用于治療癌癥的涉及針對(duì)密蛋白18.2之抗體的聯(lián)合治療的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種用于有效治療和/或預(yù)防與表達(dá)CLDN18.2細(xì)胞相關(guān)之疾病的聯(lián)合治療，所述疾病包括癌癥疾病，例如胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌和膽囊癌及其轉(zhuǎn)移。DSM ACC273920051019DSM ACC274020051019DSM ACC274120051019DSM ACC274220051019DSM ACC274320051019DSM ACC273820051019DSM ACC273720051019DSM ACC274520051117DSM ACC281020061026DSM ACC280920061026DSM ACC280820061026DSM ACC274620051117DSM ACC274720051117DSM ACC274820051117
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療癌癥的涉及針對(duì)密蛋白18. 2之抗體的聯(lián)合治療
[0001] 胃和食管（胃食管；GE)的癌癥屬于具有尚未被滿足之最高醫(yī)療需求的惡性 腫瘤。在世界范圍內(nèi)，胃癌是癌癥死亡的第二主要原因。近幾十年來(lái)，食管癌的發(fā)病 率（incidence)有所上升，同時(shí)其組織學(xué)類(lèi)型及原發(fā)腫瘤部位發(fā)生變化。在美國(guó)和西 歐，現(xiàn)在食管的腺癌比鱗狀細(xì)胞癌更普遍，其中大多數(shù)腫瘤位于食管遠(yuǎn)端。胃食管癌的 五年總存活率為20 %至25%，不論與大量副作用相關(guān)的已建立之標(biāo)準(zhǔn)治療的積極性 (aggressiveness)〇
[0002] 大部分患者出現(xiàn)局部晚期或轉(zhuǎn)移疾病，并不得不經(jīng)受一線化學(xué)治療。治療方案基 于通常與第三化合物（例如，紫杉燒（taxane)或蒽環(huán)類(lèi)藥物（anthracyclines))組合的鉬 和氟嘧啶衍生物骨架（backbone)。然而，可預(yù)期之最好的中值無(wú)進(jìn)展存活為5至7個(gè)月，而 最好的中值總存活為9至11個(gè)月。
[0003] 來(lái)自多種更新一代用于這些癌癥的組合化學(xué)治療方案的主要益處的缺乏刺激了 對(duì)革巴向藥劑使用的研究。最近，曲妥珠單抗（trastuzumab)已經(jīng)被批準(zhǔn)用于Her2/neu陽(yáng)性 胃食管癌。然而，由于僅?20%的患者表達(dá)該靶標(biāo)并且適于進(jìn)行該治療，因此醫(yī)療需求仍然 較聞。
[0004] 緊密連接分子密蛋白18剪接變體2 (密蛋白18. 2 (CLDN18. 2))是緊密連接蛋白質(zhì) 之密蛋白家族中的一員。CLDN18. 2為27. 8kDa的跨膜蛋白質(zhì)，其包含四個(gè)具有兩個(gè)小的胞 外環(huán)的跨膜結(jié)構(gòu)域。
[0005] 在正常組織中（除胃外），通過(guò)RT-PCR檢測(cè)不到CLDN18. 2的表達(dá)。CLDN18. 2特 異性抗體的免疫組織化學(xué)顯示胃為唯一的陽(yáng)性組織。
[0006] CLDN18. 2為只在短暫分化的胃上皮細(xì)胞上表達(dá)的高度選擇性胃譜系抗原。 CLDN18. 2保持在惡性轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，因此頻繁在人胃癌細(xì)胞的表面上展示。此外，在食管、 胰腺和肺腺癌中，以顯著水平異位活化該泛腫瘤抗原（pan-tumoral antigen) XLDN18. 2蛋 白還位于胃癌腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤以及特別是卵巢中的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤（distant metastase) (所謂的克魯肯伯格氏腫瘤（Krukenberg tumor))中。
[0007] Ganymed Pharmaceuticals AG 已開(kāi)發(fā)出針對(duì)CLDN18. 2 的 IgGl 嵌合抗體 IMAB362。 IMAB362以高親和力和特異性識(shí)別CLDN18. 2的第一胞外結(jié)構(gòu)域（E⑶1)。IMAB362不與任 何其他密蛋白家族成員結(jié)合，包括緊密相關(guān)的密蛋白18剪接變體1(CLDN18. 1)。IMAB362 表現(xiàn)出精確的腫瘤細(xì)胞特異性，并且組合了四種獨(dú)立的高度有效的作用機(jī)制。靶標(biāo)結(jié)合后， IMAB362通過(guò)ADCC、⑶C、誘導(dǎo)通過(guò)腫瘤細(xì)胞表面上的靶標(biāo)交聯(lián)誘導(dǎo)的凋亡以及直接抑制增 殖來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞殺傷。因此，IMAB362有效裂解CLDN18. 2陽(yáng)性細(xì)胞，包括體外和體內(nèi)的人胃 癌細(xì)胞系。具有CLDN18. 2陽(yáng)性癌細(xì)胞系的小鼠具有生存益處，并且當(dāng)用IMAB362處理時(shí)， 多至40%的小鼠表現(xiàn)出其腫瘤的退化。
[0008] 已經(jīng)在小鼠和食蟹猴（cynomolgus monkey)中對(duì)IMAB362的毒性和PK/TK特性進(jìn) 行了徹底研究，包括確定劑量范圍的研究、在食蟹猴中進(jìn)行28天重復(fù)劑量毒性研究以及在 小鼠中進(jìn)行3個(gè)月重復(fù)劑量毒性研究。在小鼠（最長(zhǎng)處理持續(xù)時(shí)間3個(gè)月，每周施用，最高 劑量水平400mg/kg)和食蟹猴（每周多至5次施加多至100mg/kg)兩者中，經(jīng)靜脈注射的 重復(fù)劑量的IMAB362被良好耐受。未誘發(fā)全身或局部毒性的跡象。具體而言，在任何毒性 研究中均未觀察到胃毒性。IMAB362不誘導(dǎo)免疫激活和細(xì)胞因子釋放。未記錄到對(duì)雄性或 雌性生殖器官的不良作用。IMAB362不與缺乏靶標(biāo)的組織結(jié)合。小鼠中的生物分布研究表 明缺乏胃毒性的原因最可能是在健康胃上皮中的管腔部位（luminal site)的緊密連接區(qū) 室化，這樣似乎嚴(yán)重削弱了頂AB362表位的易接近性。一旦惡性轉(zhuǎn)化，則該區(qū)室化消失，致 使可通過(guò)IMAB362使表位有可藥性（drugable)。
[0009] IMAB362用于早期臨床測(cè)試中。I期臨床研究已在人中進(jìn)行。3名患者的5個(gè)劑量 組（33mg/m2、100mg/m2、300mg/m2、600mg/m 2、1000mg/m2)各自接受單次靜脈內(nèi)施用 IMAB362， 并觀察28天。IMAB362被良好地耐受，在患者中未觀察到相關(guān)的安全性后果。在一名患者 中，在治療后四周內(nèi)，所測(cè)量的全部腫瘤標(biāo)志物均顯著下降。在正在進(jìn)行的IIa期臨床研究 中，重復(fù)給予IMAB362。
[0010] 本文所示數(shù)據(jù)表明，雙膦酸/鹽/酯（bisphosphonate)(例如唑來(lái)膦酸（ZA))，特 別是當(dāng)與重組白細(xì)胞介素-2(IL-2)聯(lián)合施用時(shí)，增強(qiáng)了抗CLDN18. 2抗體（例如IMAB362) 的活性。潛在的機(jī)制為活化并擴(kuò)增高細(xì)胞毒性的免疫細(xì)胞群（Y9 S 2T細(xì)胞）。
[0011] 此外，我們示出這樣的數(shù)據(jù)，其證明化學(xué)治療劑可通過(guò)抗CLDN18. 2抗體（例如， IMAB362)來(lái)穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2在癌細(xì)胞表面上的表達(dá)，從而導(dǎo)致CLDN18. 2增強(qiáng)的可藥 性。觀察到抗CLDN18. 2抗體（例如，IMAB362)與特定的化學(xué)治療方案，特別是用于治療胃 癌或治療人實(shí)體癌的化學(xué)治療方案的協(xié)同效應(yīng)。用化學(xué)治療預(yù)處理的人癌細(xì)胞對(duì)抗體誘導(dǎo) 的靶特異性殺傷作用更敏感。在小鼠腫瘤模型中，用抗CLDN18. 2抗體加化學(xué)治療控制腫瘤 優(yōu)于用抗CLDN18. 2抗體作為單一藥劑控制腫瘤。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明普遍地提供了一種聯(lián)合治療，其用于有效治療和/或預(yù)防與表達(dá)CLDN18. 2 之細(xì)胞相關(guān)的疾病，所述疾病包括癌癥疾病，例如胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌（例如，非小 細(xì)胞肺癌（NSCLC))、卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌和膽囊癌及其轉(zhuǎn)移，特別是胃癌轉(zhuǎn)移（例 如，克魯肯伯格氏腫瘤、腹膜轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。特別優(yōu)選的癌癥疾病為胃、食管、胰管、膽 管、肺和卵巢的腺癌。
[0013] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防癌癥疾病的方法，所述方法包括向患者施 用能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體與刺激Y s T細(xì)胞之藥劑的組合。刺激Y s T細(xì)胞的藥劑可 在施用能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體之前、同時(shí)或之后施用，或其組合。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，Y ST細(xì)胞為Vy 9V S 2T細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中，刺激Y ST 細(xì)胞的藥劑為雙膦酸/鹽/酯，例如，含氮雙膦酸/鹽/酯（氨基雙膦酸/鹽/酯）。在一 個(gè)實(shí)施方案中，刺激Y ST細(xì)胞的藥劑選自唑來(lái)膦酸、氯膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸、利塞膦 酸、米諾膦酸、奧帕膦酸、阿侖膦酸、英卡膦酸及其鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，刺激Y S T細(xì)胞 的藥劑與白細(xì)胞介素-2組合施用。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括施用穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑。 CLDN18. 2優(yōu)選地在癌細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá)。
[0016] 穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑可為細(xì)胞毒劑和/或細(xì)胞抑制劑。在一個(gè)實(shí)施 方案中，穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑包含這樣的藥劑，其誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯或細(xì)胞累 積在細(xì)胞周期中的一個(gè)或更多個(gè)時(shí)相中，優(yōu)選在細(xì)胞周期除Gl期之外的一個(gè)或更多個(gè)時(shí) 相中。穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑可包括選自以下的藥劑：蒽環(huán)類(lèi)藥物、鉬化合物、核 苷類(lèi)似物、紫杉烷類(lèi)和喜樹(shù)堿類(lèi)似物或其前藥及其組合。穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑 可包括選自表柔比星（epirubicin)、奧沙利鉬（oxaliplatin)、順鉬（cisplatin)、5-氟尿 啼陡或其前藥（例如，卡培他濱）、多西他賽（docetaxel)、伊立替康（irinotecan)及其組 合的藥劑。穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑可包括奧沙利鉬與5-氟尿嘧啶或其前藥的組 合、順鉬與5-氟尿嘧啶或其前藥的組合、至少一種蒽環(huán)類(lèi)藥物與奧沙利鉬的組合、至少一 種蒽環(huán)類(lèi)藥物與順鉬的組合、至少一種蒽環(huán)類(lèi)藥物與5-氟尿嘧啶或其前藥的組合、至少一 種紫杉烷與奧沙利鉬的組合、至少一種紫杉烷與順鉬的組合、至少一種紫杉烷與5-氟尿嘧 啶或其前藥的組合或者至少一種喜樹(shù)堿類(lèi)似物與5-氟尿嘧啶或其前藥的組合。穩(wěn)定或增 加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑可為誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的藥劑。誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的藥 劑可包括選自蒽環(huán)類(lèi)藥物、奧沙利鉬及其組合的藥劑。穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑可 包括表柔比星與奧沙利鉬的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括施用至少一種蒽 環(huán)類(lèi)藥物、至少一種鉬化合物以及至少一種5-氟尿嘧啶和其前藥。蒽環(huán)類(lèi)藥物可選自表柔 比星、阿霉素、柔紅霉素、伊達(dá)比星和戊柔比星。優(yōu)選地，蒽環(huán)類(lèi)藥物為表柔比星。鉬化合物 可選自?shī)W沙利鉬和順鉬。核苷類(lèi)似物可選自5-氟尿嘧啶和其前藥。紫杉烷可選自多西他 賽和紫杉醇。喜樹(shù)堿類(lèi)似物可選自伊立替康和拓?fù)涮婵怠Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方 法包括施用（i)表柔比星、奧沙利鉬和5-氟尿嘧啶，（ii)表柔比星、奧沙利鉬和卡培他濱， (iii)表柔比星、順鉬和5-氟尿嘧啶，（iv)表柔比星、順鉬和卡培他濱，或（V)亞葉酸、奧沙 利鉬和5-氟尿嘧啶。
[0017] 本發(fā)明的方法還可包括施用至少一種另外的化學(xué)治療劑，所述治療劑可為細(xì)胞毒 劑。
[0018] 能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體可與活細(xì)胞表面上存在的CLDN18. 2的天然表位結(jié)合。 在一個(gè)實(shí)施方案中，能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體與CLDN18. 2的第一胞外環(huán)結(jié)合。在一個(gè)實(shí) 施方案中，能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體通過(guò)以下的一種或更多種來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞殺傷：補(bǔ)體依 賴(lài)性細(xì)胞毒性（CDC)介導(dǎo)的裂解、抗體依賴(lài)性細(xì)胞的細(xì)胞毒性（ADCC)介導(dǎo)的裂解、誘導(dǎo)凋 亡和抑制增殖。在一個(gè)實(shí)施方案中，能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體為單克隆抗體、嵌合抗體或 人源化抗體，或抗體的片段。在一個(gè)實(shí)施方案中，能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體為選自以下的 抗體：（i)由以如下登記號(hào)保藏的克隆產(chǎn)生的和/或能夠從其獲得的抗體：DSM ACC2737、 DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740、DSM ACC2741、DSM ACC2742、DSM ACC2743、DSM ACC2745、DSM ACC2746、DSM ACC2747、DSM ACC2748、DSM ACC2808、DSM ACC2809 或 DSM ACC2810,（ii) (i)中抗體的嵌合形式或人源化形式的抗體，（iii)具有（i)中抗體的特異性 的抗體，以及（iv)包含（i)中抗體的抗原結(jié)合部分或抗原結(jié)合位點(diǎn)特別是可變區(qū)并且優(yōu)選 地為具有（i)中抗體的特異性的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體與治療劑（例如毒素、放射 性同位素、藥物或細(xì)胞毒劑）相偶聯(lián)。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括以多至lOOOmg/m2的劑量施用能夠結(jié)合 CLDN18. 2的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括以300至600mg/m2的劑量重復(fù)施 用能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥呈CLDN18. 2陽(yáng)性。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥疾病選自胃 癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、膽囊癌及其轉(zhuǎn)移。癌癥疾病可為克 魯肯伯格氏腫瘤、腹膜轉(zhuǎn)移和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥為腺癌，特別是晚 期腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥選自胃癌、食管（特別是下段食管）的癌癥、食管-胃連 接部（eso-gastric junction)癌和胃食管癌。患者可為HER2/neu陰性患者或具有HER2/ neu陽(yáng)性狀態(tài)但不適于進(jìn)行曲妥珠單抗治療的患者。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，CLDN18. 2優(yōu)選地具有根據(jù)SEQ ID NO :1的氨基酸序列。
[0022] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了醫(yī)藥制備物，其包含能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體和刺 激Y ST細(xì)胞的藥劑。本發(fā)明的醫(yī)藥制備物還可包含穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑。能 夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體和刺激Y S T細(xì)胞的藥劑以及任選地穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的 藥劑可以以混合物或彼此分離的形式存在于醫(yī)藥制備物中。醫(yī)藥制備物可為藥盒，所述藥 盒包含含有所述能夠結(jié)合CLDN18. 2之抗體的第一容器和含有所述刺激Y S T細(xì)胞之藥劑 的容器，以及任選地含有所述穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)之藥劑的容器。所述醫(yī)藥制備物還 可包含將制備物用于治療癌癥（特別是用于本發(fā)明方法的制備物）印刷說(shuō)明書(shū)。醫(yī)藥制備 物不同的實(shí)施方案，特別是刺激Y S T細(xì)胞的藥劑和穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)之藥劑的不 同的實(shí)施方案如上文中對(duì)本發(fā)明的方法所描述的。
[0023] 本發(fā)明還提供了本文所述的藥劑，例如，用于本文所述方法中的能夠結(jié)合 CLDN18. 2的抗體，例如，用于與刺激Y S T細(xì)胞的藥劑，以及任選地穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表 達(dá)的藥劑組合施用。
[0024] 本發(fā)明的另一些特征和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)下文的詳細(xì)描述和權(quán)利要求而明顯。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1.化學(xué)治療對(duì)胃癌細(xì)胞的作用。將KatoIII細(xì)胞培養(yǎng)96個(gè)小時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞周期 停滯在G0/G1期且CLDN18. 2下調(diào)。導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在細(xì)胞周期的不同時(shí)相的細(xì)胞抑制 化合物（S期（5-FU)或G2期（表柔比星））穩(wěn)定CLDN18. 2表達(dá)。
[0026] 圖2.化學(xué)治療對(duì)胃癌細(xì)胞的作用。a/b :化學(xué)治療對(duì)胃癌細(xì)胞中CLDN18. 2的轉(zhuǎn) 錄和蛋白質(zhì)水平的作用，c :流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)合在經(jīng)化學(xué)治療劑處理的胃癌細(xì)胞上的胞外 IMAB362〇
[0027] 圖3.化學(xué)治療對(duì)胃癌細(xì)胞的作用。導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在細(xì)胞周期的不同時(shí)相的 細(xì)胞抑制化合物（S/G2期（伊立替康）或G2期（多西他賽））。
[0028] 圖4.經(jīng)化學(xué)治療劑預(yù)處理之后，IMAB362誘導(dǎo)的ADCC介導(dǎo)的胃癌細(xì)胞殺傷。
[0029] 圖5.化學(xué)治療對(duì)胃癌細(xì)胞的作用。a:與用培養(yǎng)基培養(yǎng)的靶細(xì)胞相比，經(jīng)伊立替 康、多西他賽或順鉬處理的細(xì)胞顯示出較低水平的活細(xì)胞。b :與用培養(yǎng)基培養(yǎng)的細(xì)胞相比， 經(jīng)伊立替康、多西他賽或順鉬處理的細(xì)胞中CLDN18. 2的表達(dá)增加。c/d :用伊立替康、多西 他賽或順鉬處理細(xì)胞增強(qiáng)了 IMAB362誘導(dǎo)ADCC的效力。
[0030] 圖6.化學(xué)治療對(duì)IMAB362誘導(dǎo)的⑶C的作用。
[0031] 圖7.化學(xué)治療對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的作用。
[0032] 圖8.補(bǔ)充有ZA/IL-2的培養(yǎng)物中PBMC的擴(kuò)增。
[0033] 圖9.補(bǔ)充有ZA/IL-2的PBMC培養(yǎng)物中V Y 9V S 2T細(xì)胞的富集。
[0034] 圖10.補(bǔ)充有ZA和增加劑量的IL-2的培養(yǎng)基中V Y 9V S 2T細(xì)胞的富集。
[0035] 圖11.當(dāng)與ZA脈沖的單核細(xì)胞和人癌細(xì)胞共孵育時(shí)V Y 9V S 2T細(xì)胞的擴(kuò)增和細(xì) 胞毒性活性。
[0036] 圖12.在PBMC培養(yǎng)物中不同細(xì)胞類(lèi)型的ZA-依賴(lài)性發(fā)育（development)。
[0037] 圖13.經(jīng)ZA/IL-2處理后，表面標(biāo)志物在V Y 9V S 2T細(xì)胞上的展示。
[0038] 圖14?具有IMAB362的V Y 9V S 2T細(xì)胞對(duì)CLDN18. 2陽(yáng)性NUGC-4胃癌細(xì)胞的ADCC 活性。
[0039] 圖15?使用V Y 9V S 2T細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞的IMAB3 S 2的ADCC。
[0040] 圖16. ZA對(duì)CLDN18. 2在靶細(xì)胞上表面定位的作用。
[0041] 圖17.化學(xué)治療和ZA/IL-2處理對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的作用。
[0042] 圖18.小鼠中綴合抗體的生物分布研究。
[0043] 圖19. HEK293-CLDN18. 2腫瘤異種移植物的早期治療。
[0044] 圖20.晚期HEK293-CLDN18. 2腫瘤異種移植物的治療。
[0045] 圖21. IMAB362對(duì)胃癌異種移植物的皮下腫瘤生長(zhǎng)的作用。
[0046] 圖22.使用IMAB362的免疫治療對(duì)NCI-N87?CLDN18. 2胃癌異種移植物的作用。
[0047] 圖23.使用IMAB362和EOF方案的聯(lián)合治療對(duì)NCI-N87?CLDN18. 2異種移植物 的作用。
[0048] 圖24.使用IMAB362和EOF方案的聯(lián)合治療對(duì)NUGC-4?CLDN18. 2異種移植物的 作用。
[0049] 圖25. ZA/IL-2誘導(dǎo)的V Y 9V S 2T細(xì)胞對(duì)通過(guò)IMAB362控制NSG小鼠中肉眼可見(jiàn) 腫瘤（macroscopic tumor)的作用。
[0050] 圖26.使用IMAB362和EOF方案的聯(lián)合治療對(duì)CLS-103?cldn 18. 2同種異體移 植腫瘤的作用。

【具體實(shí)施方式】
[0051] 盡管下文將對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述，但應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明并不局限于本文中所描 述的具體方法學(xué)、方案和試劑，因此這些可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是本文中所使用的術(shù)語(yǔ)僅 僅是為了描述一些具體的實(shí)施方案，并非意圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將僅由所 附權(quán)利要求限定。除非另有限定，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本領(lǐng)域 中普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。
[0052] 在下文中，將對(duì)本發(fā)明的要素進(jìn)行描述。這些要素隨具體的實(shí)施方案列出，然而， 應(yīng)當(dāng)理解的是這些要素可以任意方式和任意數(shù)量組合以產(chǎn)生另外的實(shí)施方案。各種描述的 實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施方案不應(yīng)解釋為將本發(fā)明限制于僅明確描述的實(shí)施方案。本說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng) 被理解為支持且涵蓋將明確描述的實(shí)施方案與任意數(shù)量的公開(kāi)和/或優(yōu)選要素組合的實(shí) 施方案。此外，除非在上下文中另有指出，否則在本申請(qǐng)中所有描述的要素的任意排列和組 合應(yīng)被認(rèn)為是由本申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)的。
[0053] 優(yōu)選地，如 "A multilingual glossary of biotechnological terms : (IUPAC Recommendations) " , H.G.W.Leuenberger, B. Nagel,和 H. K5lbl, Eds. , Helvetica Chimica Acta，CH_4010Basel，Switzerland，（1995)中所述定義本文中使用的術(shù)語(yǔ)。
[0054] 除非另有指出，否則本發(fā)明的實(shí)踐將采用化學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué) 和重組DNA技術(shù)中的常規(guī)方法，這些方法在本領(lǐng)域的文獻(xiàn)中進(jìn)行了解釋?zhuān)▍⒁?jiàn)，例如， Molecular Cloning ：A Laboratory Manual,第 2 版，J. Sambrook 等編輯，Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989)〇
[0055] 除非上下文另有要求，否則在整個(gè)本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中，詞語(yǔ)"包括/包 含"及其變化形式將被理解為意指包括/包含所述成員、整數(shù)（integer)或步驟或者成員、 整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其它的成員、整數(shù)或步驟或者成員、整數(shù)或步驟的組，盡管 在一些實(shí)施方案中可能不包括這樣其它的成員、整數(shù)或步驟或者成員、整數(shù)或步驟的組， 艮P，主題在于包括所述成員、整數(shù)或步驟或者成員、整數(shù)或步驟的組。除非在本文中另有指 出或明顯地與上下文矛盾，否則在描述本發(fā)明的上下文中（特別是在權(quán)利要求的上下文 中）使用的沒(méi)有數(shù)量詞修飾的名詞應(yīng)被解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)兩者。本文中引用的數(shù)值范 圍僅僅旨在用作分別指落入該范圍的每個(gè)單獨(dú)值的簡(jiǎn)寫(xiě)方法。除非在本文中另有指出，否 則每個(gè)單獨(dú)的值都被并入說(shuō)明書(shū)，就像其在本文中被單獨(dú)引用一樣。除非在本文中另有指 出或明顯地與上下文矛盾，否則本文中描述的所有方法均可以以任何合適的順序進(jìn)行。除 非另有要求，否則本文中提供的任何和所有實(shí)例，或示例性語(yǔ)言（例如，"例如"）的使用僅 旨在更好地說(shuō)明本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的范圍設(shè)定限制。說(shuō)明書(shū)中的語(yǔ)言不應(yīng)被解釋為表 示對(duì)實(shí)施本發(fā)明必不可少的任何未要求保護(hù)的要素。
[0056] 貫穿本說(shuō)明書(shū)的正文，引用了幾篇文獻(xiàn)。本文中引用的每一篇文獻(xiàn)（包括所有專(zhuān) 利、專(zhuān)利申請(qǐng)、科學(xué)出版物、制造商說(shuō)明書(shū)、說(shuō)明等），無(wú)論上文中還是下文中，均通過(guò)引用以 其整體并入本文。本文中沒(méi)有任何內(nèi)容應(yīng)被解釋為承認(rèn)本發(fā)明由于先前的發(fā)明而無(wú)權(quán)早于 該公開(kāi)內(nèi)容。
[0057] 術(shù)語(yǔ)"CLDN18"指密蛋白18,并且包括任意變體，包括密蛋白18剪接變體1(密蛋 白18. I (CLDN18. 1))和密蛋白18剪接變體2 (密蛋白18. 2 (CLDN18. 2))。
[0058] 術(shù)語(yǔ)"CLDN18. 2"優(yōu)選指人CLDN18. 2,并且特別指包含優(yōu)選由根據(jù)序列表的SEQ ID NO :1的氨基酸序列或所述氨基酸序列的變體組成的蛋白質(zhì)。
[0059] 術(shù)語(yǔ)"CLDN18. 1"優(yōu)選指人CLDN18. 1，并且特別指包含優(yōu)選由根據(jù)序列表的SEQ ID NO :2的氨基酸序列或所述氨基酸序列的變體組成的蛋白質(zhì)。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"變體"特別指突變體、剪接變體、構(gòu)象、同種型、等位基因變體、 種變體（species variant)和種同源物（species homolog)，特別是天然存在的那些。等位 基因變體指基因的正常序列中發(fā)生了改變，其顯著性通常不明顯。對(duì)于給定的基因，全基因 測(cè)序通常鑒定出多種等位基因變體。種同源物是與給定的核酸或氨基酸序列具有不同物種 來(lái)源的核酸或氨基酸序列。術(shù)語(yǔ)"變體"應(yīng)涵蓋任何經(jīng)翻譯后修飾的變體和構(gòu)象變體。
[0061] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"CLDN18. 2陽(yáng)性癌癥"意指涉及表達(dá)CLDN18. 2之癌細(xì)胞的癌癥， 優(yōu)選在所述癌細(xì)胞的表面上表達(dá)CLDN18. 2。
[0062] "細(xì)胞表面"根據(jù)其在本領(lǐng)域中的通常含義使用，并因此包括易于被蛋白質(zhì)和其他 分子結(jié)合的細(xì)胞外部。
[0063] 如果CLDN18. 2位于細(xì)胞的表面并且易于被添加到所述細(xì)胞的CLDN18. 2特異性抗 體結(jié)合，則CLDN18. 2在所述細(xì)胞表面上表達(dá)。
[0064] 根據(jù)本發(fā)明，如果與胃細(xì)胞或胃組織中的表達(dá)相比，表達(dá)水平較低，則CLDN18. 2 在所述細(xì)胞中基本不表達(dá)。優(yōu)選地，表達(dá)水平為胃細(xì)胞或胃組織中的表達(dá)的低于10%，優(yōu) 選地低于5%、3%、2%、1%、0. 5%、0. 1%或0. 05%，或甚至更低。優(yōu)選地，如果表達(dá)水平 超過(guò)非癌組織（除胃外）中表達(dá)水平不超過(guò)2倍，優(yōu)選1.5倍，并且優(yōu)選地不超過(guò)所述非癌 組織中的表達(dá)水平，則CLDN18. 2在所述細(xì)胞中基本不表達(dá)。優(yōu)選地，如果表達(dá)水平低于檢 測(cè)界限和/或如果表達(dá)水平太低以致于不能被添加至細(xì)胞的CLDN18. 2特異性抗體結(jié)合，則 CLDN18. 2在所述細(xì)胞中基本上不表達(dá)。
[0065] 根據(jù)本發(fā)明，如果表達(dá)水平超過(guò)非癌組織（除胃外）中表達(dá)水平優(yōu)選2倍以上，優(yōu) 選10倍、100倍、1000倍或10000倍以上，則CLDN18. 2在細(xì)胞中表達(dá)。優(yōu)選地，如果表達(dá)水 平高于檢測(cè)界限和/或如果表達(dá)水平足夠高使得能夠被添加至細(xì)胞的CLDN18. 2特異性抗 體結(jié)合，則CLDN18. 2在所述細(xì)胞中表達(dá)。優(yōu)選地，在細(xì)胞中表達(dá)的CLDN18. 2在所述細(xì)胞表 面上表達(dá)或暴露。
[0066] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"疾病"指任何病理狀態(tài)，包括癌癥，特別是本文中所描述的那些 形式的癌癥。任何本文中提及的癌癥或癌癥的特別形式還包括其癌癥轉(zhuǎn)移。在一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施方案中，根據(jù)本申請(qǐng)，待治療的疾病涉及表達(dá)CLDN18. 2的細(xì)胞。
[0067] 根據(jù)本發(fā)明，"與表達(dá)CLDN18. 2之細(xì)胞相關(guān)的疾病"或類(lèi)似表達(dá)意指CLDN18. 2在 病態(tài)組織或器官的細(xì)胞中表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中，與健康組織或器官中的狀況相比，病 態(tài)的組織或器官中的CLDN18. 2表達(dá)增加。增加指增加至少10%，特別是至少20%、至少 50%、至少100%、至少200%、至少500%、至少1000%、至少10000%，或甚至更多。在一 個(gè)實(shí)施方案中，表達(dá)僅見(jiàn)于病態(tài)的組織，而健康組織中的表達(dá)被抑制。根據(jù)本發(fā)明，與表達(dá) CLDN18. 2之細(xì)胞相關(guān)的疾病包括癌癥疾病。此外，根據(jù)本發(fā)明，癌癥疾病優(yōu)選地為其中癌細(xì) 胞表達(dá)CLDN18. 2的那些。
[0068] 如本文所用，"癌癥疾病"或"癌癥"包括具有如下特征的疾病：異常調(diào)節(jié)性細(xì)胞生 長(zhǎng)、增殖、分化、粘附和/或遷移。"癌細(xì)胞"意指其通過(guò)迅速、不受控制的細(xì)胞增殖生長(zhǎng)并且 能在起始新生長(zhǎng)的刺激停止后繼續(xù)生長(zhǎng)的異常細(xì)胞。優(yōu)選地，"癌癥疾病"以表達(dá)CLDN18. 2 的細(xì)胞為特征并且癌細(xì)胞表達(dá)CLDN18. 2。表達(dá)CLDN18. 2的細(xì)胞優(yōu)選地為癌細(xì)胞，優(yōu)選地為 本文所述癌癥的癌細(xì)胞。
[0069] "腺癌"為源自腺組織的癌癥。該組織也是稱(chēng)為上皮組織的一大類(lèi)組織的一部分。 上皮組織包括皮膚、腺體以及內(nèi)襯于身體的腔和器官的多種其他組織。在胚胎學(xué)上，上皮來(lái) 自外胚層、內(nèi)胚層和中胚層。被歸類(lèi)為腺癌的細(xì)胞并不一定必須是腺體的一部分，只要它們 具有分泌特性即可。該形式的癌癥可發(fā)生在一些包括人在內(nèi)的高等哺乳動(dòng)物中。高度分化 的腺癌趨向于與其所來(lái)源的腺組織類(lèi)似，而低分化的腺癌則可能不是這樣。通過(guò)染色來(lái)自 活檢的細(xì)胞，病理學(xué)家將確定腫瘤是腺癌還是一些其他類(lèi)型的癌癥。由于腺體在體內(nèi)普遍 存在的性質(zhì)，腺癌可在身體的許多組織中發(fā)生。盡管每種腺體可以不分泌相同的物質(zhì)，但只 要細(xì)胞具有外分泌功能，它就可被認(rèn)為是腺性的，并且它的惡性形式因而被命名為腺癌。只 要有充足的時(shí)間，惡性腺癌就侵襲其它組織并且常常轉(zhuǎn)移。卵巢腺癌是最常見(jiàn)的卵巢癌類(lèi) 型。其包括漿液和粘液腺癌、透明細(xì)胞腺癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌。
[0070] "轉(zhuǎn)移"是指癌細(xì)胞從其初始部位擴(kuò)散至身體的其它部位。轉(zhuǎn)移的形成是非常復(fù)雜 的過(guò)程，并依賴(lài)于惡性細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫離，侵襲胞外基質(zhì)，穿透內(nèi)皮基底膜進(jìn)入體腔和血 管，并隨后在被血液運(yùn)輸后，浸潤(rùn)靶器官。最后，新腫瘤在靶部位的生長(zhǎng)依賴(lài)于血管發(fā)生。由 于腫瘤細(xì)胞或組分可殘留并發(fā)展出轉(zhuǎn)移潛力，因此即使在去除原發(fā)腫瘤后仍經(jīng)常發(fā)生腫瘤 轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"轉(zhuǎn)移"指"遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移"，其指遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤和 局部淋巴結(jié)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"轉(zhuǎn)移"指淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。使 用本發(fā)明的治療可治療的轉(zhuǎn)移中的一個(gè)特定形式為源自胃癌（作為原發(fā)部位）的轉(zhuǎn)移。在 一些優(yōu)選實(shí)施方案中，這樣的胃癌轉(zhuǎn)移為克魯肯伯格氏腫瘤、腹膜轉(zhuǎn)移和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
[0071] 克魯肯伯格氏腫瘤為一種不常見(jiàn)的卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤，占全部卵巢腫瘤的1%至 2%?？唆斂喜袷夏[瘤的預(yù)后仍然很差，并且未建立起用于克魯肯伯格氏腫瘤的治療。克 魯肯伯格氏腫瘤為卵巢轉(zhuǎn)移性指環(huán)狀細(xì)胞（signet ring cell)腺癌。在大多數(shù)克魯肯伯 格氏腫瘤病例（70%)中，胃為原發(fā)部位。結(jié)腸、闌尾和乳房（主要為侵入性小葉癌）的癌 是第二最常見(jiàn)的原發(fā)部位。已報(bào)道極少數(shù)的克魯肯伯格氏腫瘤病例源自膽囊、膽管、胰腺、 小腸、法特壺腹（ampulla of Vater)、子宮頸和膀胱/臍尿管的癌。在診斷原發(fā)性癌和隨后 發(fā)現(xiàn)卵巢參與之間的間隔通常為6個(gè)月或更短，但已報(bào)道過(guò)更長(zhǎng)的時(shí)期。在很多病例中，原 發(fā)腫瘤非常小并且可避開(kāi)檢測(cè)。在僅20 %至30%的病例中可得到胃或其它器官先前的癌 病史。
[0072] 克魯肯伯格氏腫瘤為胃-卵巢軸中最普遍的癌癥選擇性擴(kuò)散的一個(gè)實(shí)例。該腫瘤 擴(kuò)散軸在歷史上引起了許多病理學(xué)家的注意，特別是當(dāng)發(fā)現(xiàn)胃瘤可在不涉及其它組織的情 況下選擇性地轉(zhuǎn)移至卵巢。長(zhǎng)期以來(lái)，胃癌轉(zhuǎn)移至卵巢的途徑一直是個(gè)謎，但現(xiàn)在明顯的是 逆行淋巴擴(kuò)散是最可能的轉(zhuǎn)移途徑。
[0073] 對(duì)患有轉(zhuǎn)移癌的患者來(lái)說(shuō)，患有克魯肯伯格氏腫瘤的女性不通常趨于為年輕人， 因?yàn)樗齻円话闾幱谒齻兩牡谖鍌€(gè)十年，平均年齡為45歲。該年輕年齡分布可能部分與 年輕女性中胃指環(huán)狀細(xì)胞癌頻率升高有關(guān)。出現(xiàn)的常見(jiàn)癥狀通常涉及卵巢參與，其中最常 見(jiàn)的癥狀為腹部疼痛和膨脹（主要是由于通常兩側(cè)的和常常大的卵巢質(zhì)量）。其余患者具 有非特異性胃腸癥狀或無(wú)癥狀。此外，據(jù)報(bào)道，克魯肯伯格氏腫瘤與由卵巢基質(zhì)產(chǎn)生激素導(dǎo) 致的男性化有關(guān)。腹水存在于50%的病例中并且通常顯示惡性細(xì)胞。
[0074] 在超過(guò)80%的已報(bào)道病例中，克魯肯伯格氏腫瘤是兩側(cè)的。卵巢通常不對(duì)稱(chēng)地?cái)U(kuò) 大，并具有有圓凸的輪廓。切面為黃色或白色；它們通常為實(shí)心的，但偶為囊狀的。重要的 是，具有克魯肯伯格氏腫瘤的卵巢的囊狀表面通常為光滑的并且無(wú)粘附或腹膜沉積物。注 意到，其它至卵巢的轉(zhuǎn)移腫瘤傾向與表面移植有關(guān)。這可能解釋了為什么克魯肯伯格氏腫 瘤的總體形態(tài)可欺騙性地看起來(lái)好像原發(fā)卵巢腫瘤。然而，克魯肯伯格氏腫瘤的兩側(cè)對(duì)稱(chēng) 與其轉(zhuǎn)移性質(zhì)一致。
[0075] 患有克魯肯伯格氏腫瘤的患者具有顯著高的總死亡率。大多數(shù)的患者在2年內(nèi)死 亡（中值存活為14個(gè)月）。幾項(xiàng)研究表明當(dāng)原發(fā)腫瘤在發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移至卵巢之后被鑒定時(shí)，預(yù) 后差，且如果原發(fā)腫瘤保持隱藏，預(yù)后變得更差。
[0076] 文獻(xiàn)中尚未明確建立針對(duì)克魯肯伯格氏腫瘤的最佳治療策略。還未充分解決是否 應(yīng)進(jìn)行手術(shù)切除?；瘜W(xué)治療或放射治療對(duì)患有克魯肯伯格氏腫瘤的患者的預(yù)后無(wú)顯著作 用。
[0077] "治療"意指向?qū)ο笫┯没衔锘蚪M合物或者化合物或組合物的組合以預(yù)防或消 除疾病，包括減小對(duì)象中的腫瘤大小或腫瘤數(shù)目、停滯或減緩對(duì)象中的疾病、抑制或減緩對(duì) 象中新疾病的發(fā)展、降低目前患有或以前曾患有疾病的對(duì)象中癥狀和/或復(fù)發(fā)的頻率或嚴(yán) 重程度，和/或延長(zhǎng)，即增加對(duì)象的壽命。
[0078] 特別地，術(shù)語(yǔ)"疾病的治療"包括疾病或其癥狀的治愈、縮短持續(xù)時(shí)間、減輕、預(yù)防、 減緩或抑制發(fā)展或惡化，或者預(yù)防或延遲發(fā)生。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"患者"意指治療對(duì)象，特別是患病的對(duì)象，包括人類(lèi)、非人靈長(zhǎng) 類(lèi)或其它動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，例如，牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓或嚙齒目動(dòng)物（例如， 小鼠和大鼠）。在一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，患者為人類(lèi)。
[0080] Y s T細(xì)胞（伽馬德耳塔T細(xì)胞）表示T細(xì)胞中在其表面上具有不同T細(xì)胞受體 (TCR)的小亞類(lèi)。大多數(shù)T細(xì)胞具有由兩個(gè)糖蛋白鏈（稱(chēng)為a-TCR和P-TCR鏈）構(gòu)成的 TCR。相比之下，在Y ST細(xì)胞中，TCR由一個(gè)Y鏈和一個(gè)S鏈構(gòu)成。該組T細(xì)胞通常比a 3T細(xì)胞不常見(jiàn)得多。人Y ST細(xì)胞在應(yīng)激-監(jiān)督應(yīng)答（stress-surveillance response) (例如，感染性疾病和自身免疫）中起著重要作用。腫瘤中轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的改變還表明造成了由 Y S T細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)激-監(jiān)督應(yīng)答并且增強(qiáng)抗腫瘤免疫。重要的是，在抗原接合后，病變部 位中被活化的Y ST細(xì)胞提供介導(dǎo)其它效應(yīng)細(xì)胞募集的細(xì)胞因子（例如，INFy、TNFa)和 /或趨化因子，并且表現(xiàn)出立即的效應(yīng)功能例如細(xì)胞毒性（通過(guò)死亡受體和溶細(xì)胞顆粒途 徑）和ADCC。
[0081] 在外周血中，大多數(shù)Y ST細(xì)胞表達(dá)Vy 9V S 2T細(xì)胞受體（TCRy 8)。VY 9V S 2T 細(xì)胞是人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物特有的，并且由于V Y 9V S 2T細(xì)胞在很多急性感染中顯著擴(kuò)增并 且可在幾日內(nèi)超過(guò)諸如以下病中的所有其他淋巴細(xì)胞，例如，結(jié)核病、沙門(mén)菌病、埃里希菌 病、布氏菌病、土拉菌病、利斯特菌病、弓形體病和瘧疾，因此被認(rèn)為在通過(guò)侵入病原體感知 "危險(xiǎn)"中起著早期和必要作用。
[0082] Y S T細(xì)胞對(duì)小的非肽磷酸化抗原（磷酸抗原）產(chǎn)生應(yīng)答，例如，細(xì)菌中合成的焦 磷酸鹽和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中通過(guò)甲羥戊酸途徑產(chǎn)生的異戊烯基焦磷酸（IPP)。盡管正常細(xì)胞 中的IPP產(chǎn)生不足以活化Y ST細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞中甲羥戊酸途徑的調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致IPP的累 積和Y ST細(xì)胞活化。IPP還可通過(guò)氨基雙膦酸/鹽/酯在治療上增加，這抑制甲羥戊酸 途徑酶法呢焦磷酸合酶（FPPS)。其中，唑來(lái)膦酸（zoledronic acid) (ZA，唑來(lái)膦酸鹽/酯， Zometa?，Novartis)是這種氨基雙磷酸鹽的代表，其已向患者臨床施用來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥 和轉(zhuǎn)移性骨疾病。當(dāng)體外治療PBMC時(shí)，ZA特別由單核細(xì)胞攝取。IPP在單核細(xì)胞中累積 并且它們分化成刺激Y S T細(xì)胞發(fā)育的抗原呈遞細(xì)胞。在這種情況下，優(yōu)選添加白細(xì)胞介 素-2 (IL-2)作為活化的Y ST細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活因子。最后，已經(jīng)描述了一些體外活化 V Y 9V S 2T細(xì)胞的烷基化胺，不過(guò)僅以毫摩爾的濃度。
[0083] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"刺激Y S T細(xì)胞的藥劑"指在體外和/或體內(nèi)，特別是通過(guò)誘 導(dǎo)Y S T細(xì)胞的活化和擴(kuò)增來(lái)刺激Y S T細(xì)胞，特別是V Y 9V S 2T細(xì)胞發(fā)育的化合物。優(yōu) 選地，該術(shù)語(yǔ)指在體外和/或體內(nèi)，優(yōu)選通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑酶法呢焦磷酸合酶（FPPS) 來(lái)增加哺乳動(dòng)物細(xì)胞中產(chǎn)生的異戊烯基焦磷酸（IPP)的化合物。
[0084] 刺激Y S T細(xì)胞的一組特定的化合物為雙膦酸/鹽/酯，特別是含氮雙膦酸/鹽 /酯（N-雙膦酸/鹽/酯；氨基雙膦酸/鹽/酯）。
[0085] 例如，適用于本發(fā)明中的雙膦酸/鹽/酯可包括下列化合物中的一種或更多種，所 述化合物包括類(lèi)似物和衍生物、藥用鹽、水合物、酯、綴合物及其前藥：
[0086] [1-羥基-2_(1H-咪唑-1-基）乙烷-1，1_二基]雙（膦酸），唑來(lái)膦酸，例如，唑 來(lái)膦酸鹽/酯；
[0087](二氯_膦?；鵢甲基）膦酸，例如，氯膦酸鹽/酯；
[0088] {1-羥基-3-[甲基（戊基）氨基]丙烷-1，1_二基}雙（膦酸），伊班膦酸，例如， 伊班膦酸鹽/酯；
[0089] (3-氨基-1-羥基丙烷-I，1-二基）雙（膦酸），帕米膦酸，例如，帕米膦酸鹽/酯；
[0090] (1 一羥基-1-膦?；?2-吡啶-3-基-乙基）膦酸，利塞膦酸，例如，利塞膦酸鹽 /醋；
[0091] (1-羥基-2-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-1-膦酰基乙基）膦酸，米諾膦酸；
[0092] [3_(二甲基氨基）-1_羥基丙烷-1，1_二基]雙（膦酸），奧帕膦酸（olpadronic acid)；
[0093] [4-氨基-1-羥基-1-(羥基-氧代-磷?； 丁基]膦酸，阿侖膦酸，例如，阿侖 膦酸鹽/酯；
[0094][(環(huán)庚基氨基）亞甲基]雙（膦酸），英卡膦酸；
[0095] (1-羥基乙烷-1，1-二基）雙（膦酸），羥乙膦酸，例如，羥乙膦酸鹽/酯；以及
[0096] {[(4-氯苯基）硫代]亞甲基}雙（膦酸），替魯膦酸。
[0097] 根據(jù)本發(fā)明，唑來(lái)膦酸（INN)或唑來(lái)膦酸鹽/酯（由Novartis以商品名Zometa、 Zomera、Aclasta和Reclast市售）為特別優(yōu)選的雙膦酸/鹽/酯。Zometa用于預(yù)防患有 癌癥（例如，多發(fā)性骨髓瘤和前列腺癌）的患者骨折以及治療骨質(zhì)疏松癥。其還可用于治 療惡性高鈣血癥并且可有益于治療來(lái)自骨轉(zhuǎn)移的疼痛。
[0098] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明刺激Y S T細(xì)胞的藥劑與IL-2組合施 用。已表明，該組合可特別有效地介導(dǎo)Y9 S 2T細(xì)胞的擴(kuò)增和活化。
[0099] 白細(xì)胞介素-2(IL_2)為一種白細(xì)胞介素，即免疫系統(tǒng)中的一類(lèi)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)分子。其是一種吸引淋巴細(xì)胞的蛋白質(zhì)，并且為對(duì)微生物感染以及區(qū)分外源（非自身） 和自身的身體自然應(yīng)答的一部分。IL-2通過(guò)與淋巴細(xì)胞表達(dá)的IL-2受體結(jié)合來(lái)介導(dǎo)其效 應(yīng)。
[0100] 根據(jù)本發(fā)明使用的IL-2可為任何支持或能夠刺激Y ST細(xì)胞的IL-2,并且可來(lái)自 任何物種，優(yōu)選人。IL-2可為分離的、重組產(chǎn)生的或合成的IL-2,還可為天然存在或修飾的 IL-2。
[0101] 術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑"指藥劑或藥劑組合，其中，與不向細(xì)胞提 供藥劑或藥劑組合的情況相比，向細(xì)胞提供所述藥劑或藥劑組合導(dǎo)致CLDN18. 2的RNA和/ 或蛋白質(zhì)水平提高，優(yōu)選地導(dǎo)致細(xì)胞表面的CLDN18. 2蛋白質(zhì)水平提高。優(yōu)選地，細(xì)胞為癌 細(xì)胞，特別是表達(dá)CLDN18. 2的癌細(xì)胞，例如，本文所述癌癥類(lèi)型的細(xì)胞。術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑"特別指藥劑或藥劑組合，其中，與不向細(xì)胞提供藥劑或藥劑組合的情 況相比，向細(xì)胞提供所述藥劑或藥劑組合導(dǎo)致所述細(xì)胞表面上具有更高密度的CLDN18. 2。 "穩(wěn)定CLDN18. 2的表達(dá)"包括，特別是，藥劑或藥劑組合防止CLDN18. 2表達(dá)降低或減小 CLDN18. 2表達(dá)降低的情況，例如，在不提供藥劑或藥劑組合的情況下，CLDN18. 2的表達(dá)將 降低，并且提供藥劑或藥劑組合防止CLDN18. 2表達(dá)的所述降低或減小CLDN18. 2表達(dá)的所 述降低。"增加 CLDN18. 2的表達(dá)"包括，特別是，藥劑或藥劑組合增加 CLDN18. 2表達(dá)的情況， 例如，在不提供藥劑或藥劑組合的情況下，CLDN18. 2的表達(dá)將降低、基本保持不變或增加， 而與不提供藥劑或藥劑組合的情況相比，提供藥劑或藥劑組合增加 CLDN18. 2的表達(dá)，使得 與在不提供藥劑或藥劑組合下，CLDN18. 2的表達(dá)將降低、基本保持不變或增加的情況相比， 得到的表達(dá)更高。
[0102] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑"包括化學(xué)治療劑或化學(xué)治 療劑（例如，細(xì)胞抑制劑）的組合。化學(xué)治療劑可以以下列方式中的一種來(lái)影響細(xì)胞：（1) 損傷細(xì)胞DNA使其再不能復(fù)制，（2)抑制新DNA鏈的合成，使得不能進(jìn)行細(xì)胞復(fù)制，（3)阻止 細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，使得細(xì)胞不能分裂成兩個(gè)細(xì)胞。
[0103] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑"優(yōu)選指藥劑或藥劑的組合 (例如，細(xì)胞抑制化合物或細(xì)胞抑制化合物的組合），向細(xì)胞（特別是癌細(xì)胞）提供所述藥 劑或藥劑組合導(dǎo)致細(xì)胞停滯或累積在細(xì)胞周期的一個(gè)或更多個(gè)時(shí)相中，優(yōu)選細(xì)胞周期中除 Gl期和GO期之外，優(yōu)選在除Gl期之外的一個(gè)或更多個(gè)時(shí)相中，優(yōu)選在細(xì)胞周期G2期或S 期中的一個(gè)或更多個(gè)中（例如，細(xì)胞周期中的G1/G2期、S/G2期、G2期或S期）。術(shù)語(yǔ)"細(xì) 胞停滯或累積在細(xì)胞周期的一個(gè)或更多個(gè)時(shí)相中"意指處于所述細(xì)胞周期的一個(gè)或更多個(gè) 時(shí)相中的細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)增加。每個(gè)細(xì)胞經(jīng)歷包含四個(gè)時(shí)相的周期以自我復(fù)制。稱(chēng)為Gl的 第一時(shí)相為細(xì)胞準(zhǔn)備復(fù)制其染色體時(shí)。第二時(shí)相稱(chēng)為S，在此時(shí)相發(fā)生DNA合成且DNA進(jìn)行 復(fù)制。下一時(shí)相為G2期,此時(shí)RNA和蛋白質(zhì)復(fù)制。最后時(shí)相為M期,其為實(shí)際細(xì)胞分裂的 時(shí)相。在此最后時(shí)相中，已復(fù)制的DNA和RNA分開(kāi)（split)并且向細(xì)胞分開(kāi)的端部移動(dòng)，細(xì) 胞實(shí)際上分裂為兩個(gè)相同的功能性細(xì)胞?；瘜W(xué)治療劑，即DNA損傷劑，通常導(dǎo)致細(xì)胞在Gl 期和/或G2期累積。通過(guò)干擾DNA合成來(lái)阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)的化學(xué)治療劑（例如，抗代謝物） 通常導(dǎo)致細(xì)胞在S期的累積。這些藥物的實(shí)例為6-巰基嘌呤和5-氟尿嘧啶。
[0104] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑"包括蒽環(huán)類(lèi)藥物，例如表柔 比星、鉬化合物（例如，奧沙利鉬和順鉬）、核苷類(lèi)似物（例如，5-氟尿嘧啶或其前藥）、紫杉 烷類(lèi)（例如，多西他賽）和喜樹(shù)堿類(lèi)似物（例如，伊立替康和拓?fù)涮婵担┮约八幬锏慕M合， 例如，包含一種或更多種蒽環(huán)類(lèi)藥物（例如，表柔比星）、奧沙利鉬和5-氟尿嘧啶的組合，例 如，包含奧沙利鉬和5-氟尿嘧啶的藥物組合或本文所述的其它藥物組合。
[0105] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，"穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑"為"誘導(dǎo)免疫原性細(xì) 胞死亡的藥劑"。
[0106] 在特定情況下，癌細(xì)胞可進(jìn)入與時(shí)空限定的信號(hào)組合之發(fā)出相關(guān)聯(lián)的致死應(yīng)激途 徑（lethal stress pathway),所述途徑可通過(guò)免疫系統(tǒng)解碼以激活腫瘤特異性免疫應(yīng)答 (Zitvogel L.等.（2010)Celll40:798-804)。在這種情況下，癌細(xì)胞被觸發(fā)以發(fā)出信號(hào)，該 信號(hào)可被先天免疫效應(yīng)器（例如，樹(shù)突細(xì)胞）感知從而觸發(fā)與CD8+T細(xì)胞和IFN-Y信號(hào)傳 導(dǎo)相關(guān)的同源免疫應(yīng)答，使得腫瘤細(xì)胞死亡可引發(fā)有效的（productive)抗癌免疫應(yīng)答。這 些信號(hào)包括凋亡前內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER)伴侶鈣網(wǎng)蛋白（CRT)暴露在細(xì)胞表面、凋亡前ATP的分泌和 凋亡后核蛋白HMGBl的釋放。總之，這些過(guò)程構(gòu)成了免疫原性細(xì)胞死亡（ICD)的分子決定 因素。蒽環(huán)類(lèi)藥物、奧沙利鉬和Y輻射能夠誘導(dǎo)所有限定ICD的信號(hào)，而例如順鉬，不能誘 導(dǎo)CRT從ER向死亡細(xì)胞表面轉(zhuǎn)位（需要ER應(yīng)激的過(guò)程）需要通過(guò)毒胡蘿卜素（一種ER 應(yīng)激誘導(dǎo)物）互補(bǔ)。
[0107] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的藥劑"指這樣的藥劑或藥劑組合，當(dāng) 向細(xì)胞（特別是癌細(xì)胞）提供所述藥劑或藥劑組合時(shí)，其能夠誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入最后導(dǎo)致腫瘤 特異性免疫應(yīng)答的致死應(yīng)激途徑。特別地，當(dāng)向細(xì)胞提供誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的藥劑 時(shí)，其誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)出時(shí)空限定的信號(hào)組合，包括，特別是，凋亡前內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER)伴侶鈣網(wǎng)蛋白 (CRT)暴露在細(xì)胞表面、凋亡前ATP的分泌和凋亡后核蛋白HMGBl的釋放。
[0108] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的藥劑"包括蒽環(huán)類(lèi)藥物和奧沙利鉬。
[0109] 蒽環(huán)類(lèi)藥物是一類(lèi)通常用于癌癥化學(xué)治療中的藥物，其也為抗生素。在結(jié)構(gòu)上，所 有的蒽環(huán)類(lèi)藥物共有四環(huán)7,8,9,10-四氫并四苯-5,12-醌結(jié)構(gòu)并且通常需要在特異位點(diǎn) 進(jìn)行糖基化。
[0110] 蒽環(huán)類(lèi)藥物優(yōu)選進(jìn)行下列作用機(jī)制中的一種或更多種：1.通過(guò)插入DNA/RNA鏈的 堿基對(duì)之間來(lái)抑制DNA和RNA的合成，從而防止迅速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞的復(fù)制；2.抑制拓?fù)洚?構(gòu)酶II，防止超螺旋DNA松弛并由此阻斷DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制；3.產(chǎn)生鐵介導(dǎo)的損傷DNA和細(xì) 胞膜的游離氧自由基。
[0111] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"蒽環(huán)類(lèi)藥物"優(yōu)選指優(yōu)選通過(guò)抑制DNA與拓?fù)洚悩?gòu)酶II再結(jié) 合來(lái)誘導(dǎo)凋亡的藥劑，優(yōu)選抗癌藥劑。
[0112] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"蒽環(huán)類(lèi)藥物"一般指具有以下環(huán)結(jié)構(gòu)的一類(lèi)化合物，
[0113]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療或預(yù)防癌癥疾病的方法，其包括向患者施用能夠結(jié)合CLDN18. 2的抗體與 刺激Y ST細(xì)胞的藥劑的組合。
2. 權(quán)利要求1的所述方法，其中所述Y S T細(xì)胞為V y 9V S 2T細(xì)胞。
3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述刺激y S T細(xì)胞的藥劑為雙膦酸/鹽/酯。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述刺激y ST細(xì)胞的藥劑為含氮雙膦 酸/鹽/酯（氨基雙膦酸/鹽/酯）。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述刺激y S T細(xì)胞的藥劑選自唑來(lái)膦 酸、氯膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米諾膦酸、奧帕膦酸、阿侖膦酸、英卡膦酸及其 鹽。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述刺激y S T細(xì)胞的藥劑與白細(xì)胞介 素-2組合施用。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法還包括施用穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑。
8. 權(quán)利要求7所述的方法，其中CLDN18. 2在癌細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá)。
9. 權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑包含這樣的 藥劑，其誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯或者細(xì)胞累積在細(xì)胞周期的一個(gè)或更多個(gè)時(shí)相中，優(yōu)選地在細(xì) 胞周期中除G1期之外的一個(gè)或更多個(gè)時(shí)相中，更優(yōu)選地在G2期和/或S期中。
10. 權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑 包含選自以下的藥劑：蒽環(huán)類(lèi)藥物、鉬化合物、核苷類(lèi)似物、紫杉烷類(lèi)和喜樹(shù)堿類(lèi)似物或其 前藥及其組合。
11. 權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑 包含選自以下的藥劑：表柔比星、奧沙利鉬、順鉬、5-氟尿嘧陡或其前藥、多西他賽、伊立替 康及其組合。
12. 權(quán)利要求7至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑 包含：奧沙利鉬與5-氟尿嘧啶或其前藥的組合、順鉬與5-氟尿嘧啶或其前藥的組合、至少 一種蒽環(huán)類(lèi)藥物與奧沙利鉬的組合、至少一種蒽環(huán)類(lèi)藥物與順鉬的組合、至少一種蒽環(huán)類(lèi) 藥物與5-氟尿嘧啶或其前藥的組合、至少一種紫杉烷與奧沙利鉬的組合、至少一種紫杉烷 與順鉬的組合、至少一種紫杉烷與5-氟尿嘧啶或其前藥的組合，或者至少一種喜樹(shù)堿類(lèi)似 物與5-氟尿嘧啶或其前藥的組合。
13. 權(quán)利要求7至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑 為誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的藥劑。
14. 權(quán)利要求13所述的方法，其中所述誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的藥劑包含選自蒽環(huán)類(lèi) 藥物、奧沙利鉬及其組合的藥劑。
15. 權(quán)利要求7至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑 包含表柔比星與奧沙利鉬的組合。
16. 權(quán)利要求7至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括施用至少一種蒽環(huán)類(lèi)藥 物、至少一種鉬化合物和至少一種5-氟尿嘧啶及其前藥。
17. 權(quán)利要求10至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述蒽環(huán)類(lèi)藥物選自表柔比星、阿霉 素、柔紅霉素、伊達(dá)比星和戊柔比星，并且優(yōu)選表柔比星。
18. 權(quán)利要求10至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述鉬化合物選自?shī)W沙利鉬和順鉬。
19. 權(quán)利要求10至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述核苷類(lèi)似物選自5-氟尿嘧啶及 其前藥。
20. 權(quán)利要求10至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述紫杉烷選自多西他賽和紫杉醇。
21. 權(quán)利要求10至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述喜樹(shù)堿類(lèi)似物選自伊立替康和拓 撲替康。
22. 權(quán)利要求7至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括施用（i)表柔比星、奧沙 利鉬和5-氟尿嘧啶，（ii)表柔比星、奧沙利鉬和卡培他濱，（iii)表柔比星、順鉬和5-氟尿 嘧啶，（iv)表柔比星、順鉬和卡培他濱或者（v)亞葉酸、奧沙利鉬和5-氟尿嘧啶。
23. 權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述能夠與CLDN18. 2結(jié)合的抗體與 CLDN18. 2的第一胞外環(huán)結(jié)合。
24. 權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述能夠與CLDN18. 2結(jié)合的抗體通過(guò) 以下的一種或更多種來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞殺傷：補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（CDC)介導(dǎo)的裂解、抗體依賴(lài) 性細(xì)胞的細(xì)胞毒性（ADCC)介導(dǎo)的裂解、誘導(dǎo)凋亡和抑制增殖。
25. 權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述能夠與CLDN18. 2結(jié)合的抗體為 選自以下的抗體：（i)由以登錄號(hào) DSM ACC2737、DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740、 DSM ACC2741、DSM ACC2742、DSM ACC2743、DSM ACC2745、DSM ACC2746、DSM ACC2747、DSM ACC2748、DSM ACC2808、DSM ACC2809或DSM ACC2810保藏的克隆產(chǎn)生和/或能夠從其獲得 的抗體；（ii) (i)中所述抗體的嵌合或人源化形式的抗體；（iii)具有（i)中所述抗體的特 異性的抗體；以及（iv)包含（i)中所述抗體的抗原結(jié)合部分或抗原結(jié)合位點(diǎn)特別是可變區(qū) 并優(yōu)選具有（i)中所述抗體的特異性的抗體。
26. 權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括以多至1000mg/m2的劑 量施用所述能夠與CLDN18. 2結(jié)合的抗體。
27. 權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括以300mg/m2至600mg/m2的劑量重復(fù)施用所述能夠與CLDN18. 2結(jié)合的抗體。
28. 權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥呈CLDN18. 2陽(yáng)性。
29. 權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥為腺癌，特別是晚期腺癌。
30. 權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥選自胃癌、食管癌，特別是下 段食管癌、食管-胃連接部癌和胃食管癌。
31. 權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者為HER2/neu陰性患者或者具 有HER2/neu陽(yáng)性狀態(tài)但不適于進(jìn)行曲妥珠單抗治療的患者。
32. 權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中CLDN18. 2具有根據(jù)SEQ ID NO :1的 氨基酸序列。
33. -種醫(yī)藥制備物，其包含能夠與CLDN18. 2結(jié)合的抗體和刺激y ST細(xì)胞的藥劑。
34. 權(quán)利要求33所述的醫(yī)藥制備物，其還包含穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)的藥劑。
35. 權(quán)利要求33或34所述的醫(yī)藥制備物，其為包含以下的藥盒：含有所述能夠與 CLDN18. 2結(jié)合之抗體的第一容器和含有所述刺激y ST細(xì)胞之藥劑的容器，以及任選地含 有穩(wěn)定或增加 CLDN18. 2表達(dá)之藥劑的容器。
36. 權(quán)利要求33至35中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥制備物，其還包含將所述制備物用于治療癌 癥的印刷說(shuō)明書(shū)。
【文檔編號(hào)】A61K45/06GK104427999SQ201380026898
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月23日
【發(fā)明者】烏爾·沙欣, 厄茲萊姆·圖雷奇, 里塔·米特納赫特-克勞斯, 斯特凡·丹尼斯·雅各布斯, 瑪格達(dá)列娜·雅德維加·烏奇, 科妮莉亞·阿德里安娜·馬里亞·海因茨, 克里斯蒂亞娜·雷吉娜·斯塔德勒 申請(qǐng)人:加尼梅德藥物公司, 約翰·古騰堡大學(xué)美因茲醫(yī)學(xué)大學(xué)轉(zhuǎn)化腫瘤學(xué)公司