2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶類化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示，為預(yù)防和治療與肥胖、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝等相關(guān)的代謝紊亂疾病提供了一種新的選擇。
【專利說明】2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及2，4-二羥基吡咯[2，3_d]嘧啶衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是由多重因素引起的，并且其特征在于，在禁食狀態(tài)下或者在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間在給藥葡萄糖之后，血漿葡萄糖水平升高(高血糖)，通常有兩種公認(rèn)形式的糖尿病，在I型糖尿病或者胰島素-依賴型糖尿病(IDDM)中，患者產(chǎn)生很少或者不產(chǎn)生胰島素，而胰島素是用于調(diào)節(jié)葡萄糖的激素。II型糖尿病患者有大血管和微血管并發(fā)癥，包括動脈粥樣硬化癥，冠心病，中風(fēng)，末梢血管病，高血壓，腎病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，對葡萄糖的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，脂質(zhì)代謝，肥胖病和高血壓的治療學(xué)控制在糖尿病的臨床管理的治療中是至關(guān)重要的。[0003]肥胖癥是由于熱量攝入超過消耗所致的體內(nèi)脂肪堆積，體重增加的一種非健康狀態(tài)。肥胖癥的發(fā)病率無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家都迅速增長，并呈低齡化趨勢，已成為全球性嚴(yán)重影響健康的流行病，目前我國擁有超重者至少2-3億人，肥胖癥患者突破7000萬人。肥胖癥不僅影響人的日常生活，而且是導(dǎo)致2型糖尿病，冠心病，高血壓，血脂異常，膽囊炎等疾病的主要因素。因此，肥胖癥的防治具有重要的臨床意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于:提供一種2，4- 二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.如式I所示的2，4-2羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，
2.如權(quán)利要求1所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，其中R1為取代的吡啶基，該取代基為C1~C4烷基、鹵素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或鹵素。
3.如權(quán)利要求2所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，該取代基為C1~C4烷基或鹵素。
4.如權(quán)利要求1所述的2，4_二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，其中R2為-H、鹵素或C1~C6烷基氧基。
5.如權(quán)利要求4所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，R2為-H、鹵素或C1~C4烷基氧基。
6.如權(quán)利要求5所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，R2S-H、-F或C1-C4烷基氧基。
7.如權(quán)利要求1所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，其中R3為-H、C1~C6烷基、C1~C6烷基氧基、C1~C6烷基酯、C2~C6烯基、C2~C6炔基、取代苯基取代的C1~C6烷基或取代的芐基，該取代基為-H、C1~C6烷基、鹵素取代的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或-CN。
8.如權(quán)利要求7所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，R3為-H、C1~C4烷基、C1~C4烷基氧基、C1~C4烷基酯、C2~C4烯基、C2~C4炔基、取代苯基取代的C1~C4烷基或取代的芐基，該取代基為-HX1~C4烷基、鹵素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或-CN。
9.如權(quán)利要求8所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，R3為-H、C1~C4烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或取代苯基取代的C1~C4烷基，該取代基為-H、C1~C4烷基或-CN。
10.如權(quán)利要求9所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，R3為-H、C1~C4烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或取代苯基取代的C1~C4烷基，該取代基為-H或-CN。
11.如權(quán)利要求1所述的2，4_二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，其中R4為-H、C1~C6烷基、C1~C6烷基氧基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、取代苯基取代的C1~C6烷基，該取代基為-H、C1~C6烷基、鹵素取代的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、羥基、-CN、C2~C6烯基、鹵素或C1~C6氧擬基。
12.如權(quán)利要求11所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，R4為-H、C1~C6烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、取代苯基取代的C1~C6烷基，該取代基為-HX1~C6烷基、_CN、C2~C6烯基、鹵素或C1~C6氧擬基。
13.如權(quán)利要求12所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，R4為-H、C1~C4烷基、C2~C6烯基、C2~C4炔基、取代苯基取代的C1~C4烷基，該取代基為-HX1~C4烷基、_CN、C2~C4烯基、鹵素或C1~C4氧擬基。
14.如權(quán)利要求13 所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，R4為-H、C1~C4烷基、C2~C6烯 基、C2~C4炔基、取代的芐基，該取代基為-H、C1~C4烷基、-CN、C2~C4烯基、-F、-Br或C1~C4氧羰基。
15.如權(quán)利要求1所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，所述2，.4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物為N-(2-(4-(2，4-二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，.2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N- (2- (4- (2，4- 二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-吡啶酰胺、N-(2-(4-(2，4-二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-吡啶甲酰胺、4-氯-N- (2- (4- (2,4-二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-吡啶酰胺、N-(2-(4-(2，.4-二羥基_2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-3-甲基-吡啶甲酰胺、2，6- 二氯-N- (2- (4- (2，4- 二羥基 _2，3，4，5 四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-5-氣尼克酸胺、N- (2- (2_氣_4_ (2,4- 二羥基-2, 3,4,5四氧-1H-吡略[3, 2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-吡啶甲酰胺、N- (2- (4- (2,4- 二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-乙氧苯氧基)乙基)_吡啶酰胺、N-(2-(4-(2，4-二羥基-2，.3,4,5四氫-1H-吡咯[3, 2-d]嘧卩定-6-基)-2-氟苯氧基)乙基)-吡唳酸胺、2,6- 二氯-N-(2-(2-溴-4-(2，4-二羥基-2，3，4，5 四氫-1H-吡咯[3, 2-d]嘧啶-6-基)_2_ 乙氧基苯氧基)乙基-5-氟尼克酰胺、N- (2- (4-(1-(4-氟苯甲基)-2，4- 二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(l-(4-溴苯甲基)-2，4-二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3, 2-d]嘧啶_6_基)-苯氧甲基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(1-(4-甲苯甲基)-2，4_ 二羥基_2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2_d]嘧啶-6-基)_苯氧甲基)乙基-尼克酰胺、乙基-4-((6-(4-(2-(尼克酰胺基)乙氧基)苯基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶_1_基)甲基)苯酸鹽、N-(2-(4-(2，4-二羥基-1-丙炔基_2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N- (2- (4- (I，3- 二甲基-2，4- 二羥基-2，3，4，5 四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶 _6_ 基)-苯氧基)乙基_尼克酸胺、N- (2- (4-(1-稀丙基_2,4_ 二羥基-2,3,4,5四氧-1H-吡略[3, 2-d]喃唳_6_基)-苯氧基)乙基-尼克酸胺、N- (2- (4-(1, 3 二稀丙基-2,4- 二羥基-2,3,4,5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(1,3-甲基丁烯基-2，4-二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3, 2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N- (2- (4- (1-乙基-2，4- 二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶_6_基)-苯氧基)乙基-尼克酸胺、N-(2_ (4_ (1-丁烯基-2,4_ 二羥基-2, 3,4, 5四氧-1H-吡略[3,2_d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺，N-(2-(4-(1-烯丙基-3-甲基-2，4-二羥基-2，.3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(1-烯丙基-3-(苯氛基)-2,4- 二羥基-2,3,4,5四氧-1H-吡略[3, 2-d]嘧淀-6-基)-苯氧基)乙基-尼克酸胺、N-(2-(4-(2,4_ 二羥基-1, 3_ 二丙炔基-2, 3,4, 5四氧-1H-吡略[3，2-d]嘧啶-6-基)-乙氧苯氧基)乙基-尼克酰胺、N-(2-(4-(1-(2-苯氰基)-2，4-二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶_6_基)-乙氧苯氧基)乙基-尼克酰胺、2，6-二氯-N-(2-(4-(2，4-二羥基-2，3，4，5 四氫-1H-吡咯[3，2_d]嘧啶 _6_ 基)-苯氧基)乙基_5_氣尼克酸胺、2_氣-N- (2- (4- (2,4_ 二羥基-2, 3,4, 5四氧-1H-吡略[3, 2-d]喃啶-6-基)-苯氧基)乙基-4-硝基苯甲酰胺、N- (2- (4-(2,4- 二羥基-2，3，4，5四氫-1H-吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺或N-(2-(4-(2，4-二羥基-2，.3，4，5四氫-1H-[吡咯[3，2-d]嘧啶-6-基)-苯氧基)乙基_4，5，6三甲氧基-苯甲酰胺。
16.如權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟: 雙取代產(chǎn)物中間體的合成: a、6-甲基尿嘧啶在濃硫酸和濃硝酸存在下引入硝基，生成5-硝基-6甲基尿嘧啶； b、在氫化鈉和N，O-雙(三甲基硅基)乙酰胺存在下，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在5-硝基-6甲基尿嘧啶的I位N和3位N上引入相同取代基R3和R4得到雙取代5-硝基-6甲基尿嘧啶衍生物
17.一種藥物組合物，由權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物添加藥學(xué)上可接受的輔料制備而成。
18.如權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的2，4_二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物在制備治療和/或預(yù)防下列疾病的藥物中的用途:糖尿病、II型糖尿病、高血糖、肥胖癥、異常脂血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL和高LDL水平、低葡萄糖耐受性、胰島素抗性、質(zhì)脂病癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化及其后遺癥，血管再狹窄、腸易基綜合征，腸炎疾病、其它炎癥、胰腺炎、腹部肥胖癥、神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥或其它具有胰島素抗性的疾病。
19.如權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的2，4-二羥基吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物在制備治療和/或預(yù)防下列疾病的藥物中的用途:肥胖癥、II型糖尿病。
【文檔編號】A61P29/00GK103896953SQ201410141578
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月10日
【發(fā)明者】陳俐娟, 馬良, 龍超峰, 陳小新, 劉卓偉, 謝稱石 申請人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司, 四川大學(xué)華西醫(yī)院