者。優(yōu)選假牙冠180包括適合于作為咀嚼表面的硬質(zhì)外殼174?？蔀榛颊邷?zhǔn)備兩個(gè)或多個(gè)牙齒橋接170，以在再填充裝置時(shí)保持藥物的穩(wěn)定供應(yīng)?；蛘?，可使用單個(gè)的牙齒橋接170，其布置為用于現(xiàn)場(chǎng)的迅速的再充填。裝置144的電子設(shè)備可裝入填料172如硅中。假牙冠180包括藥物儲(chǔ)存器176，其具有通過電子-機(jī)械轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)如螺線管178控制的孔。應(yīng)該理解，藥物儲(chǔ)存器176可為用于控制釋放的藥物劑型，例如以受控速率釋放、延遲釋放、和(或)脈沖釋放，其可以與電子控制的釋放組合。應(yīng)該理解，可以在單個(gè)裝置144中并入幾個(gè)藥物儲(chǔ)存器176。各個(gè)藥物儲(chǔ)存器可包含不同的藥物，每種藥物可根據(jù)不同的方案獨(dú)立地遞送。電源182為假牙冠180提供動(dòng)力?？刂茊卧?84以受控的方式控制用于將藥物釋放到口腔和(或)口腔組織中的電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)178操作。控制單元184可為已知的專用控制電路184、處理器184、專用集成電路(ASIC)184、或微型計(jì)算機(jī)184中的任一種，并且可進(jìn)一步包括內(nèi)置的智能信息?？稍谄渲姓嫌洃泦卧?86。應(yīng)該理解，控制單元184可以同時(shí)控制藥物的遞送時(shí)間和遞送速率。應(yīng)該理解，電源182可為任何電源，例如電池或固體電解質(zhì)燃料電池。優(yōu)選地，控制單元184具有內(nèi)置的定時(shí)裝置，其優(yōu)選包括計(jì)時(shí)器、時(shí)鐘和日歷，并可操作以進(jìn)行長(zhǎng)期治療。另外，可另外作為收發(fā)器的接收器188提供與個(gè)人體外系統(tǒng)208的通訊，如以下圖13A-13F中所述的。應(yīng)該理解，可使用獨(dú)立的發(fā)送器。收發(fā)器188可以通過RF、IR、或超聲波操作。其可另外使用藍(lán)牙(Bluetooth)、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM協(xié)議中的任一種。應(yīng)該理解也可使用其它協(xié)議。根據(jù)本發(fā)明，藥物受控遞送電子裝置144可進(jìn)一步包括至少一個(gè)用于增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物屏障的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)組件，以增強(qiáng)口頰、舌下、唇粘膜、和軟腭的直接吸收。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)可包括離子電滲、電滲、電泳、電穿孔、超聲波穿孔、消融。該至少一種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)組件可為例如至少一個(gè)或幾個(gè)用于電子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)的電極，包括已知的電消融、用于超聲波穿孔的超聲波傳感器、用于微波消融的微波匝、用于RF消融的RF匝、或用于激光消融的激光二極管。另外，可使用這些的組合?？赏ㄟ^控制單元184控制這些機(jī)構(gòu)。另外或選擇性地，可通過個(gè)人體外系統(tǒng)208(圖13A-13F)遙控它們，如遠(yuǎn)程控制單元190、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)200、電話機(jī)202、移動(dòng)式電話206、掌上型計(jì)算機(jī)207、膝上型計(jì)算機(jī)209、或已知的任何其它遠(yuǎn)程控制單元。另外或選擇性地，可通過監(jiān)測(cè)中心500(圖13G)控制它們。裝置144可進(jìn)一步包括至少一個(gè)、優(yōu)選幾個(gè)傳感器185，其結(jié)合于裝置中，從而稱為“局部傳感器”，以將它們區(qū)別于位于體內(nèi)別處的遙感器。局部傳感器185可分成兩種i.生理傳感器185，用于測(cè)量例如唾液中的藥物濃度、唾液中的葡萄糖濃度、唾液中的代謝物濃度、唾液中的電解質(zhì)濃度、唾液中的pH水平、口腔中食物、酒精或煙的濃度水平、口腔中的溫度、和任何其它生理參數(shù)，優(yōu)選其與藥物遞送方案有關(guān)；和ii.狀態(tài)傳感器185，用于通過例如測(cè)量藥物儲(chǔ)存器殘存的藥物的量、藥物流速、電源狀況、短路、或與藥物受控遞送電子裝置144的正確操作有關(guān)的任何其它信息，以保證裝置處于適當(dāng)?shù)牟僮鳁l件下。生理傳感器185可為例如與產(chǎn)生電流的電極反應(yīng)或用于定量分析的位差在一起的電化學(xué)葡萄糖傳感器，如http://www.cfdrc.com/applications/biotechnology/biosensor.html中教導(dǎo)的酶促生物傳感器，其利用酶促反應(yīng)的生物特異性。葡萄糖的酶促氧化產(chǎn)生過氧化氫，其又通過電極反應(yīng)產(chǎn)生電子。電流密度被用作樣品如組織液中葡萄糖的量度。另外或選擇性地，可以如2001年3月13日授權(quán)給Darrow等人的標(biāo)題為“Implantablemedicalsensorsystem”的美國專利6,201,980中的教導(dǎo)監(jiān)測(cè)葡萄糖水平，其公開被并入本文作為參考。Darrow等人公開了用于醫(yī)療應(yīng)用的可植入化學(xué)傳感器系統(tǒng)，其使用了在分析物的存在下經(jīng)歷尺寸變化的可展開生物相容性傳感器如聚合物，使得能夠選擇性地識(shí)別被分析物。將可展開聚合物結(jié)合到電子線路組件中，使得當(dāng)聚合物改變尺寸時(shí)改變其性質(zhì)(如頻率)。當(dāng)電路改變其特征時(shí)，外部詢問器經(jīng)皮發(fā)射信號(hào)到轉(zhuǎn)換器，并且從測(cè)量到的電路改變測(cè)定被分析物的濃度?？芍踩牖瘜W(xué)傳感器系統(tǒng)可用于糖尿病患者中血糖水平或組織液葡萄糖水平的最低限度侵入的監(jiān)測(cè)。另外或選擇性地，生理傳感器185可為例如2000年5月2日授權(quán)給King的標(biāo)題為“Apparatusandmethodfortreatingperipheralvasculardiseaseandorganischemiabyelectricalstimulationwithclosedloopfeedbackcontrol”的美國專利6,058,331教導(dǎo)的，其公開被并入本文作為參考。King公開了用于治療性地治療周圍血管疾病的技術(shù)，其中采用傳感器用于檢測(cè)患者四肢中血流的程度或缺血性疼痛并基于傳感器的讀數(shù)產(chǎn)生響應(yīng)。或者，生理傳感器185可基于如在http://www.ambri.com/Content/display.asp？screen＝174中所述的自組裝合成生物膜的生物傳感器的Ambri的IonChannelSwitch(ICSTM)技術(shù)。其是世界上第一個(gè)真正的生物納米(bio-nano)裝置。Ambri構(gòu)造了生物學(xué)開關(guān)膜，其可檢測(cè)特定分子的存在并通過觸發(fā)電流示意它們的存在。該裝置-AmbriIonChannelSwitch(ICSTM)生物傳感器-為基于離子通道短桿菌肽的雙分子層自組裝膜。如Karachurov的PCT公開WO0174446的教導(dǎo)，可使用相同類型的多個(gè)微型傳感器，以增加測(cè)量的準(zhǔn)確度。另外或選擇性地，可使用不同類型的傳感器。此外，可在體內(nèi)的不同位置使用幾個(gè)傳感器模塊185。裝置144可進(jìn)一步包括至少一個(gè)、優(yōu)選幾個(gè)植入或放置在體內(nèi)別處的遠(yuǎn)程生理傳感器185，其各自具有自己的電源和發(fā)送器或收發(fā)器。另外或選擇性地，可使用幾個(gè)可能為不同類型的生理傳感器的遙感器模塊185，其中幾個(gè)傳感器共用電源、發(fā)送器或收發(fā)器，并可能共用控制單元。遙感器模塊可以進(jìn)一步包括遠(yuǎn)程狀態(tài)傳感器185，用于報(bào)告遙感器的電源狀況。遠(yuǎn)程生理傳感器185的例子可包括用于血液中藥物濃度的傳感器、用于血液中葡萄糖濃度的傳感器、用于血液中代謝物濃度的傳感器、用于血液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于血液中含氧量的傳感器、用于血液中pH水平的傳感器、用于血液中酒精水平的傳感器、用于組織液中藥物濃度的傳感器、用于組織液中葡萄糖濃度的傳感器、用于組織液中代謝物濃度的傳感器、用于組織液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于組織液中含氧量的傳感器、用于組織液中pH水平的傳感器、用于組織液中酒精水平的傳感器、用于汗液中藥物濃度的傳感器、溫度傳感器、心跳傳感器、血壓傳感器、心率傳感器、和打鼾傳感器。遙感器185可體內(nèi)植入皮膚下入植入胸或手臂下，用于測(cè)量例如組織液藥物濃度水平、組織液葡萄糖水平、組織溫度、血壓、和心率。另外或選擇性地，遙感器185可體內(nèi)植入在血管中的支架上，用于測(cè)量例如血液藥物濃度水平、血糖水平、或血液含氧量。另外或選擇性地，遙感器185可例如體外連接于皮膚。體外傳感器可以包括用于測(cè)量心率的可通過粘合劑粘合于皮膚的壓電貼劑，用于測(cè)量體溫的貼劑、和(或)測(cè)量汗液中的藥物或其它化學(xué)品如葡萄糖的濃度水平的傳感器。例如，體外遙感器185可類似于Lin，G.和Tang，W.在“WearableSensorPatchesforPhysiologicalMonitoring”，NASA′sJetPropulsionLaboratory，Pasadena，California中的那些，其可在http://www.nasatech.com/Briefs/FebOO/NP020651.html找到，或在得自TechnologyReportingOffice，JPL，MailStop，122-116，4800OakGroveDrive，Pasadena，CA91109,(818)354-2240的NASATechBriefsNPO-20651中找到。形成為微型生物遙測(cè)單元的耐磨傳感器貼劑可用于測(cè)量溫度、心率、血壓、和可能的其它生理學(xué)參數(shù)。傳感器貼劑為小型設(shè)計(jì)并可通過用于批量生產(chǎn)集成電路和微型機(jī)電系統(tǒng)的最先進(jìn)的技術(shù)廉價(jià)地大量生產(chǎn)。每個(gè)貼劑的面可為幾厘米，其可與普通的粘性繃帶的尺寸相比較。甚至貼劑可通過同樣用于繃帶的粘合劑保持在佩帶者的皮膚上。貼劑可包含與可操作以處理傳感器輸出并發(fā)送通過傳感器輸出調(diào)節(jié)的無線電信號(hào)成一體的非介入微電機(jī)傳感器。對(duì)于局部傳感器，可使用多個(gè)相同類型的微型傳感器，以增加測(cè)量的準(zhǔn)確度。另外或選擇性地，可使用不同類型的傳感器。另外，可在體內(nèi)的不同位置使用幾個(gè)傳感器模塊185。優(yōu)選遙感器185和裝置144的假牙冠180之間通過超聲波通訊，但也可以通過IR或RF，并可能采用通信協(xié)議，如藍(lán)牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM協(xié)議中的任一種。應(yīng)該理解，也可使用其它協(xié)議。另外或選擇性地，如以下圖13A-13F所示，遙感器185可與一個(gè)或多個(gè)個(gè)人體外系統(tǒng)208通訊，優(yōu)選通過IR或RF，并可采用通信協(xié)議，如藍(lán)牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM協(xié)議中的任一種。應(yīng)該理解也可使用其它協(xié)議。通訊可以是連續(xù)式、間隔式、問答式、或當(dāng)觀察到所測(cè)量生理參數(shù)的突然變化時(shí)進(jìn)行。根據(jù)某些實(shí)施方案，遙感器沒有電源，對(duì)問詢作出反應(yīng)，該反應(yīng)進(jìn)一步為它們提供用于測(cè)量和響應(yīng)的動(dòng)力，例如在Doron等人的標(biāo)題為“Acousticbiosensorformonitoringphysiologicalconditionsinabodyimplantationsite”的美國專利申請(qǐng)20010026111；Porat等人的標(biāo)題為“Piezoelectrictransducer”的美國專利6,140,740；Porat等人的標(biāo)題為“Systemandmethodformonitoringaparameterassociatedwiththeperformanceofaheart”的美國專利6,277,078；和Porat等人的標(biāo)題為“Systemandmethodformonitoringpressure，flowandconstrictionparametersofplumbingandbloodvessels”的美國專利6,237,398中任一項(xiàng)所述的，所有公開的全文被并入本文作為參考。應(yīng)該理解，裝置144也可為自主式系統(tǒng)，在沒有體外系統(tǒng)或任何遙控下操作。應(yīng)該理解，也可在三單元橋接上設(shè)計(jì)假牙冠180，在某種意義上類似于圖8C-8D的假牙冠165，其中部分需要替換，如藥物儲(chǔ)存器176和可能包括的電源182位于類似于拖曳體167的拖曳體中。如圖9C所示，藥物受控遞送電子裝置144設(shè)計(jì)為牙齒種植體和假牙冠210。藥物受控遞送電子裝置144具有位于柱中的永久性部分220和位于牙冠中的可拆卸部分230。裝置144的牙冠中的可拆卸部分230包括藥物儲(chǔ)存器216，其藥物遞送通過電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)218進(jìn)行控制。電源222提供動(dòng)力。將這些裝入填料212例如硅內(nèi)。硬質(zhì)外殼214提供咀嚼表面。優(yōu)選地，已經(jīng)取得印痕，使得可拆卸部分230適合于特定患者。另外，可制備兩個(gè)或多個(gè)可拆卸部分230，使得一個(gè)在再填充時(shí)，另一個(gè)在操作?；蛘撸墒褂脝蝹€(gè)的可拆卸部分230，將其布置為適合于藥物儲(chǔ)存器216和(或)電源222的現(xiàn)場(chǎng)的迅速的再充填。柱中的永久性部分220可包括控制單元224，如用于控制電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)218的操作的處理器224，優(yōu)選還包括記憶單元226和發(fā)送-接收器228。可將至少一個(gè)傳感器215置于柱和牙冠之間的界面上，并且可與兩者之一連接?；蛘撸蓪⒅辽僖粋€(gè)傳感器215置于柱內(nèi)或牙冠內(nèi)?；蛘?，可將一個(gè)或多個(gè)傳感器置于體內(nèi)別處。電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)218可位于裝置144的柱中或牙冠中。該實(shí)施方案的操作類似于圖9A-9B的實(shí)施方案的操作，除了具有只需要替換電子裝置的一部分的優(yōu)點(diǎn)之外，即藥物儲(chǔ)存器和電源適合于拆卸。應(yīng)該理解，可使用永久性部分和可拆卸部分的相似的構(gòu)成用于連接根管(圖2A-2G)。永久性部分可位于管中，可拆卸部分可位于牙冠中。可以理解，也可將裝置144的牙冠設(shè)計(jì)為在某種意義上類似于圖8C-8D的假牙冠165的形式，其中部分需要替換，如藥物儲(chǔ)存器176和可能的電源182位于類似于拖曳體167的拖曳體中。再參考附圖，圖10A-10F示意性地說明本發(fā)明的實(shí)施方案的、用圖9A-9C的藥物受控遞送電子裝置操作的電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)178。如圖10A-10B所示，可以將電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)178設(shè)計(jì)為具有外殼171、轉(zhuǎn)子173、入口177和出口179的Vane發(fā)動(dòng)機(jī)175A，其中入口177與藥物儲(chǔ)存器176相通，出口179通向口腔。當(dāng)轉(zhuǎn)子173朝箭頭169的方向旋轉(zhuǎn)時(shí)，入口177打開，使得藥物從藥物儲(chǔ)存器176進(jìn)入發(fā)動(dòng)機(jī)175A的內(nèi)腔141中，并通過出口179被推出?？梢岳斫?，內(nèi)腔141可設(shè)計(jì)為避免在循環(huán)過程中壓縮藥物。根據(jù)本發(fā)明，藥物受控遞送電子裝置144(圖9A-9C)可包括一個(gè)或幾個(gè)藥物儲(chǔ)存器176，各自與一個(gè)入口177和一個(gè)轉(zhuǎn)子布置相通?？刂茊卧?84(圖9A-9C)可將要從藥物儲(chǔ)存器176釋放的藥物的量轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)數(shù)，以使得在每次旋轉(zhuǎn)時(shí)從藥物儲(chǔ)存器排出預(yù)定量的藥物并分散到口腔中。如圖10C-10D所示，可以設(shè)計(jì)電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)178為具有外殼171、轉(zhuǎn)子173、入口177和出口179的Wankle發(fā)動(dòng)機(jī)175B。當(dāng)轉(zhuǎn)子173朝箭頭169的方向旋轉(zhuǎn)時(shí)，入口177開放，使得藥物從藥物儲(chǔ)存器176進(jìn)入到發(fā)動(dòng)機(jī)175B的內(nèi)腔141中，并且通過出口179被推出。如圖10C所示，電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)178可設(shè)計(jì)為具有活塞143、汽缸141、和各自的入口177和出口179的活塞-氣缸布置145。當(dāng)活塞143朝箭頭146A的方向移出時(shí)，藥物通過入口177進(jìn)入活塞-氣缸布置145的內(nèi)腔。當(dāng)活塞朝箭頭146A的方向移出時(shí)，藥物通過出口179從活塞-氣缸布置145中排出?？梢岳斫?，可使用許多其它的機(jī)械系統(tǒng)用于從儲(chǔ)存器176抽出藥物并將藥物送到口腔中。再參考附圖，圖11A-11D示意性地說明本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的、包括至少一個(gè)藥物受控遞送裝置的總義齒?？梢岳斫?，可以類似地使用局部義齒。如以下的圖11A所示，如圖5A-5C中教導(dǎo)的，義齒240包括多個(gè)假牙冠70。另外，義齒240包括設(shè)計(jì)作為假牙冠242的藥物受控遞送裝置148。如圖8A-8D中教導(dǎo)的，假牙冠242可適合于被動(dòng)的藥物受控遞送。或者，如圖9A-9B中教導(dǎo)的，假牙冠242可適合于電子的藥物受控遞送，并優(yōu)選使用結(jié)合圖13A-13F的下述個(gè)人體外系統(tǒng)208中的任一種或組合操作，并使用結(jié)合圖13G中的下述監(jiān)測(cè)中心500進(jìn)行操作。如圖11B所示，如圖5A-5C中教導(dǎo)的，義齒250包括多個(gè)假牙冠70。另外，義齒250包括設(shè)計(jì)作為假牙冠252和254的藥物受控遞送裝置147和149。這些可適合于被動(dòng)的藥物受控遞送，如圖8A-8D中教導(dǎo)的，或適合于電子的藥物受控遞送，如圖9A-9B中教導(dǎo)的，并優(yōu)選使用圖13A-13F的下述個(gè)人體外系統(tǒng)208中的任一種或組合操作，并使用圖13G的下述監(jiān)測(cè)中心500進(jìn)行操作。另外可采用多于兩個(gè)的藥物受控遞送用假牙冠?；蛘?，假牙冠252和254可形成單個(gè)的藥物受控遞送電子裝置，其中假牙冠252可形成可拆卸的部分，其包括藥物儲(chǔ)存器和電源，其必須周期性地替換，而假牙冠254可以包括永久性組分，如圖10教導(dǎo)的。圖11C和11D說明總義齒260的面?zhèn)群捅硞?cè)，其包括板264，其可配合在舌下用于下部義齒，或抵靠上腭用于上部義齒。背側(cè)(圖11D進(jìn)一步包括藥物受控遞送裝置262。以這種方法，可以增強(qiáng)軟腭和(或)舌下、唇粘膜和口頰的給藥。這種類型的給藥的優(yōu)點(diǎn)在于它們產(chǎn)生直接到血流的吸收，避免了GI途徑和肝臟。藥物受控遞送裝置262可是被動(dòng)控制或電子控制的。在參考附圖，圖12A-12H示意性地說明本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的、包括至少一個(gè)藥物受控遞送裝置的牙齒矯正器。圖12A示意性地說明常規(guī)的矯正器100，具有如圖7A中教導(dǎo)的臼齒箍102；圖12B說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的矯正器270，其包括藥物受控遞送裝置272。裝置272通過金屬線276與臼齒箍102連接。另外，圖12C說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的矯正器280，其包括藥物受控遞送裝置282和284。裝置282和284通過金屬線286與臼齒箍102連接?？深愃频夭捎昧硗獾难b置。此外，圖12D說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的布置290，其中藥物受控遞送裝置292通過金屬線296與臼齒箍298連接。圖12E示意性地說明常規(guī)的矯正器110，具有圖7B中教導(dǎo)的板112；圖12F說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的矯正器300，其包括布置在板112背側(cè)的藥物受控遞送裝置302。因此，裝置302適合于增強(qiáng)口頰和舌下的給藥。圖12G示意性地說明常規(guī)的隱形矯正器120，結(jié)合圖7C中的教導(dǎo)；圖12H說明矯正器310，其包括布置在附加的隱形部分314上的藥物受控遞送裝置312。以類似方式，可使用牙膠或夜用牙套連接藥物受控遞送裝置可以理解因?yàn)槌C正器通常由兒童使用，其智齒還沒有出來，通常由智齒占據(jù)的空間可用于如圖12B-12D和12H中所示的延伸。藥物受控遞送裝置272、282、284、292、302和312可為被動(dòng)控制或電子控制的。在參考附圖，圖13A-13G示意性地說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的、與藥物受控遞送電子裝置通訊的計(jì)算機(jī)化裝置。圖13A-13F描述了多種可以與電子裝置144(圖9A-9C)通訊的個(gè)人體外系統(tǒng)208，包括與傳感器或傳感器185通訊、彼此通訊、和與如圖13G所述的監(jiān)測(cè)中心通訊。個(gè)人體外系統(tǒng)208之間的通訊可通過連接器196和電纜進(jìn)行，例如通過UBS連接器；或通過RF或IR波進(jìn)行，例如使用藍(lán)牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM協(xié)議中的任一種?？梢岳斫猓部墒褂闷渌鼌f(xié)議。個(gè)人體外系統(tǒng)208稱為“個(gè)人的”是因?yàn)樗鼈兪且曰颊邽榍绑w的，以使其區(qū)別于監(jiān)測(cè)中心。如圖13A所示，個(gè)人體外系統(tǒng)208可為遠(yuǎn)程控制單元190，其可包括顯示面板192、控制按鈕194、用于連接到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的連接器196(優(yōu)選為UBS連接器)、傳感器198(其可另外作為收發(fā)器198操作，優(yōu)選為天線191)、電源193、和優(yōu)選還包括用于再充電電源的插頭195?？梢岳斫?，可使用單獨(dú)的接收器。可以通過RF、IR操作收發(fā)器198，并且可以使用藍(lán)牙、Wi-Fi、W-LAN、802.11、CDMA、GSM協(xié)議中的任一種。另外，如圖13A-13F所示，個(gè)人體外系統(tǒng)208可為已知的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)200、電話機(jī)202、移動(dòng)式電話206、掌上型計(jì)算機(jī)或PDA207、膝上型計(jì)算機(jī)209、或另一個(gè)遠(yuǎn)程系統(tǒng)。通常，這些個(gè)人體外系統(tǒng)208包括顯示面板192。與裝置144的通訊可包括立即遞送藥物、停止遞送、增減或降低遞送速率、或指定藥物的長(zhǎng)期或短期遞送方案和遞送速率的指令。裝置144的通訊可包括操作藥物的遞送方案和速率和操作傳感器185的指示，例如唾液中藥物濃度、唾液中葡萄糖水平、藥物儲(chǔ)存器176中殘留的藥物的量、藥物流速、和低電源指示。這些測(cè)量值可顯示在個(gè)人體外系統(tǒng)208的任一種的顯示面板192上。個(gè)人體外系統(tǒng)208、或裝置144的假牙冠180中的任何一個(gè)可通過對(duì)所通知的測(cè)量值作出反應(yīng)的藥物遞送用內(nèi)部智能和算法處理傳感器185通知的測(cè)量值，以補(bǔ)償測(cè)量、校正其指示的情況、和(或)改善效力和優(yōu)化藥物遞送，得到最佳的閉環(huán)操作。另外或選擇性地，個(gè)人體外系統(tǒng)208、或裝置144的假牙冠180中的任何一個(gè)可處理傳感器185通知的測(cè)量值，通過測(cè)量數(shù)據(jù)校正藥物遞送，以得到閉環(huán)操作的最佳的藥物遞送方案。如圖13G所示，監(jiān)測(cè)中心500可監(jiān)視裝置144的給藥程序。監(jiān)測(cè)中心500可為診所、健康中心、戒毒中心、或適用的另外的監(jiān)測(cè)中心。優(yōu)選地，監(jiān)測(cè)中心500包括服務(wù)人員506，如開業(yè)醫(yī)生、護(hù)士、社會(huì)工作者、和(或)適當(dāng)?shù)牧硗獾姆?wù)人員，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)502、和電話機(jī)或蜂窩電話504。監(jiān)測(cè)中心500也可為例如開業(yè)醫(yī)生的移動(dòng)中心(center-on-the-go)、他的膝上型計(jì)算機(jī)、及其蜂窩電話。優(yōu)選裝置144與監(jiān)測(cè)中心500之間通過個(gè)人體外系統(tǒng)208中的任一種通訊。可以理解，個(gè)人體外系統(tǒng)208如電話機(jī)202、移動(dòng)式電話206、掌上型計(jì)算機(jī)207和PDA207中的任何一種或幾種可設(shè)計(jì)具有迅速和容易與監(jiān)測(cè)中心500和與裝置144通訊的特定代碼。例如，撥號(hào)*10可接通監(jiān)測(cè)中心500的醫(yī)療服務(wù)人員506，撥號(hào)*11可接通監(jiān)測(cè)中心500的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)502，撥號(hào)*12可與裝置144通訊并啟動(dòng)藥物的遞送，撥號(hào)*13也可與裝置144通訊并增加藥物遞送的遞送速率。通常，個(gè)人體外系統(tǒng)208作為裝置144和監(jiān)測(cè)中心500之間的媒介物進(jìn)行操作，將來自裝置144的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)送到監(jiān)測(cè)中心500、并將來自監(jiān)測(cè)中心500的指令轉(zhuǎn)送到裝置144。再參考附圖，圖14A-14D為本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的藥物受控遞送電子裝置的示意圖。如圖14A所示，藥物受控遞送電子裝置400可包括i.包含藥物儲(chǔ)存器的第一體內(nèi)系統(tǒng)430；ii.遙感器的第二體內(nèi)系統(tǒng)435；iii.遠(yuǎn)程控制單元的第一個(gè)人體外系統(tǒng)420；和iv.遙感器的第二體外系統(tǒng)437。在圖中，體內(nèi)系統(tǒng)為陰影較淺的部分，體外系統(tǒng)為陰影較深的部分。第一體內(nèi)系統(tǒng)430包括藥物儲(chǔ)存器411、和主要用于操作電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416和用于設(shè)置遞送速率的控制單元410。已知控制單元410可為已知的以下任一種專用控制電路410、處理器410、ASIC410、或微型計(jì)算機(jī)410，并且可進(jìn)一步包括記憶單元414，優(yōu)選使記憶單元414與其成為一體。電源408為體內(nèi)系統(tǒng)430和收發(fā)器406提供動(dòng)力，其通過RF、IR或超聲波操作，提供與遠(yuǎn)程控制單元的個(gè)人體外系統(tǒng)420的通訊，并且還可提供與遙感器的第二體內(nèi)系統(tǒng)435和第二體外系統(tǒng)437的通訊。第一體內(nèi)系統(tǒng)430可進(jìn)一步包括一個(gè)或幾個(gè)局部生理傳感器412A，一個(gè)或幾個(gè)狀態(tài)傳感器412B和用于長(zhǎng)期治療的計(jì)時(shí)裝置422，優(yōu)選包括計(jì)時(shí)器、時(shí)鐘、和日歷?？刂茊卧?10激活用于從藥物儲(chǔ)存器411遞送藥物的電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416，優(yōu)選通過用于藥物遞送的內(nèi)置智能和算法，控制單元對(duì)局部傳感器412和(或)遙感器413通知的測(cè)量值作出反應(yīng)，以補(bǔ)償測(cè)量值、校正其指示的情況、和(或)改善效力和優(yōu)化給藥，以得到最佳的閉環(huán)操作，或者，使用測(cè)量的數(shù)據(jù)校準(zhǔn)給藥，以達(dá)到最佳的遞送方案。另外或選擇性地，控制單元410可以響應(yīng)定時(shí)裝置422的輸入、或者響應(yīng)個(gè)人體外系統(tǒng)420的指令激活電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416。另外或選擇性地，控制單元410可預(yù)編程為用于特定的藥物遞送方案，其可采取以下形式中的任一種以受控速率給藥、延遲給藥、脈沖給藥、長(zhǎng)期治療給藥。另外，體內(nèi)系統(tǒng)430可進(jìn)一步包括用于一個(gè)或幾個(gè)電子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)、超聲波穿孔、和(或)消融的至少一個(gè)或幾個(gè)電極、匝或轉(zhuǎn)換器418，其通過控制單元410控制，用于增強(qiáng)口頰和舌下的給藥。第二體內(nèi)系統(tǒng)435包括遙感器413、電源417、和收發(fā)器415，并且可以直接將其測(cè)量值報(bào)告到第一體內(nèi)系統(tǒng)430或體外系統(tǒng)420。類似地，優(yōu)選連接于接受藥物的人皮膚的第二個(gè)人體外系統(tǒng)437包括遙感器413、電源417、和收發(fā)器415，并且可直接將其測(cè)量值報(bào)告到第一體內(nèi)系統(tǒng)430或體外系統(tǒng)420。個(gè)人體外系統(tǒng)420可為以下的任一項(xiàng)遠(yuǎn)程控制單元402、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)404、電話機(jī)或移動(dòng)式電話405、和(或)掌上型計(jì)算機(jī)或膝上型計(jì)算機(jī)407。這些可彼此相通，與藥物儲(chǔ)存器的第一體內(nèi)系統(tǒng)430相通、與遙感器的第二體內(nèi)系統(tǒng)435和第二個(gè)人體外系統(tǒng)437相通，并起到作為它們之間的媒介物和監(jiān)測(cè)中心500(圖13G)的作用。圖14B說明沒有遙控特征的藥物受控遞送電子裝置440。裝置440可為預(yù)編程的，用于藥物儲(chǔ)存器411的期望的給藥方案。另外，可使用其中通過生理傳感器412或通過定時(shí)裝置422激活給藥的閉環(huán)工操作。裝置440可進(jìn)一步包括遙感器?？筛郊邮瞻l(fā)器，用于提供遙感器和控制單元410之間的通訊。更簡(jiǎn)單得多的藥物受控遞送電子裝置450如圖14C所示，其沒有遙控特征，也沒有傳感器。優(yōu)選裝置450除了包含藥物的藥物儲(chǔ)存器411之外，還包括專用控制電路452、定時(shí)裝置422、電源408和電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416。結(jié)合了藥物的被動(dòng)遞送和電子遞送的裝置460如圖14D所示。裝置460包括兩個(gè)或多個(gè)藥物儲(chǔ)存器，如藥物儲(chǔ)存器411A、411B和411C，其各自具有被動(dòng)的藥物受控遞送劑型，例如圖8A-8B中教導(dǎo)的。根據(jù)第一實(shí)施方案，連續(xù)地遞送藥物。因此，在被嵌入到口腔中時(shí)，電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416打開第一藥物儲(chǔ)存器411A，藥物被遞送到口腔和組織。當(dāng)?shù)谝凰幬飪?chǔ)存器411A耗盡時(shí)，電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416打開第二藥物儲(chǔ)存器411B，當(dāng)其耗盡時(shí)，電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416打開第三藥物儲(chǔ)存器411C。照這種方式，可以顯著地延長(zhǎng)藥物替換的間隔。根據(jù)第二實(shí)施方案，根據(jù)指令遞送劑量。指令可來自例如遠(yuǎn)程控制單元，如掌上型計(jì)算機(jī)407，響應(yīng)例如突發(fā)的疼痛。或者，指令可對(duì)傳感器讀數(shù)如葡萄糖水平或心率作為反應(yīng)。或者，指令可對(duì)定時(shí)裝置422作出反應(yīng)。每次執(zhí)行指令時(shí)，電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416打開藥物儲(chǔ)存器411A、411B、和411C，并使儲(chǔ)存器耗盡。當(dāng)所有的藥物儲(chǔ)存器耗盡時(shí)，必須替換。圖14D的裝置460可進(jìn)一步包括個(gè)人體外系統(tǒng)420，并可能還包括體外和體內(nèi)遙感器系統(tǒng)，如圖14A的系統(tǒng)435和437。根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于藥物受控遞送裝置在人口腔中的最佳放置和(或)固定，牙科醫(yī)生可檢查人的口。如果患者具有牙科器具，如牙冠、假牙冠、橋接、義齒、矯正器、夜用牙套、或牙膠，可將這些中的任一種替換為本發(fā)明的裝置。選擇性地或另外地，患者可能需要牙科器具，如牙冠、假牙冠、橋接、義齒、矯正器、夜用牙套、或牙膠，可制備需要的器具，使其包括本發(fā)明的裝置。選擇性地或另外地，智齒可能缺失或還沒有出來，或因?yàn)橐呀?jīng)被拔掉了，其空間可用于例如附著到臼齒箍的本發(fā)明的裝置，如圖12D中教導(dǎo)的。選擇性地或另外地，如圖12F中教導(dǎo)的，可將裝置安裝在矯正器板上，甚至當(dāng)不需要用于牙科原因時(shí)。選擇性地或另外地，可將裝置安裝在夜用牙套或牙膠上，甚至當(dāng)不需要用于牙科原因時(shí)?？梢岳斫?，可使用上述的組合?？梢岳斫猓蓪⑺幬锸芸剡f送劑型或電子裝置安裝在任何可固定到口粘膜或腭骨的固定器上?；蛘撸蔁o需特定的固定組件將藥物受控遞送的劑型或電子裝置直接植入到組織中。可以理解，可將例如美國專利4,175,326、4,020,558、和4,681,544中所述的其它已知的固定裝置用作本發(fā)明的藥物受控遞送的固定裝置。用于本發(fā)明的候選藥物包括抗關(guān)節(jié)炎藥、抗生素、抗凝血?jiǎng)┺卓箘?、抗高血壓藥、抗腫瘤藥、和抗風(fēng)濕藥。另外，可使用血液調(diào)節(jié)劑，例如抗凝血?jiǎng)?、抗血小板藥、和血栓溶解劑。此外，可使用心血管藥，例如腎上腺素能阻斷劑(中樞的、外周的和組合)、α/β腎上腺素能阻斷劑(如心得安)、血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑與鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑與利尿藥、血管緊張素II受體拮抗體、血管緊張素II受體拮抗體與利尿藥、抗心律失常藥(第I、II、III類，雜類)、抗血脂藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、β腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑與利尿藥、鈣通道阻斷劑、雜類心血管藥、血管擴(kuò)張劑(冠狀的、外周的、肺的和組合)、和血管加壓藥。另外，可使用呼吸藥物，例如支氣管擴(kuò)張藥、擬交感神經(jīng)藥及其組合、黃嘌呤衍生物及其組合、雜類呼吸藥物、和呼吸興奮藥。此外，可使用皮膚和粘膜藥物，例如抗組胺藥及其組合、水楊酸、和抗腫瘤藥。另外，可使用偉哥和其它性機(jī)能障礙藥。另外，可使用抗抑郁藥、和用于精神疾病的藥物。此外，可使用胰島素和類似的藥物。另外，可使用局部治療藥物，例如1.糖皮質(zhì)類固醇如倍他米松、去炎松、膚輕松和類似的藥物，2.抗真菌劑如氯苯甲氯咪唑、咪康唑、克霉唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑、和伊曲康唑；3.抗病毒藥如無環(huán)鳥苷；和4.抗生素如頭孢唑啉、羥氨芐青霉素、萬古霉素、慶大霉素、和氯霉素。此外，可使用系統(tǒng)和長(zhǎng)期治療用藥物，例如1.抗腫瘤藥如5-氟尿嘧啶、替加氟、奧曲肽、干擾素和羥基脲；2.抗癲癇藥如卡馬西平、丙戊酸鹽、奮乃靜、苯妥英、和撲癇酮；3.抗心律失常藥如阿替洛爾、和噻嗎洛爾；4.抗高血壓藥如依那普利；5.抗HIV藥，如AZT；6.免疫抑制劑如雷帕霉素、和他克莫司；7.CNS用藥如加蘭他敏；8.阿爾茨海默病藥物如利培酮和加蘭他敏；9.藥物成癮治療劑如丁丙諾啡、納洛酮或納曲酮；10.長(zhǎng)期的疼痛/抒緩腫瘤治療，如鴉片劑或類鴉片劑藥物；11.風(fēng)濕病疼痛如非甾體抗炎藥；和12.激素，如促黃體激素釋放激素(LHRH)。另外，可使用用于飲食紊亂的藥物，例如用于神經(jīng)性厭食癥的藥物1.西酞普蘭(選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑，20mg)；2.鹽酸氟西汀(抗抑郁藥，用于維持治療中的復(fù)發(fā)性預(yù)防)；和3.奧氮平(非典型性安定藥)。用于暴食癥(BulimiaNervosa)的藥物氟西汀(60mg/天)。用于肥胖癥的藥物1.L-色氨酸(必需氨基酸，1-3g，每天進(jìn)食前1h給藥)；2.西布曲明(5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，每天10-20mg)；和3.苦素如煙堿。用于重復(fù)暴食癥(BingeEatingDisorder)的藥物1.抗抑郁藥；和2.索尼塞馬(抗癲癇藥，100-600mg/天)。用于飲食紊亂的其它藥物1.昂丹司瓊(5-羥色胺受體拮抗體，16毫克/千克，每天兩次)，還對(duì)酒癮有效；和2.托吡酯(抗驚厥劑，100mg/天，25-400mg/天)?？赏ㄟ^改變味覺敏感性和(或)可口性改變食物攝入的食欲抑制劑1.鹽酸奎寧(0.1mM)用于味覺反感的苦味；2.辣椒素(4.9-109mM)，降低對(duì)某些味覺品質(zhì)木糖醇的感覺強(qiáng)度；3.抑制食欲的苦素。此外，可使用有助于戒煙的藥物，如1.尼古丁。此外，可使用用于口臭的藥物，例如1.CHX-Alc；2.CHX-CPC-Zn；3.葡萄糖酸鋅；4.OXYD-8；和5.薄荷香料。根據(jù)本發(fā)明，可將藥物受控遞送裝置植入或嵌入到動(dòng)物中，如寵物如狗和貓；畜牧動(dòng)物如綿羊、山羊、牛、馬、豬等；或家禽如雞、鴨、鵝、火雞和其它家禽?？膳c本發(fā)明的裝置使用的獸藥的例子包括1.甲噻嘧啶酒石酸鹽；2.土霉素；3.丙硫咪唑；4.莫能菌素；5.莫能菌素鈉；6.氧化鋅；7.硒；8.鈷；9.銅；10.伊維菌素；11.Ionphore；12.奧芬達(dá)唑13.S-烯蟲酯；14.Potentantiparasitacides；15.礦物質(zhì)；16.維生素；17.抗菌藥；18.抗生素；19.激素；20.甾體；21.醋酸去甲雄三烯醇酮；22.Estradoil；23.赤霉烯酮；24.黃體酮；25.醋酸氟孕酮；26.Methylacetoxy；27.雌二醇(Estradoil)；28.前列腺素；29.諾孕美特；30.德舍瑞林；31.N-terminatedbovine32.牛生長(zhǎng)激素；33.豬生長(zhǎng)激素；和34.促黃體生成素。另外，可使用用于具有晝?nèi)展?jié)律模式的疾病的藥物。另外，可使用其它藥物。本發(fā)明的裝置中包含的藥物可為大分子、肽類藥物、或其它，其可直接從口腔或口腔組織吸收到總循環(huán)中，而不通過具有眾多限制的胃腸道。因而，本發(fā)明提供胃保留系統(tǒng)、以及常規(guī)的口頰和舌下給藥、和常規(guī)的口腔控釋劑型的替代方法。另外，裝置中包括的藥物可為具有任何物理化學(xué)性質(zhì)的類型。在溶解性差的藥物的情況中，可使用改善溶解度方法如絡(luò)合或次微粉化(納米系統(tǒng))、以任何適合于改善溶解度的方式穩(wěn)定。本發(fā)明的藥物受控遞送的特別優(yōu)點(diǎn)涉及藥物的經(jīng)濟(jì)因素?，F(xiàn)在許多藥物非常昂貴。然而當(dāng)口服給藥時(shí)，只有一部分的劑型得到利用，而其余的可到達(dá)結(jié)腸并且由身體排出。當(dāng)植入口腔并以受控方式遞送時(shí)，藥物的浪費(fèi)被大大減少。另外，當(dāng)使用具有狀態(tài)傳感器的裝置400(圖14A)或460(圖14D)，用于測(cè)定并通過例如遠(yuǎn)程控制單元402或掌上型計(jì)算機(jī)407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元(圖13A-13G)上的顯示器報(bào)告藥物儲(chǔ)存器中殘留的藥物的量時(shí)，只在需要的時(shí)候替換藥物，未使用的藥物并沒有被拋棄掉。實(shí)施例以下參考以下實(shí)施例，其以非限制性的方式與上述說明書一起說明本發(fā)明。實(shí)施例1被動(dòng)的藥物受控遞送設(shè)計(jì)作為用于被動(dòng)的藥物受控遞送的假牙冠160(圖8A-8B)的裝置140或用于被動(dòng)藥物受控遞送的另一個(gè)裝置可包括藥物儲(chǔ)存器156，其為含包覆有通過滲透性控制藥物遞送的半透膜的環(huán)孢霉素的片劑劑型。半滲透性由與水溶性添加劑混合的疏水性聚合物形成，如醋酸纖維素、或乙基纖維素，水溶性添加劑如糖、PEG等。在給藥時(shí)，可溶性添加劑溶解并產(chǎn)生半透性膜。環(huán)孢霉素以每天0.5-2mg的速率連續(xù)地遞送。片劑可大約一個(gè)月替換一次。比較起來，當(dāng)吸收時(shí)，上胃腸道中的胃保留通常不超過約12小時(shí)?？梢园搭愃品绞绞褂米笮喟痛姝h(huán)孢霉素。或者可使用與穩(wěn)定劑并用的生長(zhǎng)激素代替環(huán)孢霉素。實(shí)施例2延遲式的被動(dòng)藥物受控遞送設(shè)計(jì)作為用于被動(dòng)的藥物受控遞送的假牙冠160(圖8A-8B)的裝置140或用于被動(dòng)藥物受控遞送的另一個(gè)裝置可包括幾個(gè)藥物儲(chǔ)存器156，其中第一儲(chǔ)存器包括適合于例如通過擴(kuò)散和侵蝕被動(dòng)受控遞送的劑型；第二藥物儲(chǔ)存器包括由特定的功能性涂層包衣的劑型，設(shè)計(jì)用于延遲第二儲(chǔ)存器的遞送直到第一儲(chǔ)存器的劑型耗盡。用這樣的方式，可以延長(zhǎng)替換的間隔。實(shí)施例3脈沖式的被動(dòng)藥物受控遞送設(shè)計(jì)作為用于被動(dòng)藥物受控遞送的假牙冠160(圖8A-8B)的裝置140或用于被動(dòng)藥物受控遞送的另一個(gè)裝置可包括藥物儲(chǔ)存器156，其包括具有多層包衣的劑型，并設(shè)計(jì)用于脈沖式的被動(dòng)受控遞送，其可與例如晝?nèi)展?jié)律循環(huán)同步，用于所需的長(zhǎng)期治療。實(shí)施例4被動(dòng)的藥物受控遞送用于被動(dòng)的藥物受控遞送的假牙冠160(圖8A-8B)或另一個(gè)用于被動(dòng)的藥物受控遞送的裝置可包括抗HIV藥物AZT的藥物儲(chǔ)存器156，所述藥物并入在小球或小片中。給藥機(jī)構(gòu)為擴(kuò)散或侵蝕。劑型為一周替換一次。實(shí)施例5電子的和被動(dòng)的藥物受控遞送藥物受控遞送電子裝置460(圖14D)可包括兩個(gè)或多個(gè)抗HIV藥物AZT的藥物儲(chǔ)存器，如411A、411B、和411C，所述藥物是并入在小球或小片中的被動(dòng)控釋劑型，其可以持續(xù)約一周。在嵌入時(shí)，電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416打開第一藥物儲(chǔ)存器411A，并通過擴(kuò)散發(fā)生控釋。當(dāng)?shù)谝粌?chǔ)存器411A耗盡時(shí)，狀態(tài)傳感器412B通知控制單元410，控制單元410指示電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)416打開第二藥物儲(chǔ)存器411B。約一周以后，第二儲(chǔ)存器耗盡，打開第三藥物儲(chǔ)存器411C。用這樣的方式，替換間隔由實(shí)施例2中的一周延長(zhǎng)到幾周，取決于藥物儲(chǔ)存器的數(shù)目。實(shí)施例6電子機(jī)械式的藥物受控遞送根據(jù)本發(fā)明，藥物受控遞送電子裝置144(圖9A-9C)可包括一個(gè)或幾個(gè)藥物儲(chǔ)存器176，各自與一個(gè)入口177和一個(gè)轉(zhuǎn)子布置相通?？刂茊卧?84(圖9A-9C)可將要從藥物儲(chǔ)存器176釋放的藥物的量翻譯為轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)的次數(shù)，使得在每次旋轉(zhuǎn)時(shí)，從藥物儲(chǔ)存器放出預(yù)定量的藥物并分配在口腔中。實(shí)施例7具有轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)、用于口頰、舌下、唇粘膜和軟腭吸收的藥物受控遞送本發(fā)明適合于通過口頰、舌下、唇粘膜、和(或)軟腭中任一項(xiàng)的的藥物吸收，其可另外得到用于增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物屏障的機(jī)構(gòu)的幫助，例如通過如離子電滲、電滲、電泳、電穿孔、超聲波穿孔、和消融的機(jī)構(gòu)。因此，藥物受控遞送電子裝置144(圖9A-9C)可包括至少一個(gè)用于增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物屏障的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)組件。具體地，藥物受控遞送裝置的位置可以確定主要的吸收途徑。例如可通過將藥物受控遞送裝置置于下義齒板(圖11C-11D)上、或下矯正器位置(圖12F)、或夜用牙套或牙膠的底板上實(shí)現(xiàn)舌下和唇粘膜的藥物吸收；類似地，通過將藥物受控遞送裝置置于上義齒板(圖11C-11D)上、或上矯正器位置上(圖12F)、或夜用牙套或牙膠的頂板上實(shí)現(xiàn)軟腭的藥物吸收；和通過將藥物受控遞送裝置置于假牙冠(圖8A-8D)上實(shí)現(xiàn)口腔的藥物吸收?？山Y(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)如離子電滲。例如，可將兩個(gè)生物相容的電極鄰接于口腔組織，用于為頰面施加最大為0.5mA的電流。電流可以以脈沖施加，其可隨時(shí)間改變；或調(diào)制頻率；或作為直流電施加(M.B.Delgado-Charro、R.H.Guy“Transdermaliontophoresisforcontrolleddrugdeliveryandnon-invasivemonitoring”2001年10月)。按類似方式，轉(zhuǎn)運(yùn)組織可為舌下、唇粘膜、和(或)軟腭組織中的任一種?？赏ㄟ^這種方法遞送的藥物可包括例如抗偏頭痛藥如alnitidan、氨甲喋呤、麻醉藥如利多卡因、抗帕金森癥藥、抗吐劑、肽如胰島素、和止痛藥如嗎啡、hydromorpone、芬太尼、舒芬太尼、等等。選擇性地或另外地，可使用另一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)例如超聲波穿孔。可將壓電的轉(zhuǎn)換器抵靠口頰、舌下、唇粘膜、和(或)軟腭組織中的任一種放置，并適合于以20KHz到1.5Mhz的頻率共振。另外，共振可以在功率、頻率、調(diào)幅、持續(xù)時(shí)間和脈沖寬度上變化?？赏ㄟ^這種方法遞送的藥物包括例如抗偏頭痛藥如alnitidan、氨甲喋呤、麻醉藥如利多卡因、抗帕金森癥藥、和抗吐劑、和肽如胰島素。實(shí)施例8用于獸用用途的藥物受控遞送根據(jù)本發(fā)明，可通過植入在母?？谇恢械难b置控制激素的遞送，使很多母牛大約同時(shí)排卵，用于繁殖管理。可以理解，還可能用于許多其它的獸用用途。實(shí)施例9癌癥的長(zhǎng)期給藥根據(jù)Stehlin[StehlinI.，“ATimetoHealChronotherapyTunesIntoBody′sRhythms”，美國食品與藥物管理局，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397chrono.html]，長(zhǎng)期治療可用于癌癥的治療。動(dòng)物研究表明，如果在細(xì)心選擇的時(shí)間給予癌癥藥物，化療可以更有效并具有更低毒性，這似乎是因?yàn)檎＜?xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有不同的長(zhǎng)期生物周期。因此，如果癌癥藥物的給藥與腫瘤細(xì)胞的長(zhǎng)期生物周期同步，其會(huì)對(duì)癌癥更有效，而對(duì)正常組織具有更低毒性。因此，藥物受控遞送電子裝置400、440、450、或460(圖14A-14D)中的任一種可進(jìn)行預(yù)編程，用于例如用于長(zhǎng)期治療的化療的計(jì)時(shí)操作給藥。通過使用藥物受控遞送電子裝置400、440、450、或460(圖14A-14D)中的任一種，可使藥物遞送與預(yù)定模式同步或與實(shí)時(shí)測(cè)量的生理學(xué)參數(shù)同步。因此，癌癥患者以有效的方式接受癌癥藥物，具有極少的副作用和浪費(fèi)。實(shí)施例10關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期治療和遙控給藥根據(jù)Stehlin[StehlinI.，“ATimetoHealChronotherapyTunesIntoBody'sRhythms”，美國食品與藥物管理局，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397chrono.html]，長(zhǎng)期治療可用于關(guān)節(jié)炎的治療?；加泄顷P(guān)節(jié)炎的人傾向于在早晨疼痛減輕，而在晚上疼痛加重，而患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人通常在早晨具有疼痛峰值并在整天中逐漸降低。可對(duì)使用NSAID如布洛芬的各種關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期治療定時(shí)，以保證藥物的最高血液水平符合峰值疼痛。藥物受控遞送電子裝置400或460(圖14A和14D)可進(jìn)行預(yù)變成，用于計(jì)時(shí)操作給藥，其基于患者的病史與疾病的晝?nèi)展?jié)律同步，用于長(zhǎng)期治療。可通過從個(gè)人體外系統(tǒng)420的遙控操作補(bǔ)充長(zhǎng)期治療，優(yōu)選當(dāng)患者覺得疼痛時(shí)，通過患者如從遠(yuǎn)程控制單元402、掌上型計(jì)算機(jī)407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元操作。實(shí)施例11糖尿病的長(zhǎng)期治療、遙控和傳感器激活的藥物遞送在某種程度上，葡萄糖水平在一整天內(nèi)都改變。另外，在進(jìn)食之后不久葡萄糖水平的增加。藥物受控遞送電子裝置400或460(圖14A和14D)可進(jìn)行預(yù)編程，用于計(jì)時(shí)操作給藥，其與葡萄糖的晝?nèi)展?jié)律同步，用于長(zhǎng)期治療。優(yōu)選地，同步基于患者的葡萄糖水平的周期變化的病史。可通過從個(gè)人體外系統(tǒng)420的遙控操作補(bǔ)充長(zhǎng)期治療，當(dāng)患者即將進(jìn)食時(shí)，通過患者如從遠(yuǎn)程控制單元402、掌上型計(jì)算機(jī)407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元操作，因?yàn)樗榔咸烟撬綍?huì)隨后上升。另外，在血液中或組織液中葡萄糖水平已經(jīng)升高時(shí)，可響應(yīng)一個(gè)或幾個(gè)傳感器413的報(bào)告進(jìn)行遙控操作。個(gè)人體外系統(tǒng)420的遙控操作可在患者看見顯示器上的葡萄糖水平測(cè)量值時(shí)由患者從遠(yuǎn)程控制單元402或掌上型計(jì)算機(jī)單元407操作。另外或選擇性地，患者可以根據(jù)給藥方案將測(cè)量值通過例如遠(yuǎn)程控制單元402或掌上型計(jì)算機(jī)單元407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元發(fā)送到監(jiān)測(cè)中心500(圖13G)，以得到監(jiān)測(cè)中心如計(jì)算機(jī)502的決定。或者，可沒有患者介入進(jìn)行閉環(huán)操作，當(dāng)葡萄糖傳感器413報(bào)告測(cè)量值時(shí)，裝置的內(nèi)置智能和算法確定該值太高?？芍苯油ㄟ^用于對(duì)通知的測(cè)量值作出反應(yīng)的裝置400的體內(nèi)系統(tǒng)430的例如控制單元410基于其內(nèi)置智能和算法作出遞送藥物的指令?；蛘?，遞送藥物的決定和指令可來自監(jiān)測(cè)中心500的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)502(圖13G)，其中通過例如遠(yuǎn)程控制單元402或掌上型計(jì)算機(jī)單元407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元將傳感器測(cè)量值發(fā)送到監(jiān)測(cè)中心500，并且它們同時(shí)接受來自監(jiān)測(cè)中心500的指令并將其傳遞到體內(nèi)系統(tǒng)430的控制單元410上。照這種方式，可以通過遙控進(jìn)行給藥，甚至連患者都不知道，并且藥物遞送可以精確地符合患者的需要。實(shí)施例12哮喘的長(zhǎng)期治療、遙控和傳感器激活的藥物遞送根據(jù)Stehlin[StehlinI.，“ATimetoHealChronotherapyTunesIntoBody'sRhythms”，美國食品與藥物管理局，http://www.fda.gov/fdac/features/1997/397chrono.html]，長(zhǎng)期治療可用于哮喘的治療，因?yàn)橄幕颊邇A向于在早晨的幾個(gè)小時(shí)發(fā)病，例如在造成3點(diǎn)到5點(diǎn)。藥物受控遞送電子裝置400或460(圖14A和14D)可進(jìn)行預(yù)編程，用于計(jì)時(shí)操作遞送藥物，其與疾病的晝?nèi)展?jié)律同步，用于長(zhǎng)期治療，其可通過遙控操作進(jìn)一步補(bǔ)充。遞送的藥物可以是例如支氣管擴(kuò)張藥、Uniphyl。劑型可為片劑、小片等，但可包括某些配制的調(diào)節(jié)劑。與其它劑型一樣，大約一周替換一次。可基于患者的病史，通過對(duì)裝置預(yù)編程而與病例同步。另外或選擇性地，可在預(yù)期發(fā)病時(shí)間之前一點(diǎn)增加藥物的遞送速率。長(zhǎng)期治療可通過來自個(gè)人體外系統(tǒng)420的遙控操作做以補(bǔ)充，優(yōu)選當(dāng)患者感覺發(fā)病時(shí)，通過患者例如從遠(yuǎn)程控制單元402或掌上型計(jì)算機(jī)單元407或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元進(jìn)行補(bǔ)充操作。另外或選擇性地，當(dāng)生理傳感器413中任何一個(gè)例如心率傳感器413報(bào)告了引起裝置的內(nèi)置智能和算法確定發(fā)病的測(cè)量值時(shí)，長(zhǎng)期治療可通過沒有患者介入的閉環(huán)操作得以補(bǔ)充?？芍苯油ㄟ^用于對(duì)通知的測(cè)量值作出給藥反應(yīng)的裝置400的體內(nèi)系統(tǒng)430的例如控制單元410作出藥物遞送的決定和指令?；蛘撸幬镞f送的決定和指令可來自個(gè)人體外系統(tǒng)420，例如來自計(jì)算機(jī)系統(tǒng)404?；蛘?，藥物遞送的決定和指令可來自監(jiān)測(cè)中心500(圖13G)，其中傳感器測(cè)量值被通過例如遠(yuǎn)程控制單元402或掌上型計(jì)算機(jī)單元407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元發(fā)送到監(jiān)測(cè)中心，并且這些還接受來自監(jiān)測(cè)中心500的指令并將其傳送到體內(nèi)系統(tǒng)430的控制單元410上。這樣，可通過遙控進(jìn)行藥物遞送，即使在患者睡眠時(shí)。實(shí)施例13用于打鼾和其它睡眠病患的傳感器激活的藥物遞送對(duì)于睡眠障礙，閉環(huán)操作可能是最適合的，可使用圖14B的裝置440。傳感器412可為檢測(cè)聲音如鼾聲、或心跳的壓電轉(zhuǎn)換器?？芍苯油ㄟ^用于對(duì)通知的測(cè)量值作出藥物遞送反應(yīng)的控制單元410根據(jù)其內(nèi)置智能和算法作出藥物遞送的決定和指令。對(duì)于打鼾，通知的測(cè)量值可能是打鼾的聲音。對(duì)于失眠，通知測(cè)量值可能是指示患者睡著或醒來時(shí)的心跳速率。實(shí)施例14用于精神疾病的遙控藥物遞送藥物受控遞送電子裝置400或460(圖14A和14D)可由患有精神疾病如抑郁癥或焦慮癥的患者使用。當(dāng)情況惡化時(shí)，可由患者、或服侍者如父母通過例如遠(yuǎn)程控制單元202、掌上型計(jì)算機(jī)407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元啟動(dòng)藥物遞送。對(duì)于患有衰老或阿爾茨海默氏癥的老年患者，傳感器412或413可進(jìn)一步包括全球定位裝置，并且這些可安裝在遠(yuǎn)程控制單元202和(或)掌上型計(jì)算機(jī)407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元上，用于向監(jiān)測(cè)中心報(bào)告患者的位置和遠(yuǎn)程控制單元的位置。實(shí)施例15性機(jī)能障礙藥物受控遞送電子裝置400或460可用于性機(jī)能障礙，其中當(dāng)希望被激動(dòng)時(shí)，人使用遠(yuǎn)程控制單元402或掌上型計(jì)算機(jī)407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元，用于遞送激動(dòng)藥物如偉哥。實(shí)施例16戒毒康復(fù)當(dāng)使用具有狀態(tài)傳感器的裝置400或460測(cè)定并在遠(yuǎn)程控制單元402或掌上型計(jì)算機(jī)407、或另一個(gè)遠(yuǎn)程控制單元的顯示器上報(bào)告殘留在藥物儲(chǔ)存器中的藥物的量時(shí)，使用者可以觀察并主動(dòng)地參與藥物的使用速率。因此，使用者可以為自己建立目標(biāo)，以小的增量降低藥物遞送速率，直到康復(fù)。實(shí)施例17治療指數(shù)窄的藥物包括用于血液中或組織液中藥物濃度水平的遙感器413的藥物受控遞送電子裝置400或460可用于治療指數(shù)窄的藥物，其中監(jiān)測(cè)、優(yōu)選連續(xù)地監(jiān)測(cè)血液或組織液中的藥物濃度，并根據(jù)監(jiān)測(cè)作出藥物遞送的反應(yīng)。實(shí)施例18治療飲食紊亂中的藥物受控遞送飲食紊亂的特征在于持續(xù)的異常飲食行為模式。如AcademyOfEatingDisorder定義的，這些飲食行為模式與顯著的情緒、身體、和相關(guān)的悲傷情緒有關(guān)。某些常見的飲食紊亂如下所述1.神經(jīng)性厭食癥定義為嚴(yán)重的、可能危及生命的飲食紊亂，其特征在于自我絕食和過度的體重降低。通常，口服給藥治療可包括西酞普蘭(選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑，20mg)、鹽酸氟西汀(抗抑郁藥，用于維持治療中的復(fù)發(fā)預(yù)防)、和奧氮平(非典型性安定藥)。根據(jù)本發(fā)明，可結(jié)合圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)使用用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法代替常規(guī)的口服給藥藥物治療。用于藥物受控遞送的口腔裝置比常規(guī)方法的優(yōu)點(diǎn)在于使用者可以觀察并主動(dòng)地參與藥物使用速率。使用者可以為自己建立目標(biāo)，以小的增量降低給藥速率，直到達(dá)到正常的飲食模式。2.暴食癥定義為嚴(yán)重的、可能危及生命的飲食紊亂，其特征在于無節(jié)制行為和如自誘導(dǎo)的嘔吐以抵消或補(bǔ)償無節(jié)制飲食的效果的暴食-補(bǔ)償行為循環(huán)。通常，口服給藥的藥物治療可包括氟西汀(60毫克/天)。根據(jù)本發(fā)明，可使用圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法。用于藥物受控遞送的口腔裝置相對(duì)于常規(guī)方法的第一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于使用者可以觀察并主動(dòng)地參與藥物使用速率。使用者可以為自己建立目標(biāo)，以小的增量降低給藥速率，直到達(dá)到正常的飲食模式。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于目的是保持血液中基本上恒定的藥物濃度的控制的給藥速率可比口服給藥更有效的預(yù)防無節(jié)制進(jìn)食和瀉空。此外，能夠?qū)﹂L(zhǎng)期遞送的藥物受控遞送口腔裝置進(jìn)行編程，以規(guī)劃在已知的無節(jié)制進(jìn)食或?yàn)a空的時(shí)間期間安排更高的藥物遞送速率。3.肥胖癥，或超重通常通過L-色氨酸(必需氨基酸，1-3g，進(jìn)食之前1h給藥)、西布曲明(5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，10-20mg每天)、和(或)苦素如煙堿治療。根據(jù)本發(fā)明，可使用圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法，其具有類似于項(xiàng)目(2)中所述的優(yōu)點(diǎn)。4.重復(fù)暴食癥和(或)強(qiáng)迫的飲食過量涉及以下的任一項(xiàng)i.以失控的方式進(jìn)行；ii.吃異常大量的食物；iii.非?？斓剡M(jìn)行；iv.吃到感覺非常不舒服的狀態(tài)；v.即使不餓也吃大量食物；vi.因窘迫于飲食習(xí)慣和數(shù)量而單獨(dú)進(jìn)食；和vii.在飲食過量之后感覺厭惡、壓抑、和犯罪感。反復(fù)暴食癥通常使用抗抑郁藥、和索尼塞馬(抗癲癇藥，100-600毫克/天)治療。根據(jù)本發(fā)明，可使用圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法，其具有類似于項(xiàng)目(2)中所述的優(yōu)點(diǎn)。5.沒有另外規(guī)類的飲食紊亂(EatingDisordersNotOtherwiseSpecified，EDNOS)定義為在神經(jīng)性厭食癥或暴食癥之間變化，因?yàn)樗鼈儾环仙窠?jīng)性厭食癥或暴食癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管如此還需要治療。其例子包括除了持續(xù)到月經(jīng)、有規(guī)律地瀉空但不無節(jié)制飲食的患病的個(gè)體、接近符合暴食癥的標(biāo)準(zhǔn)但每周無節(jié)制飲食少于兩次的個(gè)體之外，還符合神經(jīng)性厭食癥標(biāo)準(zhǔn)的婦女。其通常通過口服給藥昂丹司瓊(5-羥色胺受體拮抗體，16毫克/千克，每天兩次)，其還對(duì)酒癮有效，和(或)托吡酯(抗驚厥劑，100毫克/天，25-400毫克/天)。根據(jù)本發(fā)明，可使用圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法，其具有類似于項(xiàng)目(2)中所述的優(yōu)點(diǎn)。多種過量飲食病癥通常通過口服給藥用于通過改變味覺敏感性和(或)可口性而改變食物攝入的食欲抑制劑治療。味覺感受器為由從細(xì)胞外基質(zhì)伸出并聚集在味蕾中的受體蛋白質(zhì)改性的上皮細(xì)胞。大多數(shù)的味蕾位于舌頭的表面上或在升高的乳頭上。因此，由舌頭上的味覺感受器結(jié)合離子和分子如小的有機(jī)分子、碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪酸等引起味覺(Dulac，Catherine，“ThePhysiologyofTaste.”，Cell.100.，第607-610頁，2000)。有四種味覺甜、咸、酸、和苦，各自的受體在舌頭的不同區(qū)域中集中。每種味覺與不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)或離子電荷有關(guān)葡萄糖環(huán)產(chǎn)生甜味，鈉離子產(chǎn)生咸的感覺等。大腦翻譯多種感覺輸入并產(chǎn)生復(fù)雜的滋味感覺(Chandrasheker，Jayaram等人(2000)，“T2RsFunctionasBitterTasteReceptors.”，Cell.100.，第703-711頁)?？辔陡杏X用于識(shí)別毒性物質(zhì)如重金屬，大多數(shù)的動(dòng)物普遍地表現(xiàn)出對(duì)苦素的反感。這表明苦味的傳導(dǎo)發(fā)展為對(duì)攝取有害物質(zhì)的重要防御(Chandrasheker，Jayaram等人(2000)，“T2RsFunctionasBitterTasteReceptors”Cell.100.，第703-711頁；Garcia，J.、和Hankins，W.G.(1975)，“TheEvolutionofBitterandtheAcquisitionofToxipodiainOlfactionandTaste.”，Procedingsofthe5thInternationalSymposiuminMelbourne，Australia，D.A.Denton和J.P.Coghlan主編，NewYorkAcademicPress，第39-45頁；GlendinningJ.I.(1995)，“IstheBitterRejectionResponseAlwaysAdaptive？”，PhysioloicalBehavior.，56，第217-1227；Glendinning，J.I.等人(1999)，“ContributionsofDifferentBitter-SensitiveTasteCellstoFeedingInhibitioninaCaterpillar(Manducasexta)”，BehavioralNeuroscience.，113，第840-854頁)。T2Rs為已經(jīng)表現(xiàn)出具有作為苦味受體功能的味覺感受器蛋白質(zhì)家族(Alder、Elliot等人(2000)，“ANovelFamilyofMammalianTasteReceptors”，Cell，100，第693-702m頁；和Chandrasheker、Jayaram等人(2000)，“T2RsFunctionasBitterTasteReceptors”，Cell，100，第703-711頁)。T2Rs可包括多至80個(gè)不同的成員，一起幫助檢測(cè)各種苦味。可口服給藥并可通過改變味覺敏感性和(或)可口性改變食物攝入的食欲抑制劑的例子包括鹽酸奎寧(0.1mM)用于味覺反感的苦味；辣椒素(4.9-109mM)，其降低對(duì)某些味覺品質(zhì)木糖醇的感覺強(qiáng)度，和抑制食欲的其它苦素。根據(jù)本發(fā)明，可使用圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法，其具有類似于項(xiàng)目(2)中所述的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例19戒煙治療根據(jù)本發(fā)明，圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法可用于提供受控劑量的煙堿或鹽酸丁氨苯丙酮，以幫助試圖戒煙的人。通過在口內(nèi)遞送，可實(shí)現(xiàn)血流中的期望水平的鹽酸丁氨苯丙酮并刺激腦中的去甲腎上腺素能和多巴胺能路徑。因此，通過鹽酸丁氨苯丙酮滿足了使人點(diǎn)香煙的厭倦和潛伏的感覺。實(shí)施例20酒癮的治療酒癮的常規(guī)治療可使用例如口服給藥昂丹司瓊(5-羥色胺受體拮抗體，4到16毫克/千克，每天兩次)。大腦中的某些5-羥色胺受體可對(duì)酒精如何影響大腦具有影響。昂丹司瓊影響那些受體并已經(jīng)表明減少酒精消耗。根據(jù)本發(fā)明，可使用圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法，其具有類似于項(xiàng)目(2)中所述的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例21口臭治療舌頭和咽喉表面的厭氧菌通過以非常高的速率破壞蛋白質(zhì)引起口臭。富含硫的氨基酸，半胱氨酸和甲硫氨酸為上述過程的副產(chǎn)物，并且作為硫化氫、甲硫醇、或其它惡臭物質(zhì)(稱為揮發(fā)性的硫化合物，VSC)遞送到舌頭和咽喉產(chǎn)生口臭。常規(guī)治療為口服以下的任一種0.2％洗必太溶液，洗必太0.05％加上etylpyridinium氯化物0.05％加上乳酸鋅0.14％、葡萄糖酸鋅、OXYD-8、或薄荷香料。根據(jù)本發(fā)明，可使用圖8A-14D中任一項(xiàng)教導(dǎo)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和用于藥物受控遞送的方法。控制治療方案可包括0.2％洗必太溶液、洗必太0.05％加上etylpyridinium氯化物0.05％加上乳酸鋅0.14％、葡萄糖酸鋅、OXYD-8、或薄荷香料中任一種的受控遞送。實(shí)施例22基于DNA分析的個(gè)性化給藥給藥方案可基于DNA重組和分析，以與各個(gè)患者的DNA匹配?？稍诮o藥之前或過程中處理DNA參數(shù)，為特定的患者確定最佳的給藥策略?？稍诶鐪y(cè)定患者的DNA包括使患者對(duì)某些疾病如乳腺癌、或心臟病發(fā)作更敏感的基因之后制訂由DNA決定的遞送方案。實(shí)施例23基于物理參數(shù)和個(gè)人史的個(gè)性化給藥給藥方案可基于物理參數(shù)和個(gè)人史分析，使其與特定的患者協(xié)調(diào)。物理參數(shù)和個(gè)人史分析可包括患者的體重、身高、年齡、性別、生理學(xué)歷史、醫(yī)療狀態(tài)、同時(shí)給藥的其它藥物、血壓、血液分析等。可在藥物給藥之前或過程中處理這些參數(shù)，以確定為特定患者實(shí)現(xiàn)最佳效果的給藥策略。實(shí)施例24滲透增強(qiáng)劑口腔的上皮結(jié)構(gòu)上類似于身體的其它復(fù)層上皮，并且用于改善藥物在其它吸收性粘膜中的滲透的增強(qiáng)劑已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)口頰藥物滲透也有效(Shojaei，A.H.，“BuccalMucosaAsARouteForSystemicDrugDelivery”，綜述，F(xiàn)acultyofPharmacyandPharmaceuticalSciences，UniversityofAlberta，Edmonton，Alberta，CanadaT6G2N8)。滲透增強(qiáng)劑的某些例子為23-月桂基醚、抑肽酶、氮酮、苯扎氯銨、氯化十六烷吡啶、溴棕三甲銨、環(huán)糊精、葡聚糖硫酸酯、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水楊酸鹽、甲基油酸鹽、油酸、卵磷脂、聚氧化乙烯、聚山梨酸酯80、乙二胺四乙酸鈉、甘膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、月桂基硫酸鈉、水楊酸鈉、?；悄懰徕c、半胱胺去氧膽鹽、二甲亞砜、多種烷基糖苷?？梢灶A(yù)期在本專利的期限中會(huì)開發(fā)出許多相關(guān)的用于藥物受控遞送的口腔裝置和方法，這些術(shù)語的范圍包括由此演繹出的所有這種新的技術(shù)。如本文中使用的，術(shù)語“大約”是指±30％。本發(fā)明的另外的目的、優(yōu)點(diǎn)、和新的特點(diǎn)在本領(lǐng)域技術(shù)人員通過檢查以下非限制性實(shí)施例之后變得顯而易見。另外，上文中描述的和以下權(quán)利要求部分要求保護(hù)的本發(fā)明的多種實(shí)施方案和方面中的每一個(gè)得到了以下實(shí)施例的經(jīng)驗(yàn)上的支持。應(yīng)該理解，為了清楚，在單獨(dú)的實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的特征也可以以單個(gè)實(shí)施方案中的組合方式提供。相反地，為了簡(jiǎn)便起見，在單獨(dú)的實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的多個(gè)特征也可分別地或以任何適當(dāng)?shù)脑俳M合方式提供。雖然已經(jīng)結(jié)合具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，顯然，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，許多替換、變體、和變化時(shí)顯而易見的。因此，本發(fā)明包括落在附加的權(quán)利要求的精神實(shí)質(zhì)和寬的范圍中的所有的這種替換、變體、和變化。本說明書中提及的所有的公開、專利和專利申請(qǐng)被全文并入本說明書作為參考，其程度相當(dāng)于各個(gè)單獨(dú)的公開、專利或?qū)＠暾?qǐng)被具體地和分別地表明被并入本文作為參考。另外，本申請(qǐng)中的任何參考的引證或鑒定不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)這種參考作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。權(quán)利要求1.藥物受控遞送裝置，其包括包含藥物的儲(chǔ)存器；和用于提供所述藥物受控遞送的電子給藥機(jī)構(gòu)，該裝置適合于嵌入到受試者的口腔中。2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述藥物以用于電子受控釋放和被動(dòng)受控釋放組合的藥物劑型的形式提供。3.權(quán)利要求1的裝置，其中所述藥物以適合于以下遞送方式的藥物劑型的形式提供以受控速率遞送、延遲遞送、和脈沖釋放。4.權(quán)利要求1的裝置，其中所述電子給藥機(jī)構(gòu)進(jìn)一步包括控制單元，用于控制所述受控遞送；電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)來自所述控制單元的指令而開放，使所述藥物的遞送得以發(fā)生；和電源，為所述控制單元和電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)提供動(dòng)力。5.權(quán)利要求4的裝置，其中所述電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)包括轉(zhuǎn)子。6.權(quán)利要求4的裝置，其中所述控制單元選自專用電子線路、處理器、ASIC、和微型計(jì)算機(jī)。7.權(quán)利要求1的裝置，其中所述藥物受控遞送裝置進(jìn)一步包括選自以下的定時(shí)裝置計(jì)時(shí)器、時(shí)鐘、日歷、及其組合。8.權(quán)利要求1的裝置，其進(jìn)一步包括至少一個(gè)與所述裝置成一體的局部傳感器。9.權(quán)利要求8的裝置，其進(jìn)一步包括至少兩個(gè)與所述裝置成一體的局部傳感器。10.權(quán)利要求8的裝置，其中所述至少一個(gè)局部傳感器是用于響應(yīng)所述傳感器的測(cè)量值給藥的生理傳感器。11.權(quán)利要求10的裝置，其中所述局部生理傳感器選自用于唾液中藥物濃度的傳感器、用于唾液中葡萄糖濃度的傳感器、用于唾液中代謝物濃度的傳感器、用于唾液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于唾液中pH水平的傳感器、用于口腔溫度的傳感器、心跳傳感器、心率傳感器、和打鼾傳感器。12.權(quán)利要求8的裝置，其中所述至少一個(gè)局部傳感器是用于保證裝置處于適當(dāng)操作條件下的狀態(tài)傳感器。13.權(quán)利要求12的裝置，其中所述局部狀態(tài)傳感器選自用于藥物儲(chǔ)存器中剩余藥物的傳感器、用于藥物流速的傳感器、用于電源狀況的傳感器、和用于短路檢測(cè)的傳感器。14.權(quán)利要求1的裝置，其進(jìn)一步包括至少一個(gè)選自以下的通訊組件接收器、發(fā)送器、和收發(fā)器。15.權(quán)利要求14的裝置，其中所述通訊組件提供與個(gè)人體外系統(tǒng)的通訊。16.權(quán)利要求15的裝置，其中所述個(gè)人體外系統(tǒng)選自遠(yuǎn)程控制單元、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、電話機(jī)、移動(dòng)式電話、掌上型計(jì)算機(jī)、PDA、膝上型計(jì)算機(jī)、及其組合。17.權(quán)利要求16的裝置，其中所述個(gè)人體外系統(tǒng)適合于提供所述裝置與監(jiān)測(cè)中心之間的通訊。18.權(quán)利要求14的裝置，其中所述通訊組件提供與至少一個(gè)遙感器的通訊。19.權(quán)利要求18的裝置，其中所述遙感器選自用于血液中藥物濃度的傳感器、用于血液中葡萄糖濃度的傳感器、用于血液中代謝物濃度的傳感器、用于血液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于血液中含氧量的傳感器、用于血液中pH水平的傳感器、用于組織液中藥物濃度的傳感器、用于組織液中葡萄糖濃度的傳感器、用于組織液中代謝物濃度的傳感器、用于組織液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于組織液中含氧量的傳感器、用于組織液中pH水平的傳感器、用于汗液中藥物濃度的傳感器、溫度傳感器、心跳傳感器、心率傳感器、血壓傳感器、和用于口中食物、酒精或煙的存在的傳感器。20.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置進(jìn)一步包括至少一個(gè)用于通過選自離子電滲、電滲、電泳、電穿孔、超聲波穿孔、消融、及其組合的方式增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物屏障的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)組件。21.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置進(jìn)一步包括施加用于增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物屏障的離子電滲、電滲、電穿孔、超聲波穿孔、消融、及其組合的組件。22.權(quán)利要求1的裝置，其中所述給藥機(jī)構(gòu)以以下方式提供所述藥物受控遞送根據(jù)預(yù)編程的方案給藥、以受控速率給藥、延遲給藥、脈沖給藥、長(zhǎng)期治療給藥、閉環(huán)給藥、響應(yīng)傳感器的輸入給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)的指令給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)具體規(guī)定的給藥方案給藥、根據(jù)監(jiān)測(cè)中心的指令通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥、和根據(jù)監(jiān)測(cè)中心具體規(guī)定的給藥方案通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥。23.權(quán)利要求1的裝置，其進(jìn)一步包括至少兩個(gè)藥物儲(chǔ)存器。24.權(quán)利要求23的裝置，其中所述至少兩個(gè)藥物儲(chǔ)存器中的每個(gè)獨(dú)立于另一個(gè)受到控制。25.權(quán)利要求1的裝置，其中所述藥物為納米級(jí)粒子的形式。26.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置被安裝到設(shè)計(jì)用于受試者的口腔的牙科器具上。27.權(quán)利要求26的裝置，其中所述牙科器具選自假牙冠、牙齒橋接、牙齒三單元橋接、牙齒種植體、局部義齒、總義齒、矯正器、臼齒箍、夜用牙套、和牙膠。28.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置被安裝在可固定于口腔粘膜或腭骨的固定器上。29.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置不含固定器并被直接植入到組織中。30.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置適合于可拆卸地嵌入到受試者的口腔中。31.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置適合于永久性地嵌入到受試者的口腔中。32.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置適合于永久性地嵌入到受試者的口腔中，并且所述裝置進(jìn)一步包括可拆卸組件，其容納所述藥物儲(chǔ)存器和所述電源中的至少一個(gè)。33.權(quán)利要求1的裝置，其適合于口頰給藥。34.權(quán)利要求1的裝置，其適合于舌下給藥。35.權(quán)利要求1的裝置，其適合于唇粘膜給藥。36.權(quán)利要求1的裝置，其適合于軟腭給藥。37.權(quán)利要求1的裝置，其適合于嵌入到人的口中。38.權(quán)利要求1的裝置，其適合于嵌入到動(dòng)物的口中。39.藥物受控遞送的方法，其包括提供藥物受控遞送裝置，其包括含藥物的儲(chǔ)存器和用于可控制地釋放所述藥物的電子給藥機(jī)構(gòu)；和將所述裝置嵌入到受試者的口腔中。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述藥物以藥物劑型的形式提供。41.權(quán)利要求39的方法，其中所述藥物以適合于以下釋放方式的藥物劑型的形式提供以受控速率釋放、延遲釋放、和脈沖釋放。42.權(quán)利要求39的方法，其中所述電子給藥機(jī)構(gòu)進(jìn)一步包括控制單元，用于控制所述受控遞送；電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)，其響應(yīng)來自所述控制單元的指令而開放，使所述藥物的遞送得以發(fā)生；和電源，為所述控制單元和電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)提供動(dòng)力。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述電子-機(jī)械遞送機(jī)構(gòu)包括轉(zhuǎn)子。44.權(quán)利要求42的方法，其中所述控制單元選自專用電子線路、處理器、ASIC、和微型計(jì)算機(jī)。45.權(quán)利要求39的方法，其中所述藥物受控遞送裝置進(jìn)一步包括選自以下的定時(shí)裝置計(jì)時(shí)器、時(shí)鐘、日歷、及其組合。46.權(quán)利要求39的方法，其進(jìn)一步包括至少一個(gè)與所述裝置成一體的局部傳感器。47.權(quán)利要求46的方法，其進(jìn)一步包括至少兩個(gè)與所述裝置成一體的局部傳感器。48.權(quán)利要求46的方法，其中所述至少一個(gè)局部傳感器是用于響應(yīng)所述傳感器的測(cè)量值給藥的生理傳感器。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述局部生理傳感器選自用于唾液中藥物濃度的傳感器、用于唾液中葡萄糖濃度的傳感器、用于唾液中代謝物濃度的傳感器、用于唾液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于唾液中pH水平的傳感器、用于口腔溫度的傳感器、心跳傳感器、心率傳感器、和打鼾傳感器。50.權(quán)利要求46的方法，其中所述至少一個(gè)局部傳感器是用于保證裝置處于適當(dāng)操作條件下的狀態(tài)傳感器。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述局部狀態(tài)傳感器選自用于藥物儲(chǔ)存器中剩余藥物的傳感器、用于藥物流速的傳感器、用于電源狀況的傳感器、和用于短路檢測(cè)的傳感器。52.權(quán)利要求39的方法，其進(jìn)一步包括至少一個(gè)選自以下的通訊組件接收器、發(fā)送器、和收發(fā)器。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述通訊組件提供與個(gè)人體外系統(tǒng)的通訊。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述個(gè)人體外系統(tǒng)選自遠(yuǎn)程控制單元、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、電話機(jī)、移動(dòng)式電話、掌上型計(jì)算機(jī)、PDA、膝上型計(jì)算機(jī)、及其組合。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述個(gè)人體外系統(tǒng)適合于提供所述裝置與監(jiān)測(cè)中心之間的通訊。56.權(quán)利要求52的方法，其中所述通訊組件提供與至少一個(gè)遙感器的通訊。57.權(quán)利要求56的方法，其中所述遙感器選自用于血液中藥物濃度的傳感器、用于血液中葡萄糖濃度的傳感器、用于血液中代謝物濃度的傳感器、用于血液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于血液中含氧量的傳感器、用于血液中pH水平的傳感器、用于組織液中藥物濃度的傳感器、用于組織液中葡萄糖濃度的傳感器、用于組織液中代謝物濃度的傳感器、用于組織液中電解質(zhì)濃度的傳感器、用于組織液中含氧量的傳感器、用于組織液中pH水平的傳感器、用于汗液中藥物濃度的傳感器、溫度傳感器、心跳傳感器、心率傳感器、血壓傳感器、和用于口中食物、酒精或煙的存在的傳感器。58.權(quán)利要求39的方法，其中所述裝置進(jìn)一步包括至少一個(gè)用于通過選自離子電滲、電滲、電泳、電穿孔、超聲波穿孔、消融、及其組合的方式增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物屏障的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)組件。59.權(quán)利要求39的方法，其中所述裝置進(jìn)一步包括施加用于增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物屏障的離子電滲、電滲、電穿孔、超聲波穿孔、消融、及其組合的組件。60.權(quán)利要求39的方法，其中所述給藥機(jī)構(gòu)以以下方式提供所述藥物受控遞送根據(jù)預(yù)編程的方案給藥、以受控速率給藥、延遲給藥、脈沖給藥、長(zhǎng)期治療給藥、閉環(huán)給藥、響應(yīng)傳感器的輸入給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)的指令給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)具體規(guī)定的給藥方案給藥、根據(jù)監(jiān)測(cè)中心的指令通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥、和根據(jù)監(jiān)測(cè)中心具體規(guī)定的給藥方案通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥。61.權(quán)利要求39的方法，其進(jìn)一步包括至少兩個(gè)藥物儲(chǔ)存器。62.權(quán)利要求61的方法，其中所述至少兩個(gè)藥物儲(chǔ)存器中的每個(gè)獨(dú)立于另一個(gè)受到控制。63.權(quán)利要求39的方法，其中所述藥物為納米級(jí)粒子的形式。64.權(quán)利要求39的方法，其中所述裝置被安裝到設(shè)計(jì)用于受試者的口腔的牙科器具上。65.權(quán)利要求64的方法，其中所述牙科器具選自假牙冠、牙齒橋接、牙齒三單元橋接、牙齒種植體、局部義齒、總義齒、矯正器、臼齒箍、夜用牙套、和牙膠。66.權(quán)利要求39的方法，其中所述裝置被安裝在可固定于口腔粘膜或腭骨的固定器上。67.權(quán)利要求39的方法，其中所述裝置不含固定器并被直接植入到組織中。68.權(quán)利要求39的方法，其中所述裝置適合于可拆卸地嵌入到受試者的口腔中。69.權(quán)利要求39的方法，其中所述裝置適合于永久性地嵌入到受試者的口腔中。70.權(quán)利要求39的方法，其中所述裝置適合于永久性地嵌入到受試者的口腔中，并且所述裝置進(jìn)一步包括可拆卸組件，其容納所述藥物儲(chǔ)存器和所述電源中的至少一個(gè)。71.權(quán)利要求39的方法，其適合于口頰給藥。72.權(quán)利要求39的方法，其適合于舌下給藥。73.權(quán)利要求39的方法，其適合于唇粘膜給藥。74.權(quán)利要求39的方法，其適合于軟腭給藥。75.權(quán)利要求39的方法，其中所述受試者是人。76.權(quán)利要求39的方法，其中所述受試者是動(dòng)物。77.藥物受控遞送裝置，其包括儲(chǔ)存器，包含具有藥物劑型形式的藥物；和牙科器具，設(shè)計(jì)用于嵌入到受試者的口腔中并適合于支持所述藥物儲(chǔ)存器。78.權(quán)利要求77的裝置，其中所述牙科器具選自假牙冠、牙齒橋接、牙齒三單元橋接、牙齒種植體、局部義齒、總義齒、矯正器、臼齒箍、夜用牙套、和牙膠。79.權(quán)利要求77的裝置，其中所述牙科器具設(shè)計(jì)為可拆卸地嵌入到受試者的口腔中。80.權(quán)利要求77的裝置，其中所述牙科器具設(shè)計(jì)為永久性地嵌入到受試者的口腔中。81.權(quán)利要求77的裝置，其進(jìn)一步包括至少兩個(gè)藥物儲(chǔ)存器。82.權(quán)利要求77的裝置，其中所述藥物劑型提供選自以下遞送方式的藥物遞送以受控速率遞送、延遲遞送、和脈沖遞送。83.權(quán)利要求77的裝置，其中所述藥物是納米級(jí)粒子的形式。84.權(quán)利要求77的裝置，其適合于口頰給藥。85.權(quán)利要求77的裝置，其適合于舌下給藥。86.權(quán)利要求77的裝置，其適合于唇粘膜給藥。87.權(quán)利要求77的裝置，其適合于軟腭給藥。88.權(quán)利要求77的裝置，其適合于嵌入到人的口中。89.權(quán)利要求77的裝置，其適合于嵌入到動(dòng)物的口中。90.藥物受控遞送的方法，其包括提供藥物受控遞送裝置，其包括含藥物的儲(chǔ)存器，該藥物具有藥物劑型的形式；和在受試者的口腔中、將所述裝置支持在設(shè)計(jì)用于嵌入到受試者的口腔中并用于支持所述裝置的牙科器具上。91.權(quán)利要求90的方法，其中所述牙科器具選自假牙冠、牙齒橋接、牙齒三單元橋接、牙齒種植體、局部義齒、總義齒、矯正器、臼齒箍、夜用牙套、和牙膠。92.權(quán)利要求90的方法，其中所述牙科器具設(shè)計(jì)為可拆卸地嵌入到受試者的口腔中。93.權(quán)利要求90的方法，其中所述裝置設(shè)計(jì)為永久性地嵌入到受試者的口腔中。94.權(quán)利要求90的方法，其進(jìn)一步包括至少兩個(gè)藥物儲(chǔ)存器。95.權(quán)利要求90的方法，其中所述藥物劑型提供選自以下遞送方式的藥物遞送以受控速率遞送、延遲遞送、和脈沖遞送。96.權(quán)利要求90的方法，其中所述藥物是納米級(jí)粒子的形式。97.權(quán)利要求90的方法，其適合于口頰給藥。98.權(quán)利要求90的方法，其適合于舌下給藥。99.權(quán)利要求90的方法，其適合于唇粘膜給藥。100.權(quán)利要求90的方法，其適合于軟腭給藥。101.權(quán)利要求90的方法，其中所述受試者是人。102.權(quán)利要求90的方法，其中所述受試者是動(dòng)物。全文摘要將藥物受控遞送的口腔裝置植入或嵌入到口腔中，構(gòu)建在假牙冠、義齒板、矯正器、牙齒種植體等上。該裝置根據(jù)需要進(jìn)行再充填或替換。藥物受控遞送可基于劑型為被動(dòng)的、或用于高精度智能給藥的電子－機(jī)械控制的。另外，受控遞送可為以下中的任一種根據(jù)預(yù)編程的方案給藥、以受控速率給藥、延遲給藥、脈沖給藥、長(zhǎng)期治療給藥、閉環(huán)給藥、響應(yīng)傳感器的輸入給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)的指令給藥、根據(jù)個(gè)人體外系統(tǒng)具體規(guī)定的方案給藥、根據(jù)監(jiān)測(cè)中心的指令通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥、和根據(jù)監(jiān)測(cè)中心具體規(guī)定的方案通過個(gè)人體外系統(tǒng)給藥。可通過轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)構(gòu)如離子電滲、電滲、電泳、電穿孔、超聲波穿孔、和消融中的任一種或組合幫助或誘導(dǎo)藥物在口腔中的吸收。該口腔裝置在數(shù)周或數(shù)月的相對(duì)長(zhǎng)的間隔需要再充填或替換，在延長(zhǎng)的時(shí)間段保持口腔中的期望的劑量水平，從而保持胃腸道中的期望的劑量水平，用于藥物治療指數(shù)窄的情況，并通過自動(dòng)方式保證了對(duì)處方藥物方案的順從性。藥物受控遞送的口腔裝置和方法適用于人和動(dòng)物。文檔編號(hào)A61K9/22GK1997421SQ200480003521公開日2007年7月11日申請(qǐng)日期2004年2月8日優(yōu)先權(quán)日2003年2月6日發(fā)明者安迪·沃爾夫,本·Z·貝伊斯基,約拉姆·塞拉申請(qǐng)人:安迪·沃爾夫,本·Z·貝伊斯基