(氮雜-)異喹啉酮衍生物的制作方法
【專利摘要】式I化合物，其中R1、X、Y和n具有在權(quán)利要求1中指定的意義，為端錨聚合酶的抑制劑，并可尤其用于治療疾病例如癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。
【專利說明】(氮雜-)異喹啉酮衍生物
[0001] 發(fā)明背景 本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價值特性的新化合物，特別是可用來制備藥物的那些化合 物。
[0002] 本發(fā)明涉及雙環(huán)吡嗪酮衍生物，其抑制端錨聚合酶（TANK)和聚（ADP-核糖）聚合 酶PARP-1的活性。本發(fā)明的化合物因此可用于治療疾病，諸如癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾 病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明還提供用于制備這些化合物的方法、包含 這些化合物的藥用組合物和利用包含這些化合物的藥用組合物治療疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的一個成員。酶的這個不 斷擴大的家族由PARP例如：PARP-l、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP;和端錨聚合酶（TANK)， 例如：TANK-1和TANK-2組成。PARP也稱為聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶或PARS (聚（ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 對于有絲分裂紡錘體-相關(guān)的聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-1似乎是需要的。 TANK-1的聚（ADP-核糖基化）作用活性對于紡錘體雙極性（spindlebipolarity)的精確 形成和維持可能是至關(guān)重要的。此外，已表明在分裂后期之前，TANK-1的PARP活性對于正 常的端粒分離是需要的。干擾端錨聚合酶PARP活性導(dǎo)致畸形有絲分裂，這造成短暫性細(xì)胞 周期停滯，可能是由于紡錘體檢查點激活，接著是細(xì)胞死亡。因而預(yù)期端錨聚合酶的抑制對 增殖性腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用（W0 2008/107478)。
[0005]PARP抑制劑由M.Rouleau等在Nature Reviews,第 10 卷，293-301 在臨床癌 癥研究（表2，第298頁）中描述。
[0006]根據(jù)Horvath和Szabo的綜述（DrugNewsPerspect20 (3)，April2007， 171-181)，大多數(shù)最近的研究證實PARP抑制劑促進(jìn)癌癥細(xì)胞死亡，主要因為它們在各種水 平上干擾DNA修復(fù)。更多的最近研究還已證實PARP抑制劑通過抑制生長因子表達(dá)，或者通 過抑制生長因子-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖反應(yīng)來抑制血管生成。這些結(jié)果還可具有關(guān)于PARP抑 制劑的體內(nèi)抗癌作用模式的暗示。
[0007]Tentori等（Eur.J.Cancer, 2007，43 (14) 2124-2133)的研究也表明PARP抑 制劑消除VEGF或胎盤生長因子-誘導(dǎo)的遷移和防止基于細(xì)胞的系統(tǒng)中細(xì)管樣網(wǎng)絡(luò)的形成， 并削弱體內(nèi)的血管生成。研究還證實生長因子-誘導(dǎo)的血管生成在PARP-1敲除小鼠中是 缺乏的。研究的結(jié)果提供將PARP作為靶標(biāo)用于抗-血管生成的證據(jù)，為PARP抑制劑在癌 癥治療中的用途增添新的治療提示。
[0008] 眾所周知，保守的信號傳導(dǎo)途徑的缺乏在基本上所有癌癥的起源和表現(xiàn)中起著關(guān) 鍵作用（E.A.Fearon,CancerCell,Vol. 16，Issue5，2009，366-368) 〇Wnt途徑是抗 癌療法的靶標(biāo)。Wnt途徑的關(guān)鍵特征是通過聯(lián)蛋白破壞復(fù)合體調(diào)控的聯(lián)蛋白的蛋 白水解（降解）。蛋白樣WTX、APC或Axin參與降解過程。0 -聯(lián)蛋白的正確降解對避免在 許多癌癥中已經(jīng)觀察到的Wnt途徑的不適當(dāng)?shù)幕罨侵匾?。端錨聚合酶抑制Axin的活性 并因此抑制聯(lián)蛋白的降解。從而，端錨聚合酶抑制劑增加聯(lián)蛋白的降解。在期刊 Nature中的一篇最近的論文不僅提出對調(diào)節(jié)Wnt信號傳導(dǎo)的蛋白的重要的新理解，而且還 進(jìn)一步支持拮抗0 -聯(lián)蛋白水平和經(jīng)由小分子定位的方法（Huang等，2009 ;Nature,Vol461，614-620)?；衔颴AV939抑制DLD-1-癌癥細(xì)胞的生長。他們發(fā)現(xiàn)XAV9393通過增 加AXIN1和AXIN2蛋白的水平，阻斷Wnt-刺激的0 -聯(lián)蛋白的聚集。該作者的后續(xù)工作確 立XAV939通過端錨聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)的抑制作用，調(diào)節(jié)AXIN水平，端錨聚合 酶1和2均為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成員（S.J.Hsiao等，Biochimie 90，2008，83-92)。
[0009] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時是良好 耐受的。
[0010] 本發(fā)明特別地涉及抑制端錨聚合酶1和2的式I化合物，涉及包含這些化合物的 組合物，和涉及其用于治療TANK-誘導(dǎo)的疾病和病痛的方法。
[0011]式I化合物可進(jìn)一步用于TANK的分離及其活性或表達(dá)的研究。此外，它們特別適 合用于與失調(diào)的或擾亂的TANK活性有關(guān)的疾病的診斷方法。
[0012] 宿主或患者可屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，特別是人；嚙齒類動物， 包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動物模型具有用于實驗研究的益處，其為治療 人類疾病提供模型。
[0013] 具體細(xì)胞對用依據(jù)本發(fā)明的化合物治療的易感性可通過體外試驗確定。典型地， 將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的依據(jù)本發(fā)明的化合物合并一定的時間段（通常在約1小時和1 周之間），其足以使得活性劑例如抗IgM誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)答例如表面標(biāo)記物的表達(dá)。體外試驗可 采用來自血或來自活組織檢查樣本的培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行。所表達(dá)的表面標(biāo)記物的量通過流式 細(xì)胞儀，使用識別所述標(biāo)記物的特異性抗體來評價。
[0014] 所述劑量根據(jù)所用的特定化合物、特定疾病、患者狀態(tài)等而變化。治療劑量典型地 足以顯著減少靶組織中的不需要的細(xì)胞群體，同時維持患者的生存能力。治療一般持續(xù)至 出現(xiàn)顯著減少，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，和可持續(xù)至在體內(nèi)基本上未檢測出更多的不 需要的細(xì)胞。 現(xiàn)有技術(shù)
[0015] 其它（氮雜-)異喹啉酮衍生物在EP1020445中被描述為中間體。其它異喹啉酮 衍生物在W0 2010/133647中被描述為PARP抑制劑。
[0016] 其它異喹啉酮衍生物描述于以下文獻(xiàn)中： ffon-Jea Cho等,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1998), 8, 41-46; Sung Hoon Cheon等，Archives of Pharmacal Research(1997)，20，138-143;Sung Hoon Cheon等，Archives of Pharmacal Research(2001)，24，276-280。
[0017]E.Wahlberg等在Nature Biotechnology (2〇l2)，3〇(3)，283 中將喹唑啉酮衍 生物描述為端錨聚合酶抑制劑。
[0018] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體， 包括其所有比例的混合物
【權(quán)利要求】
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所 有比例的混合物
其中 R1 表示F、Cl、CH3、OCH3、CF3、(：冊2或CH2F， R2表示H或具有1-6個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， X表示C或N，條件是只有一個X表示N， Y表示A、Cyc、[C(R2)丄OA、[C(R2)丄N(R2)2、[CO^WHet1、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pC0N(R2)2* [C(R2)2]pS02N(R2)2, Ar表示苯基，其為未取代的，或被Hal、A、[C(R2)2]p0R、[C(R2)2]PN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、N02、CN、[C(R2)2]pC00R、[C(R2)2]PN(R2)2、N(R2)2COA'NR2SO2A' [C(R2)2]pS02N(R2)2、S(0)nA、 COHet2、0[C(R2) 2]J(R2) 2、0[C(R2) 2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2) 2或COA-或二取代， Het1表示吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫吡唑 基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1，3]二氧戊環(huán)基、哌嗪基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并間二氧 雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3, 2-b]吡啶基，其中的每 一個為未取代的或被Hal、A、[C(R2)2]p0R2、[C(R2)2]PN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、[C(R2)2]p0Het2 [C(R2)2JpAr,NO2,CN, [C(R2)2IpCOOR2, [C(R2)2JpCON(R2)2,NR2COA,NR2SO2A, [C(R2)2JpSO2N(R2)2, S(0)nA、COHet2、0[C(R2)J111N(R2)2、0[C(R2)2]pAr、0[C(R2)2]pHet2、NHC00A、NHCON(R2)2、CHO、 C0A、=S、=NR和 / 或=0 -或二取代， Het2表示二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑 基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫 嘧啶基、[1，3]二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個為未取代的或被Hal、CN、 OR2、C00R2、CON(R2)2、S(0)nA、S(0)nAr、C0A、A和 / 或=0 -或二取代， A表示具有1-10個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中兩個相鄰的碳原子可形成雙鍵和 /或一個或兩個非相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可被N-、0-和/或S-原子替代且其中1-7 個H-原子可被F或Cl替代， Cyc表示具有3-7個C-原子的環(huán)烷基，其為未取代的或被OH、Hal或A-取代， Hal表示F、Cl、fo或I，n表示0、1或2， m表示1、2或3， P表示 〇、1、2、3 或 4，q表示1、2、3或4， 前提是，如果R1不存在或為甲基或甲氧基，則Y不是甲基、三氟甲基、哌啶子基甲基、丁 基、3-甲氧基-1-丙基或4-嗎啉基。
2. 依據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異 構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中 R1 表示F、Cl、CH3、OCH3、CF3、(：冊2或CH2F， R2表示H或具有1-6個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， X表示C或N，條件是只有一個X表示N， Y表示A、Cyc、[C(R2)丄OA、[C(R2)丄N(R2)2、[CO^WHet1、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pC0N(R2)2* [C(R2)2]pS02N(R2)2, Het1表示吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫吡唑 基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1，3]二氧戊環(huán)基、哌嗪基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并間二氧 雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3, 2-b]吡啶基，其中的每 一個為未取代的或被A和/或[C(R2)2]p0R2-或二取代， A表示具有1-10個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中兩個相鄰的碳原子可形成雙鍵和 /或一個或兩個非相鄰的CH-和/或CH2-基團(tuán)可被N-原子替代和其中1-7個H-原子可被 F或Cl替代， Cyc表示具有3-7個C-原子的環(huán)烷基，其為未取代的或被OH、Hal或A-取代，n表示0、1或2， P表示 〇、1、2、3 或 4，q表示1、2、3或4， 前提是，如果R1不存在或為甲基或甲氧基，則Y不是甲基、三氟甲基、哌啶子基甲基、丁 基、3-甲氧基-1-丙基或4-嗎啉基。
3. 依據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異 構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，所述化合物選自：

O
4. 制備依據(jù)權(quán)利要求1-3的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體 和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 a) 使式II化合物
其中R1、X、Y和n具有在權(quán)利要求1中指定的意義， 與NH3反應(yīng)， 或 b) 通過以下轉(zhuǎn)化將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為另一個基團(tuán)Y i) 使鹵原子轉(zhuǎn)化為酯基， ii) 使酯基轉(zhuǎn)化為醇基， iii) 以Suzuki偶聯(lián)使鹵化苯環(huán)轉(zhuǎn)化為芳化苯環(huán)， 和/或 使式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽中的一種。
5. 包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立 體異構(gòu)體，包括其以所有比例的混合物，和任選的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或媒介的藥 物。
6. 式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其以 所有比例的混合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥、多發(fā)性硬化、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 損傷和不同形式的炎癥。
7. 依據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其用于治療和/或預(yù)防選自以下的疾病：頭、頸、眼、口、 咽喉、食管、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵 巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血、淋巴結(jié)、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、實體瘤 和血載腫瘤的癌癥。
8. 包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括 其以所有比例的混合物，和至少一種其它藥物活性成分的藥物。
9. 由以下分開的包裝組成的套盒（藥劑盒）： (a) 有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包 括其以所有比例的混合物， 和 (b) 有效量的其它藥物活性成分。
【文檔編號】A61K31/4375GK104507912SQ201380041848
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年7月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月8日
【發(fā)明者】多施 D., 布希施塔勒 H-P. 申請人:默克專利股份公司