一種辣椒堿三元納米膠束及其制法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種辣椒堿三元納米膠束的制備方法，它主要由以下質(zhì)量組分組成：辣椒堿1份，磷脂3～25份，膽酸鹽3～18份，聚維酮3～20份。該三元納米膠束體系提高了水難溶性藥物辣椒堿的溶解度，增加了在體內(nèi)的生物利用度。它能夠加工制成多種劑型，且能夠減少辣椒堿的刺激性，制備方法簡單且體系穩(wěn)定，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種辣椒堿三元納米膠束及其制法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及辣椒堿藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種辣椒堿三元納米膠束的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]辣椒堿(Capsaicin)是辣椒中含有的一種極其辛辣的香草酰胺類生物堿，純品為白色單斜長方形片狀結(jié)晶，無毒性，熔點為65~66°C，易溶于甲醇、乙醇、丙醇、氯仿及乙醚中，在水中幾乎不溶，在高溫下易產(chǎn)生較強的刺激性氣體(參見:馮紀年，付健，韓明理.辣椒堿的研究概述.西北農(nóng)業(yè)學報，2005，14(1):84-87.)。它可通過從天然辣椒中提取、生物合成、化學合成及細胞培養(yǎng)等方法得到(參見:董靜，張國輝，王洪濤.辣椒中辣椒堿和辣椒紅色素的提取及應用.食品科技，2006, 31 (2):20-21.)。
[0003]近些年來，已經(jīng)報道的辣椒堿生理藥理活性較多，包括鎮(zhèn)痛、消炎、活血化瘀、抑菌、止癢、抗癌、抗氧化等(參見:吳明光.新型長效鎮(zhèn)痛藥辣椒堿研究進展.中國新藥雜志,1994, 3 (4): 10-13.Desai, P.R, S.Marepally, A.R.Patel, et al.Topicaldelivery of ant1-TNF a siRNA and capsaicin via novel lipid-polymer hybridnanoparticles e fficiently inhibits skin inflammation in viv0.Journal ofControlled Release, 2013，170 (I): 51-63.Malagarie-Cazenavej S，N.0lea-Herreroj D.Vara,et al.The vanilloid capsaicin induces IL_6secretion in prostate PC_3cancercells.Cytokine, 2011，54(3):330-337.Lee，T._H.，J._G.Lee，J._M.Yonj et al.Capsaicinprevents kainic acid-1nduced epileptogenesis in mice.Neurochemistry international, 2011，58(6):634-640.)。除此之外，辣椒堿還可保護心血管和消化系統(tǒng)、促進脂肪代謝、催淚催嚏、介導腫瘤細胞凋亡等作用，其中較為獨特的是其長效鎮(zhèn)痛作用及新型鎮(zhèn)痛機制，其鎮(zhèn)痛作用機制不同于傳統(tǒng)的中樞鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，主要是通過影響神經(jīng)肽P物質(zhì)的釋放、合成和貯藏而起鎮(zhèn)痛和止癢作用(參見:陳孝儲，劉蒙，蔣長增.辣椒堿制劑及其應用研究.武警醫(yī)學院學報，2011，20 (3):227-230.)。
[0004]辣椒堿的用途也較為廣泛，包括在醫(yī)藥工業(yè)、食品、保健、生化農(nóng)藥、軍事等眾多領(lǐng)域，其中醫(yī)藥領(lǐng)域應用潛力巨大。辣椒堿在臨床上主要用于治療帶狀皰疹神經(jīng)痛、外科手術(shù)神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛等頑固性神經(jīng)痛以及對關(guān)節(jié)痛、風濕病等有明顯療效。此外，辣椒堿還有助于治療各種瘙癢及皮膚病，如牛皮癬、蕁麻疹、濕疹、瘙癢癥等。近年來，很多學者發(fā)現(xiàn)辣椒堿的抑菌作用非常明顯，并且能誘導早期和延遲心肌保護，還具有促進食欲，增強胃腸蠕動，改善消化功能的作用，同時進一步純化的辣椒堿還能有效殺死癌細胞，減少細胞癌變的可能，為癌癥治療開辟了新途徑(參見:席改卿，王建森，王勝利，等.辣椒堿的提取及其應用研究進展.中國農(nóng)學通報，2012，6:222-226.)。
[0005]然而，辣椒堿具有高度的肝首過效應，在水中的溶解度極低，半衰期短，口服生物利用度低，局部給藥目前仍是辣椒堿主要的給藥方式。但是由于局部給藥均有不同程度的刺激性，如燒灼感、刺痛、瘙癢和皮膚潮紅、局部區(qū)域充血以及神經(jīng)源性的炎癥反應等，因此限制了辣椒堿的臨床應用。如何運用制劑新技術(shù)開發(fā)多種可供臨床使用的辣椒堿新制劑以降低副作用，延長生物半衰期，提高口服生物利用度并減少刺激性成為其劑型拓展和新藥研發(fā)的新方向。
[0006]納米膠束(Nanomicelles)是近年來出現(xiàn)的一種納米級新型藥物載體,利用膠束增溶作用可以提高難溶性藥物的溶解度及口服生物利用度。依據(jù)構(gòu)成載體材料相對分子質(zhì)量的不同，納米膠束可分為低分子膠束和聚合物膠束。膽鹽/卵磷脂混合膠束主要由膽鹽、卵磷脂、藥物三部分組成，是一種已經(jīng)得到了系統(tǒng)而廣泛研究的低分子膠束。利用它形成的制劑不僅可以顯著提高難溶性藥物的溶解度，還能提高藥物的療效，增加藥物穩(wěn)定性，是具有良好生物相容性的藥物傳遞載體。(參見:Hammad, M, B, Miiller.1ncreasing drugsolubility by means of bile salt - phosphatidylcholine-based mixed micelles.European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 1998,46(3):361-367.)但是由于低分子膠束采用小分子的表面活性基團作為載體材料，其增溶量、載藥量及促進藥物被機體利用的程度均有限，因而限制了其在難溶性藥物增溶方面的廣泛應用。聚合物膠束采用兩親性的大分子作載體材料，因兩親性聚合物遇水后親油部分纏繞成內(nèi)核，親水部分則環(huán)繞在外構(gòu)成外殼，這樣的核殼結(jié)構(gòu)不僅使高聚物可以很好地分散于水，同時由于分子量較大，可以為難溶性藥物提供較大的疏水微環(huán)境，因而，與低分子膠束相比，聚合物膠束的載藥量及穩(wěn)定性明顯提高。目前，已經(jīng)報道的高聚物所用載體材料中，常用的有:環(huán)氧乙燒類高分子材料普朗尼克(pluronic)(參見:Kabanov, A.V, E.V.Batrakova, V.Y.Alakhov.Pluronic block copolymers as novel polymer therapeutics for drugand gene delivery.Journal of Controlled Release, 2002，82 (2): 189-212.),乙烯基類高分子材料聚維酮(P ovidone, PVP)(參見:Paradkar, A, A.A.Ambike, B.K.Jadhav, etal.Characterization ofcurcumin - PVP solid dispersion obtained by spray drying.1nternational journal of pharmaceutics, 2004，271 (I): 281-286.)等，其特點是生物相容性和安全性好。研究證明，高分子材料聚維酮(PVP)與低分子二元組合物膽鹽/磷脂聚合膠束用物理的方法相組合，構(gòu)建聚維酮-磷脂-膽酸鹽三元組合物，作為難溶性藥物的載體，具有良好的增溶效果(參見:用作難溶性藥物載體的聚維酮-磷脂-膽酸鹽三元組合物[P]，申請專利號:200510037848.2)。另一方面，聚合物膠束由于具有較小的粒徑(<200nm)和較大的分子量(>50kDa)而不被內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)吞噬或有效避免腎臟排泄，因此可以在血液中停留更長的時間。同時，由于膠束體系具有較好的組織透過性，尤其可在具有滲漏性血管的組織(如腫瘤或梗塞區(qū)域)聚集，即所謂的EPR效應，這使得膠束給藥系統(tǒng)具有天然的被動靶向特性。近年來，在聚合物膠束表面進行結(jié)構(gòu)修飾或連接其他靶向基團，用以增加膠束體系的載藥量、穩(wěn)定性和靶向效果的研究日益增多，越來越多的受體介導、物理化學靶向膠束給藥體系用于抗腫瘤等疾病的治療藥物的開發(fā)(參見:U.Kedar, P.Phutane, S.Shidhaye, etal.Advances in polymeric micelles for drug delivery and tumor targeting.Nanomedicine, 2010,6(6):714-729.)。目前，尚未有以辣椒堿作為原料藥制備成三元納米膠束制劑，以達到提高辣椒堿溶解度和生物利用度的研究報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種辣椒堿三元納米膠束，將難溶于水的辣椒堿制備成三元納米膠束，以提高其溶解度，改善其體內(nèi)生物利用度。
[0008]本發(fā)明的另一目的是提供這種辣椒堿三元納米膠束的制備方法。
[0009]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0010]一種辣椒堿三元納米膠束，主要由以下質(zhì)量組分組成:辣椒堿原料藥1份，磷脂3~25份，膽酸鹽3~18份，聚維酮3~20份。
[0011]上述的一種辣椒堿三元納米膠束，所述的聚維酮是聚維酮-K30。
[0012]上述的一種辣椒堿三元納米膠束，所述的膽酸鹽是膽酸鈉。
[0013]上述的一種辣椒堿三元納米膠束的制法是:將辣椒堿與磷脂、聚維酮以及膽酸鹽在無水乙醇中溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去無水乙醇，得到辣椒堿三元納米膠束。
[0014]上述的辣椒堿三元納米膠束在制備辣椒堿藥物中的應用。 [0015]上述的辣椒堿三元納米膠束用不同的加工方法，可將其加工成不同的藥物劑型，如液體制劑、凍干 粉、軟膠囊、復合物粉末、硬膠囊、片劑等多種藥物劑型。不同的藥物劑型的加工方法分別為:在辣椒堿三元納米膠束中加入蒸餾水或者緩沖液可制成膠束溶液液體制劑；在辣椒堿三元納米膠束中加入蒸餾水或緩沖液，冷凍干燥可制得凍干粉；將辣椒堿三元納米膠束真空干燥可制成辣椒堿三元納米膠束粉末；辣椒堿三元納米膠束凍干粉或辣椒堿三元納米膠束粉末可與適宜輔料混合，進一步填入膠囊或制成片劑等藥物制劑。
[0016]有益效果
[0017]本發(fā)明具有以下的有益效果:
[0018]1、本發(fā)明增溶效果顯著，并且使得該難溶性藥物容易被人體吸收，血藥濃度-時間曲線下的面積明顯增加，提高了藥物的生物利用度；
[0019]2、本發(fā)明對胃粘膜的刺激性明顯降低；
[0020]3、本發(fā)明采用的配方和方法簡單可行，無需特殊設(shè)備，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0021]圖1為實施例1制備的辣椒堿三元納米膠束的透射電鏡圖(X400k)。
[0022]圖2為實施例6制備的辣椒堿三元納米膠束的平均血藥濃度-時間曲線圖(n=6)。
[0023]圖3為實施例6制備的辣椒堿三元納米膠束對小鼠的胃粘膜刺激性圖(n=3 )。
[0024]表1為實施例1制備的辣椒堿三元納米膠束的穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)表。
[0025]表2為實施例6制備的辣椒堿三元納米膠束的藥物動力學參數(shù)(n=6)。
【具體實施方式】
[0026]以下所列實施例有助于本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0027]以下實施例所用主要儀器和材料
[0028]實驗材料:聚維酮-K30 (ISP，美國國際特品公司)；大豆磷脂(上海太偉藥業(yè)有限公司)；膽酸鈉(國藥集團化學試劑有限公司)
[0029]實驗儀器:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(Heidolph公司，德國);KQ_500DE型數(shù)控超聲波清洗機(無錫市超聲電子設(shè)備有限公司)；液相色譜儀(包括LC-20AT泵，symmetry C18柱，SPD-20A紫外檢測器)(日本島津公司)；ClimaCell穩(wěn)定性試驗箱(德國MMM公司)[0030]實施例1辣椒堿三元納米膠束
[0031]在圓底燒瓶中按照下表稱取辣椒堿、磷脂、聚維酮-K30、膽酸鈉，加入40mL無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇，加入蒸餾水，振搖后澄清，得液體制劑，體系最終體積為IOmL,藥物濃度為2mg.mL'
[0032]
【權(quán)利要求】
1.一種辣椒堿三元納米膠束，其特征是:它是以辣椒堿作為原料藥，主要由以下質(zhì)量組分組成:辣椒堿原料藥1份，磷脂3~25份，膽酸鹽3~18份，聚維酮3~20份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種辣椒堿三元納米膠束，其特征是:所述的聚維酮是聚維酮-K30。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種辣椒堿三元納米膠束，其特征是:所述的膽酸鹽是膽酸鈉。
4.一種制備權(quán)利要求1所述的辣椒堿三元納米膠束的方法，其特征是:將辣椒堿與磷月旨、聚維酮以及膽酸鹽在無水乙醇中溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去無水乙醇，得到辣椒堿三元納米膠束。
5.權(quán)利要求1所述的 辣椒堿三元納米膠束在制備辣椒堿藥物中的應用。
【文檔編號】A61K47/32GK103933016SQ201410141437
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月9日
【發(fā)明者】徐希明, 朱源, 王苗苗, 余江南 申請人:江蘇大學