用于制備c-fms激酶抑制劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于使用鈀催化的氨基羰基化反應(yīng)來(lái)制備式I的雜環(huán)衍生物的方法

(I)，其中J、X、Z、W和R2如本文定義。此類化合物用作蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑，更具體地c-fms激酶的抑制劑。
【專利說(shuō)明】用于制備c-fms激酶抑制劑的方法
[0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年8月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/680,446的權(quán)益， 該臨時(shí)專利申請(qǐng)據(jù)此全文以引用方式并入。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及用作蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑，更具體地c-fms激酶抑制劑的雜環(huán)衍 生物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0004] 蛋白質(zhì)激酶是通過(guò)催化末端磷酸從腺苷_5'_三磷酸（ATP)到蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲 氨酸和蘇氨酸殘基的羥基的轉(zhuǎn)移，來(lái)充當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵組分的酶。因此，蛋白質(zhì)激酶 抑制劑和底物是評(píng)價(jià)蛋白質(zhì)激酶活化的生理學(xué)結(jié)果的有價(jià)值的工具。在哺乳動(dòng)物中正常蛋 白質(zhì)激酶或突變蛋白質(zhì)激酶的過(guò)表達(dá)或不恰當(dāng)表達(dá)已證實(shí)在許多疾病包括癌癥和糖尿病 的發(fā)展中起重要作用。
[0005] 蛋白質(zhì)激酶可分成兩類：優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基的蛋白質(zhì)激酶（蛋白質(zhì)酪氨酸激 酶）和優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的蛋白質(zhì)激酶（蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶）。 蛋白質(zhì)酪氨酸激酶執(zhí)行從刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和分化到停滯細(xì)胞增殖范圍內(nèi)的各種不同功能。它 們可分類為受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶。具有細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu) 域和帶有固有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域的受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶分布在20個(gè) 亞家族中。
[0006] 表皮生長(zhǎng)因子（"EGF"）家族的受體酪氨酸激酶包括HER-1、HER-2/neu和HER-3 受體，含有細(xì)胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)催化結(jié)構(gòu)域。受體結(jié)合導(dǎo)致啟動(dòng) 多重細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶依賴性磷酸化過(guò)程，其最終導(dǎo)致癌基因轉(zhuǎn)錄。乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和 前列腺癌已與這個(gè)受體家族聯(lián)系。
[0007] 胰島素受體（"IR"）和胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體（"IGF-1R"）是結(jié)構(gòu)和功能相 關(guān)的，但發(fā)揮不同的生物效應(yīng)。IGF-IR過(guò)表達(dá)已與乳腺癌相關(guān)聯(lián)。
[0008] 血小板衍生生長(zhǎng)因子（"TOGF"）受體介導(dǎo)包括增殖、遷移和存活的細(xì)胞應(yīng)答，并且 包括TOGFR、干細(xì)胞因子受體（c-kit)和c-fms。這些受體已與諸如動(dòng)脈粥樣硬化、纖維變 性和增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的疾病聯(lián)系。
[0009] 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（"FGR"）受體由四種受體組成，所述四種受體負(fù)責(zé)血管產(chǎn) 生、肢體生長(zhǎng)以及眾多細(xì)胞類型的生長(zhǎng)和分化。
[0010] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（"VEGF"），內(nèi)皮細(xì)胞的有力的有絲分裂原，通過(guò)許多腫瘤 包括卵巢癌以升高量產(chǎn)生。已知的VEGF受體指定為VEGFR-I(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、 VEGFR-3 (Flt-4)。相關(guān)的受體組tie-1和tie-2激酶已在血管內(nèi)皮和造血細(xì)胞中得到鑒定。 VEGF受體已與血管發(fā)生和血管新生聯(lián)系。
[0011] 細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶也稱為非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶。超過(guò)24種此類激酶 已得到鑒定且已分類成11個(gè)亞家族。絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶如同細(xì)胞蛋白質(zhì)酪氨酸 激酶一樣，是主要為細(xì)胞內(nèi)的。
[0012] 糖尿病、血管新生、牛皮癬、再狹窄、眼病、精神分裂癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾 病和癌癥是已與異常蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性聯(lián)系的致病條件的示例。因此，存在對(duì)于具有 選擇性的和有力的小分子蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑的需要。
[0013] Illig，C.等人在于2009年4月23日公開的美國(guó)專利公開US2009/0105296Al中 公開了以下結(jié)構(gòu)式的c-fms激酶抑制劑
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備式（I)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的方法， 其中

每個(gè) R4獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、-OH、-〇CH3、-〇CH2CH 3、-sc(1_4)烷基、-SOC (1_4)烷 基、-SO2C(H)烷基、-C (1_3)烷基、-CO 2Rd、-C0NReRf、-CCRiP -CN ; 其中Rd選自H和-C (1_3)烷基；R 6選自H和-C (1_3)烷基；Rf選自H和-C (1_3)烷基；并且R g 選自氫、-CH2OH 和-CH2CH2OH ; J選自CH和N ; R2選自環(huán)燒基、螺取代的環(huán)稀基、唾吩基、-氧橫醜批喃基、苯基、咲喃基、四氧批陡基 和二氫吡喃基；其中的任一種可以獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)各自選自以下的取代基取代：氯、 氣、輕基、和C(1_ 4)燒基； Z選自氫、F、Cl和CH3; X選自

其中 Rw選自氫、-c (1_4)烷基、-CO2C(H)烷基、-CONH2、-CONHC (1_4)烷基、-CON(C (H)烷基）2 和-coc(1_4)烷基； 所述方法包括：
在一氧化碳?xì)怏w或一氧化碳源存在下； 在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下； 在包含鈀化合物和配體的適當(dāng)選擇的偶聯(lián)體系存在下； 在有機(jī)溶劑中； 在約60°C至約120°C范圍內(nèi)的溫度下； 使式（X)的化合物與式（XI)的化合物或其受SEM保護(hù)的區(qū)域異構(gòu)體的混合物反應(yīng)，以 生成對(duì)應(yīng)的式（ΧΠ )的化合物；

使式（XII)的所述化合物脫保護(hù)，以生成對(duì)應(yīng)的式（I)的化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中J為N ;Z為氫；X為2, 2, 6, 6-四甲基四氫-2H-吡 喃-4-基；R2為1-(4,4-二甲基-環(huán)己-1-烯）；W為4-氰基-IH-咪唑-2-基，并月

3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳源是選自六羰基鎢和六羰基鑰的羰 基金屬。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在一氧化碳?xì)怏w存在下，使式（X)的所述化合物與 式（XI)的所述化合物反應(yīng)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述一氧化碳以在約3. O巴至約5. O巴范圍內(nèi)的 壓力存在。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述一氧化碳以在約3. O巴至約4. O巴范圍內(nèi)的 壓力存在。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述一氧化碳以約4. O巴的壓力存在。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在一氧化碳?xì)夥障?，使式（X)的所述化合物與式 (XI)的所述化合物反應(yīng)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿選自k3po4、k2co 3、dbu、tea和 吡啶。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為無(wú)機(jī)堿。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿選自K #04和K 2C03。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿為K 3P04。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿以約I. 0至約2. 0摩爾當(dāng)量的量存 在。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿以約I. 5至約4. O摩爾當(dāng)量的量存 在。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿以約2. O至約3. O摩爾當(dāng)量的量存 在。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈀化合物選自Pd (OAc) 2和Pd 2 (dba) 3。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述鈀化合物為Pd(OAc) 2。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述Pd(OAc) 2以約1. 〇摩爾％至約4. 0摩爾％ 的量存在。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述Pd(OAc) 2以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％ 的量存在。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述配體選自XantPhos和BINAP。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述配體為XantPhos。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述XantPhos以約I. 0摩爾％至約4. 0摩爾％ 的量存在。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述XantPhos以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％ 的量存在。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈀化合物為Pd(OAc) 2，并且其中所述配體為 XantPhos0
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述Pd(OAc) 2以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％ 的量存在；并且其中所述XantPhos以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的量存在。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系為鈀化合物與配體的1:1混合物。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系為鈀化合物與配體的1:1混合物； 其中所述鈀化合物為Pd (OAc) 2;其中所述鈀化合物以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的 量存在； 其中所述配體為XantPhos ;并且其中所述配體以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的量存 在。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式（X)的所述化合物在約60°C至約120°C的溫度 下與式（XI)的所述化合物反應(yīng)。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中式（X)的所述化合物在約75°C至約KKTC的溫 度下與式（XI)的所述化合物反應(yīng)。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中式（X)的所述化合物在90°C的溫度下與式（XI) 的所述化合物反應(yīng)。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式（XI)的所述化合物通過(guò)使式（XII)的所述化 合物與HCl在異丙醇中反應(yīng)進(jìn)行脫保護(hù)。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在一氧化碳?xì)怏w存在下，使式（X)的所述化合物 與式（XI)的所述化合物反應(yīng)； 其中所述一氧化碳?xì)怏w以約4. 0巴的量的壓力存在； 其中所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為K3PO4;其中所述K #04以約2. 0摩爾當(dāng)量至約3. 0摩爾當(dāng) 量的量存在； 其中所述偶聯(lián)體系為鈀化合物與配體的1:1混合物；其中所述鈀化合物為Pd(OAc)2; 其中所述Pd (OAc)2以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的量存在；其中所述配體為XantPhos ; 其中所述XantPhos以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的量存在； 其中所述有機(jī)溶劑為甲苯；并且其中式（X)的所述化合物在約90°C的溫度下與式（XI) 的所述化合物反應(yīng)。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中J為N;Z為氫；X為2, 2,6,6_四甲基四 氫-2H-吡喃-4-基；R2為1-(4,4-二甲基-環(huán)己-1-烯）；W為4-氰基-IH-咪唑-2-基， 并
35. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法制備的產(chǎn)物。
36. -種用于制備式（I-S)
的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的方法 所述方法包括：
在一氧化碳?xì)怏w或一氧化碳源存在下； 在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下； 在包含鈀化合物和配體的適當(dāng)選擇的偶聯(lián)體系存在下； 在有機(jī)溶劑中；在約60°C至約120°C的溫度下； 使式（X-S)的化合物與式（XI-S)的化合物反應(yīng)，以生成對(duì)應(yīng)的式（XII-S)的化合物；
使式（XII-S)的所述化合物脫保護(hù)，以生成對(duì)應(yīng)的式（I-S)的化合物。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述一氧化碳源是選自六羰基鎢和六羰基鑰的 羰基金屬。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中在一氧化碳?xì)怏w存在下，使式（X)的所述化合物 與式（XI)的所述化合物反應(yīng)。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述一氧化碳以約3. O巴至約5. O巴的壓力存 在。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述一氧化碳以約3. O巴至約4. O巴的壓力存 在。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述一氧化碳以約4. 0巴的壓力存在。
42. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中在一氧化碳?xì)夥障拢故剑╔)的所述化合物與式 (XI)的所述化合物反應(yīng)。
43. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿選自K 3P04、K2C03、DBU、TEA 和吡啶。
44. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為無(wú)機(jī)堿。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿選自K #04和K 2C03。
46. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿為K 3P04。
47. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿以約I. 0至約2. 0摩爾當(dāng)量的量存 在。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿以約1. 5至約4. 0摩爾當(dāng)量的量存 在。
49. 根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿以約2. 0至約3. 0摩爾當(dāng)量的量存 在。
50. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述鈀化合物選自Pd (OAc) 2和Pd 2 (dba) 3。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述鈀化合物為Pd(OAc) 2。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述Pd(OAc) 2以約1. 〇摩爾％至約4. 0摩爾％ 的量存在。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述Pd(OAc) 2以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％ 的量存在。
54. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述配體選自XantPhos和BINAP。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述配體為XantPhos。
56. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述XantPhos以約I. 0摩爾％至約4. 0摩爾％ 的量存在。
57. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述XantPhos以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％ 的量存在。
58. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述鈀化合物為Pd(OAc) 2，并且其中所述配體 為 XantPhos。
59. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述Pd(OAc) 2以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％ 的量存在；并且其中所述XantPhos以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的量存在。
60. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系為鈀化合物與配體的1:1混合物。
61. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述偶聯(lián)體系為鈀化合物與配體的1:1混合 物； 其中所述鈀化合物為Pd (OAc) 2;其中所述鈀化合物以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的 量存在； 其中所述配體為XantPhos ;并且其中所述配體以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的量存 在。
62. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為甲苯。
63. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中式（X)的所述化合物在約60°C至約120°C的溫 度下與式（XI)的所述化合物反應(yīng)。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中式（X)的所述化合物在約75°C至約KKTC的溫 度下與式（XI)的所述化合物反應(yīng)。
65. 根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中式（X)的所述化合物在90°C的溫度下與式（XI) 的所述化合物反應(yīng)。
66. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中式（XI)的所述化合物通過(guò)使式（XII)的所述化 合物與HCl在異丙醇中反應(yīng)進(jìn)行脫保護(hù)。
67. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中在一氧化碳?xì)怏w存在下，使式（X)的所述化合物 與式（XI)的所述化合物反應(yīng)； 其中所述一氧化碳?xì)怏w以約4. O巴的量的壓力存在； 其中所述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為K3PO4;其中所述K #04以約2. O摩爾當(dāng)量至約3. O摩爾當(dāng) 量的量存在； 其中所述偶聯(lián)體系為鈀化合物與配體的1:1混合物；其中所述鈀化合物為Pd(OAc)2; 其中所述Pd (OAc)2以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的量存在；其中所述配體為XantPhos ; 其中所述XantPhos以約2. 0摩爾％至約3. 0摩爾％的量存在； 其中所述有機(jī)溶劑為甲苯；并且其中式（X)的所述化合物在約90°C的溫度下與式（XI) 的所述化合物反應(yīng)。
68. -種根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法制備的產(chǎn)物。
69. -種根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法制備的產(chǎn)物。
70. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求68所 述的產(chǎn)物。
71. -種藥物組合物，所述藥物組合物通過(guò)將根據(jù)權(quán)利要求68所述的產(chǎn)物與藥學(xué)上可 接受的載體混合來(lái)制備。
72. -種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求68所述的產(chǎn)物與 藥學(xué)上可接受的載體混合。
73. -種治療由c-fms激酶介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給有此需要的受治療者 施用根據(jù)權(quán)利要求68所述的產(chǎn)物。
74. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述由c-fms激酶介導(dǎo)的病癥選自骨質(zhì)疏松、佩 吉特氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其他形式的炎性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體失效、溶骨肉瘤、骨髓 瘤、腫瘤癌細(xì)胞向骨轉(zhuǎn)移、卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、毛發(fā)細(xì)胞 白血病；來(lái)自卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌或毛發(fā)細(xì)胞白血病的癌 細(xì)胞轉(zhuǎn)移；腎小球腎炎、炎性腸病、肉樣瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化、哮喘、 胰腺炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關(guān)的血管新生、年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視 網(wǎng)膜病、再狹窄、精神分裂癥、阿爾茨海默氏癡呆；疼痛、由腫瘤癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或骨關(guān)節(jié)炎引起 的骨肌疼痛、內(nèi)臟痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛；自身免疫疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、其他形式的炎性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥和葡萄膜炎。
75. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述由c-fms激酶介導(dǎo)的病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎。
76. -種用于制備式（XX)的化合物的方法，
所沐方法句,括：
在DBU存在下；在有機(jī)溶劑中；在約0°C至約室溫的溫度下；使式（XXII)的化合物與 NfsulphF反應(yīng)，以生成對(duì)應(yīng)的式（XX)化合物。
77. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述NfsulphF以約I. O摩爾當(dāng)量至約1. 5摩爾 當(dāng)量的量存在。
78. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述NfsulphF以約I. 1摩爾當(dāng)量至約1. 3摩爾 當(dāng)量的量存在。
79. 根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述NfsulphF以約1. 2摩爾當(dāng)量的量存在。
80. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述DBU以在約I. 1摩爾當(dāng)量至約4. O摩爾當(dāng) 量范圍內(nèi)的量存在。
81. 根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述DBU以約1. 5摩爾當(dāng)量至約2. 5摩爾當(dāng)量 的量存在。
82. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述DBU以約2. 0摩爾當(dāng)量的量存在。
83. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自2-甲基-THF、THF和甲苯。
84. 根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為2-甲基-THF。
85. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中式（XXII)的所述化合物在約0°C至約室溫的溫 度下與NfsulphF反應(yīng)。
86. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中式（XXII)的所述化合物在約室溫下與 NfsulphF 反應(yīng)。
【文檔編號(hào)】A61P31/00GK104520295SQ201380041841
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年8月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月7日
【發(fā)明者】A. 特勒哈 C., 科洛德茲伊茨克 K., E. 斯塔佩斯 A., J. H. 維特斯 K. 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司