用于治療癌癥的磷酸肌醇3激酶抑制劑化合物和化療劑的突變選擇性及組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了使用PI3K抑制劑，GDC-0032作為單藥或與化療劑組合用于治療患者過度增生性病癥的方法和組合物。
【專利說明】用于治療癌癥的磷酸肌醇3激酶抑制劑化合物和化療劑的 突變選擇性及組合
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 按照37CFR§ I. 53(b)提交的本項非臨時申請按照35USC§ 119(e)要求于2012 年6月8日提交的美國臨時申請61/657, 484和于2013年4月5日提交的美國臨時申請 61/808, 727的權(quán)益，且這些申請在此整體引入作為參考。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本申請通常涉及使用抑制PI3激酶活性的化合物治療過度增生性疾病如癌癥。本 發(fā)明還涉及使用所述化合物用于體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動物細(xì)胞或相關(guān)的病理 性病癥的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 現(xiàn)在以同時或序貫給藥方案給予抗癌藥物療法的組合在癌癥治療中是常見 的。成功的組合療法相比于單一療法（即藥物治療限于一種藥物）提供改善的甚至是協(xié) 同的作用（Ouchi et al (2006) Cancer Chemother.Pharmacol. 57:693-702 ;Higgins et al (2004)Anti-Cancer Drugs 15:503-512)。臨床前研究是預(yù)測臨床階段抗癌藥物治療 組合（如卡培他濱和紫杉烷類用于治療乳腺癌）協(xié)同作用的基礎(chǔ)（Sawada et al (1998) Clin. Cancer Res. 4:1013-1019)。一些組合療法的劑量和方案可改善安全性而不損害有 效性（0，Shaughnessy et al(2006)Clin. Breast Cancer Apr 7(1) :42-50)。體外協(xié)同 作用與臨床階段協(xié)同作用相關(guān)（Steinbach et al(2003)Clin. Inf.Dis. Oct l:37Suppl 3:S188-224)。
[0006] 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K)/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上調(diào)是大多數(shù)癌癥的共同特征 (Yuan and Cantley(2008)0ncogene 27:5497-510)。所述通路的遺傳差已在很多人類癌癥 中被檢測到（Osaka et al (2004)Apoptosis 9:667-76)并起主要作用地刺激細(xì)胞增殖、遷 移和生存。所述通路的活化發(fā)生于編碼PllOa PI3K同工型的PIK3CA基因的突變點(diǎn)活化 或擴(kuò)增之后（Hennessy et al (2005) Nat. Rev. Drug Discov. 4:988-1004)。腫瘤抑制因子 PTEN (-種具有與PI3K相反功能的磷酸酶）內(nèi)功能突變的遺傳缺失或丟失也增加 PI3K通 路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Zhang and Yu(2010)Clin. Cancer Res. 16:4325-30)。這些畸變通過激酶如 Akt和mTOR增加下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并且PI3K通路增加的活性已被提議作為對癌癥治療耐藥的 標(biāo)志（Opel et al(2007)Cancer Res. 67:735-45 ;Razis et al(2011)Breast Cancer Res. Treat. 128:447-56)。
[0007] 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)是淋巴瘤關(guān)鍵存活和生長信號的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié) (signaling node)，且被磷酸酶PTEN的活性對抗。在侵襲性形式的淋巴瘤中，PI3K通路是 失調(diào)的（Abubaker (2007) Leukemia 21:2368-2370)。8% 的 DLBCL (彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤） 癌具有PI3CA (磷脂酰肌醇-3激酶催化亞單位α)錯義突變并且通過免疫組化檢測37 %為 PTEN陰性的。
[0008] 磷脂酰肌醇是細(xì)胞膜中存在的多種磷脂中的一種，其參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (intracellular signal transduction)。經(jīng)由 3'-憐酸化憐酸肌醇（3,-phosphorylated phosphoinositide)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)（cell signaling)牽涉多種細(xì)胞過程，例如惡性轉(zhuǎn)化 (malignant transformation)、生長因子信號傳導(dǎo)、炎癥和免疫（Rameh et al (1999) J. Biol Chem. 274:8347-8350)中。導(dǎo)致生成這些磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶 (也稱為PI3-激酶或PI3K)，最初被鑒定為具有與病毒癌蛋白和生長因子受體酪氨酸激酶 相關(guān)的活性，所述酶對磷脂酰肌醇（PI)及其位于肌醇環(huán)的3'-羥基的磷酸化衍生物進(jìn)行磷 酸化（Panayotou et al(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。憐酸肌醇3-激酶（PI3K)是在 肌醇環(huán)的3-輕基殘基對脂質(zhì)進(jìn)行磷酸化的脂質(zhì)激酶（lipid激酶）（Whitman et al (1988) Nature，332:664)。由PI3-激酶生成的3-磷酸化磷脂（PIP3)充當(dāng)?shù)诙攀梗龅诙攀?募集具有脂質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域（lipid binding domain)(包括錘型同源（PH)區(qū)域）的激酶（如 Akt 和 F1DKl (憐酸肌醇依賴性激酶-I)) (Vivanco et al (2002)Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998)Cancer 83:41)〇
[0009] PI3激酶家族包括按結(jié)構(gòu)同源性細(xì)分的至少15種不同的酶，根據(jù)序列同源性和由 酶催化形成的產(chǎn)物而分為三類。I類PI3激酶由2個亞單位（subunit)組成：110kd催化亞單 位和85kd調(diào)節(jié)亞單位。所述調(diào)節(jié)亞單位含有SH2結(jié)構(gòu)域，并結(jié)合于具有酪氨酸激酶活性的 生長因子受體或癌基因產(chǎn)物所磷酸化的酪氨酸殘基，從而誘導(dǎo)PllO催化亞單位（將它的脂 質(zhì)底物磷酸化）的PI3K活性。I類PI3激酶牽涉細(xì)胞因子、整合素、生長因子和免疫受體下 游的重要的信號傳導(dǎo)過程，這表明所述途徑的控制可導(dǎo)致重要的治療效果，如調(diào)節(jié)細(xì)胞增 殖和癌變。I類PI3K能夠?qū)⒘字＜〈迹≒I)、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯和磷脂酰肌醇-4, 5-二 磷酸酯（PIP2)磷酸化，分別產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸酯（PIP)、磷脂酰肌醇-3, 4-二磷酸 酯和磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸酯。II類PI3K將PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯磷酸化。 III類PI3K僅能將PI磷酸化。如ρΙΙΟα中經(jīng)常發(fā)生的癌基因突變所指示的，癌癥中一種 關(guān)鍵的 PI3 激酶同工型為 I 類 PI3 激酶，pllO a (Samuels et al (2004) Science 304:554; US 5824492 ;US 5846824 ;US 6274327)。其它同工型在癌癥中可能是重要的，且也牽涉 于心血管和免疫炎性疾?。╓orkman P(2004)Biochem Soc Trans32:393_396;Patel et al(2004)Proc. Am. Assoc, of Cancer Res. (Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31，Orlando, Florida, USA ;Ahmadi K and Waterfield MD (2004) "Phosphoinositide 3_Kinase:Function and Mechanisms''Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J，Lane M D eds)Elsevier/Academic Press),已在結(jié)腸、乳腺、腦、肝臟、卵巢、胃、肺和頭 頸實體瘤中發(fā)現(xiàn)顯著頻率的PllOa的癌基因突變。約35-40%的激素受體陽性（HR+)乳腺 癌腫瘤具有PIK3CA突變。已在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺 癌、肺癌、頭頸癌、肝細(xì)胞癌和甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)PTEN異常。
[0010] PI3激酶是由p85和pllO亞單位組成的雜二聚體（Otsu et al (1991) Cell65:91-104;Hiles et al(1992)Cell 70:419-29)。已經(jīng)鑒定了四種不同的 I 類 PI3K， 表不為 PI3Ka (alpha)，β (beta), δ (delta)和 ω (gamma)，其各自由不同的 IlOkDa 催化亞 單位和調(diào)節(jié)亞單位組成。所述催化亞單位中的三個，即pllO a、pl 10 β和pllO δ，各自與相 同的調(diào)節(jié)亞單位ρ85相互作用；而ρΙΙΟγ與不同的調(diào)節(jié)亞單位plOl相互作用。這些ΡΙ3Κ 各自在人的細(xì)胞和組織中的表達(dá)模式也是不同的。在ΡΙ3Κα，β，δ亞單位的每一個中， ρ85亞單位通過其SH2結(jié)構(gòu)域與靶蛋白中磷酸化酪氨酸殘基（存在于適當(dāng)?shù)男蛄斜尘爸校?的相互作用起到將PI3激酶定位于質(zhì)膜上的作用（Rameh et al(1995)Cell，83:821-30; Volinia et al (1992)Oncogene, 7:789-93)。 toon] 測量生物標(biāo)志物的表達(dá)水平（例如血漿中的分泌蛋白）可以是鑒定將會對特異性 療法應(yīng)答的患者或患者群體的有效有段，所述特異性療法包括，例如使用化療劑治療。需要 更有效的手段測定哪些患有過度增生性病癥如癌癥的患者會對哪些化療劑治療應(yīng)答，并將 此類測定納入對于患者而言更有效的治療方案中，無論所述化療劑用作單一藥物或與其它 藥物組合。
[0012] PI3激酶/Akt/PTEN通路是癌癥藥物開發(fā)的有吸引力的靶標(biāo)，因為這些藥物預(yù)計 會抑制細(xì)胞增殖，抑制自維持存活和癌癥細(xì)胞的藥物抗性的間質(zhì)細(xì)胞的信號，逆轉(zhuǎn)凋亡的 阻遏和克服癌細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物的內(nèi)在耐藥性。PI3激酶抑制劑已有報道（Yaguchi et al(2006)Jour, of the Nat. Cancer Inst.98(8):545-556；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US 7750002 ； W02006/046035 ；US 7872003 ；W0 2007/042806 ；W0 2007/042810 ；W02004/017950 ；US 2004/092561 ；W0 2004/007491 ；W0 2004/006916 ；W02003/037886 ；US 2003/149074 ； WO 2003/035618 ；W0 2003/034997 ；US2003/158212 ；EP 1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP08176070)〇
[0013] 某些噻吩并嘧啶化合物具有pi 10 α結(jié)合、PI3激酶抑制活性，并抑制癌細(xì)胞生長 (Wallin et al (2011)M〇1. Can. Ther. 10(12) :2426-2436 ；Sutherlin et al(2011)Jour. Med.Chem. 54:7579-7587 ；US 2008/0207611 ；US 7846929 ；US7781433 ；US 2008/0076758 ； US 7888352 ;US 2008/0269210)。⑶C-0941 (CAS 登錄號 957054 - 30 - 7, Genentech Inc.) 是一種選擇性的，口服可生物利用的PI3K抑制劑，其具有有希望的藥動學(xué)和藥物學(xué)性質(zhì) (Folkes et al(2008) Jour, of Med. Chem. 51 (18) :5522-5532 ；US 7781433 ；Belvin et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th:April 15, Abstract4004 ；Folkes et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting2008, 99th:April 14,Abstract LB-146 ；Friedman et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99th:April 14, Abstract LB-110)并且與某 些抗實體瘤細(xì)胞系的化療劑組合顯示體外和體內(nèi)協(xié)同活性（US2009/0098135)。
[0014] ⑶C-0032 (Roche RG7604, CAS 登錄號 1282512-48-4)，命名為 2-(4-(2-(1-異丙 基-3-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[l，2-d] [1，4]氧氮雜 卓-9-基）-IH-吡唑-1-基）-2-甲基丙酰胺，具有有效地PI3K活性（W0 2011/036280 ;US 8242104 ;US 8343955)并且已在患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的患者中研究。
[0015] 發(fā)明概述
[0016] 本申請還包括以下所列的本發(fā)明各方面的組合。
[0017] 已經(jīng)測定化合物⑶C-0032或其藥學(xué)上可接受的鹽與某些其它特異性化療劑的組 合可實現(xiàn)體外和體內(nèi)抑制癌細(xì)胞生長的加成或協(xié)同作用。所述組合和方法可用于治療過度 增生性病癥如癌癥。
[0018]
【權(quán)利要求】
1. 一種治療過度增生性病癥的方法，其包括以組合制劑或交替向哺乳動物給予治療組 合，其中所述治療組合包含： 治療有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的⑶C-0032 :
以及治療有效量的選自以下的化療劑：5_FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、 GDC-0973、GDC-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗 emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為5-FU。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為多西他賽。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為艾日布林。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為吉西他濱。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為⑶C-0973。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為⑶C-0623。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為紫杉醇。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為他莫昔芬。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為氟維司群。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為地塞米松。
12. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為帕妥珠單抗。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為曲妥珠單抗emtansine。
14. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為曲妥珠單抗。
15. 權(quán)利要求1的方法，其中所述化療劑為來曲唑。
16. 權(quán)利要求1的方法，其中所述治療組合進(jìn)一步包含卡鉬。
17. 權(quán)利要求1的方法，其中所述治療組合進(jìn)一步包含抗-VEGF抗體。
18. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗-VEGF抗體為貝伐單抗。
19. 權(quán)利要求1-19任一項的方法，其中⑶C-0032的藥學(xué)上可接受的鹽選自與鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、 琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸形成的 鹽。
20. 權(quán)利要求1-19任一項的方法，其中以組合制劑給予治療有效量的⑶C-0032和治療 有效量的化療劑。
21. 權(quán)利要求1-19任一項的方法，其中向哺乳動物交替給予治療有效量的GDC-0032和 治療有效量的化療劑。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中向所述哺乳動物給予化療劑并隨后給予GDC-0032。
23. 權(quán)利要求21的方法，其中按照給藥方案給予所述治療組合，其中以每天兩次至每 三周一次的范圍給予治療有效量的⑶C-0032,且以每天兩次至每三周一次的范圍給予治療 有效量的化療劑。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述給藥方案重復(fù)一次或多次。
25. 權(quán)利要求1-19任一項的方法，其中所述治療組合的給予產(chǎn)生協(xié)同作用。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述治療組合的給予產(chǎn)生低于約0. 7的聯(lián)合指數(shù)值。
27. 權(quán)利要求1-19任一項的方法，其中所述過度增生性病癥為選自乳腺癌、宮頸癌、結(jié) 腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、膠質(zhì)瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的癌癥。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述癌癥表達(dá)選自E542K、E545K、Q546R、H1047L和 H1047R 的 PIK3CA 突變型。
29. 權(quán)利要求27的方法，其中所述癌癥表達(dá)PTEN突變型。
30. 權(quán)利要求27的方法，其中所述癌癥是HER2陽性的。
31. 權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動物為乳腺癌患者，其中所述患者是HER2陰性、 ER(雌激素受體）陰性和PR(孕酮受體）陰性的。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述乳腺癌亞型是基底型或管狀上皮型。
33. 權(quán)利要求30的方法，其中向所述患者給予⑶C-0032和艾日布林。
34. 權(quán)利要求1-19任一項的方法，其中以每單位劑型約Img至約IOOOmg的量分別給予 ⑶C-0032和所述化療劑。
35. 權(quán)利要求1-19任一項的方法，其中以約1:50至約50:1的重量比給予⑶C-0032和 所述化療劑。
36. 藥物制劑，其包含： GDC-0032 以及 選自以下的化療劑：5_FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、GDC-0973、⑶C-0623、紫杉 醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲妥珠單抗和來曲 唑。
37. 權(quán)利要求36的藥物制劑，其進(jìn)一步包含選自以下的藥學(xué)上可接受的助流劑：二氧 化硅、粉狀纖維素、微晶纖維素、硬脂酸金屬鹽、鋁硅酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、硅酸鈣、玉米 淀粉、碳酸鎂、無石棉滑石、stearowet C、淀粉、淀粉1500、月桂基硫酸鎂、氧化鎂和其組合。
38. 權(quán)利要求36的藥物制劑，其中⑶C-0032和所述化療劑各自包含每單位劑型約Img 至約IOOOmg的量。
39. 權(quán)利要求36的藥物制劑，其用于治療癌癥的方法中。
40. 具有以下結(jié)構(gòu)的⑶C-0032:
以及下述化療劑的治療組合在制備用于治療選自乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜 癌、膠質(zhì)瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的癌癥的藥物中的用途，所述化療劑 選自：5-FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、⑶C-0973、⑶C-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司 群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑。
41. 一種用于治療過度增生性病癥的制造品，其包含： a) 權(quán)利要求1-19任一項的治療組合；和 b) 使用說明。
42. -種產(chǎn)品，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的⑶C-0032 :
以及選自以下的化療劑：5_FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、⑶C-0973、⑶C-0623、紫 杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲妥珠單抗和來 曲唑；作為組合制劑單獨(dú)、同時或依序用于治療過度增生性病癥。
43. -種確定待組合用于治療癌癥的化合物的方法，其包括： a)使用具有以下結(jié)構(gòu)的⑶C-0032
以及選自以下的化療劑的治療組合處理具有K-ras突變的體外腫瘤細(xì)胞系：5-FU、多 西他賽、艾日布林、吉西他濱、⑶C-0973、⑶C-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、 帕妥珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑，且 b)測量協(xié)同作用或非協(xié)同作用； 從而確定用于治療癌癥的協(xié)同性治療組合。
44. 一種選擇待組合用于治療癌癥的化合物的方法，其包括： a) 對腫瘤細(xì)胞給予具有以下結(jié)構(gòu)的GDC-0032
以及選自以下的化療劑的治療組合：5_FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、GDC-0973、 GDC-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲 妥珠單抗和來曲唑； b) 測量pAkt水平的變化；且 c) 選擇顯示PAkt水平增加的協(xié)同性治療組合。
45. -種治療患者中過度增生性病癥的方法，其包括向患者給予治療有效量的 ⑶C-0032或⑶C-0032和選自以下的化療劑的組合：5-FU、多西他賽、艾日布林、吉西他 濱、GDC-0973、GDC-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗 emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑，其中檢測在向所述患者給予所述組合前從所述患者獲得 的生物樣品以得到PIK3CA或PTEN的突變狀態(tài)，以及其中PIK3CA或PTEN的突變狀態(tài)指示 患者對所述組合的治療可應(yīng)答性。
46. 權(quán)利要求45的方法，其中向所述患者給予治療有效量的GDC-0032單藥。
47. 權(quán)利要求45的方法，其中向所述患者給予治療有效量的GDC-0032和化療劑的組 合。
48. 權(quán)利要求45的方法，其中所述過度增生性病癥是表達(dá)HER2的乳腺癌。
49. 權(quán)利要求45的方法，其中在給予⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合后通過 測量功能性PI3K蛋白水平檢測生物樣品，其中功能性PI3K蛋白水平的變化指示患者對 ⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合耐藥或應(yīng)答。
50. -種監(jiān)測患有過度增生性病癥的患者是否對使用⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑 的組合的治療應(yīng)答的方法，所述方法包括： (a) 檢測在給予至少一劑⑶C-0032或⑶C-0032和選自以下的化療劑的組合后從所 述患者獲得的生物樣品中的PIK3CA或PTEN突變：5-FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、 GDC-0973、GDC-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗 emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑；和 (b) 比較在給予患者⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合前從所述患者獲得的生物 樣品中的PIK3CA或PTEN突變狀態(tài)， 其中在給予⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合后獲得的樣品中PIK3CA或PTEN突 變狀態(tài)的變化或調(diào)整鑒定將對使用⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合的治療應(yīng)答的患 者。
51. 權(quán)利要求50的方法，其中所述過度增生性病癥為表達(dá)HER2的乳腺癌。
52. -種優(yōu)化⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合在治療過度增生性病癥中的治療 效果的方法，所述方法包括： (a) 檢測在給予至少一劑⑶C-0032或⑶C-0032和選自以下的化療劑的組合后從患者 獲得的生物樣品中的PIK3CA或PTEN突變：5-FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、⑶C-0973、 GDC-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲 妥珠單抗和來曲唑；和 (b) 比較在向患者給予⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合前從所述患者獲得的生 物樣品中的PIK3CA或PTEN狀態(tài)， 其中在給予⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合后獲得的樣品中PIK3CA或PTEN的 變化或調(diào)整鑒定對使用⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合的治療有更大可能性受益的 患者。
53. 權(quán)利要求50的方法，其中所述過度增生性病癥為表達(dá)HER2的乳腺癌。
54. -種鑒定用于在治療過度增生性病癥中監(jiān)測對⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的 組合可應(yīng)答性的生物標(biāo)志物的方法，所述方法包括： (a) 檢測從接受至少一劑⑶C-0032或⑶C-0032和選自以下的化療劑的組合的患者獲 得的生物樣品中選自PIK3CA或PTEN突變的生物標(biāo)志物的表達(dá)、調(diào)節(jié)或活性：5-FU、多西他 賽、艾日布林、吉西他濱、⑶C-0973、⑶C-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥 珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑；和 (b) 比較所述生物標(biāo)志物的表達(dá)、調(diào)節(jié)或活性與參照樣品中所述生物標(biāo)志物的狀態(tài)，其 中所述參照樣品為在向所述患者給予GDC-0032或GDC-0032和化療劑的組合前從所述患者 獲得的生物樣品； 其中與參照樣品相比，所述生物標(biāo)志物調(diào)節(jié)變化至少更低或更高2倍被鑒定為可用于 監(jiān)測對⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合的可應(yīng)答性的生物標(biāo)志物。
55. 權(quán)利要求54的方法，其中所述過度增生性病癥為表達(dá)HER2的乳腺癌。
56. -種治療患者中過度增生性病癥的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的 ⑶C-0032或⑶C-0032和選自以下的化療劑的組合：5-FU、多西他賽、艾日布林、吉西他 濱、GDC-0973、GDC-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗 emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑，其中治療基于從具有PIK3CA或PTEN突變的患者獲得的 樣品。
57. 權(quán)利要求56的方法，其中所述生物標(biāo)志物突變?yōu)镻IK3CA的H1047R或H1047L突 變。
58. 權(quán)利要求56的方法，其中所述生物標(biāo)志物突變?yōu)镻IK3CA的E542K、E545K或Q546R 突變。
59. 權(quán)利要求56的方法，其中所述過度增生性病癥為表達(dá)HER2的乳腺癌。
60. 權(quán)利要求56的方法，其中所述過度增生性病癥為雌激素受體陽性（ER+)的乳腺癌。
61. ⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合在治療患者中過度增生性病癥中的用途， 其包括向所述患者給予治療有效量的⑶C-0032或⑶C-0032和選自以下的治療劑的組合： 5-FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、⑶C-0973、⑶C-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地 塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑， 其中檢測在向所述患者給予⑶C-0032或所述⑶C-0032和化療劑的組合前從所述患者 獲得的生物樣品以得到PIK3CA或PTEN的突變狀態(tài)，以及其中PIK3CA或PTEN的突變狀態(tài) 指示患者對⑶C-0032或⑶C-0032和化療劑的組合的治療可應(yīng)答性。
62. 權(quán)利要求61的用途，其中所述過度增生性病癥為表達(dá)HER2的乳腺癌。
63. 權(quán)利要求61的用途，其中所述過度增生性病癥為雌激素受體陽性（ER+)的乳腺癌。
64. 具有以下結(jié)構(gòu)的⑶C-0032:
以及選自以下的化療劑的治療組合：5_FU、多西他賽、艾日布林、吉西他濱、GDC-0973、 GDC-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗emtansine、曲 妥珠單抗和來曲唑，其用于治療選自乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、肺癌、黑 素瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的癌癥。
65. 具有以下結(jié)構(gòu)的⑶C-0032:
以及選自以下的化療劑的治療組合在治療選自乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、 膠質(zhì)瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的癌癥中的用途：5-FU、多西他賽、艾日布 林、吉西他濱、⑶C-0973、⑶C-0623、紫杉醇、他莫昔芬、氟維司群、地塞米松、帕妥珠單抗、曲 妥珠單抗emtansine、曲妥珠單抗和來曲唑。
66. 如本文所述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61K31/357GK104379163SQ201380030076
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月8日
【發(fā)明者】M·貝爾文, L·弗里德曼, D·薩姆帕斯, J·沃林 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司