用tor激酶抑制劑治療癌癥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的是用于治療或預(yù)防三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者。
【專利說明】用TOR激酶抑制劑治療癌癥
[0001] 本申請要求2012年3月15日提交的美國臨時申請第61/611，374號的權(quán)益并且 要求2012年10月18日提交的美國臨時申請第61/715, 331號的權(quán)益，所述美國臨時申請 每一個的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本文提供的是用于治療或預(yù)防三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的方法，包括 將有效量的TOR激酶抑制劑給予患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者。
[0003] 2.發(fā)明背景
[0004] 異常的蛋白質(zhì)磷酸化和疾病的原因或結(jié)果之間的聯(lián)系已經(jīng)研究了 20多年。因 此，蛋白激酶已變成一組非常重要的藥物靶。參見Cohen,Nature, 1:309-315 (2002)。各種 蛋白激酶抑制劑已在臨床上用于治療多種多樣的疾病，例如癌癥和慢性炎癥性疾病，包括 糖尿病和腦卒中。參見Cohen,Eur.J.Biochem.，268:5001-5010 (2001)，ProteinKinase InhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,Handbook ofExperimentalPharmacology(用于治療疾病的蛋白激酶抑制劑：前景與問題，《實驗藥 理學(xué)手冊》，SpringerBerlinHeidelberg, 167 (2005)。
[0005] 蛋白激酶是一大類各式各樣的酶家族，它們催化蛋白質(zhì)磷酸化并在細(xì)胞信號傳導(dǎo) 中起重要的作用。蛋白激酶可以發(fā)揮正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)作用，這取決于它們的靶蛋白。蛋 白激酶參與調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的特異性信號傳導(dǎo)途徑，所述細(xì)胞功能例如但不限于代謝、細(xì)胞 周期進程、細(xì)胞粘附、血管功能、細(xì)胞凋亡和血管生成。細(xì)胞信號傳導(dǎo)的功能異常一直與 許多疾病相關(guān)，最有特征性的是以包括癌癥和糖尿病在內(nèi)的疾病。信號通過細(xì)胞因子轉(zhuǎn) 導(dǎo)的調(diào)節(jié)及信號分子與原癌基因和腫瘤抑制基因的聯(lián)系已經(jīng)有充分記載。同樣，在糖尿 病和有關(guān)病癥及蛋白激酶去調(diào)節(jié)水平之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)得到證明。參見例如，Sridhar等人 Pharmaceutical Research, 17 (11) : 1345-1353 (2000)。病毒性感染及與其有關(guān)的病癥也被 證明與蛋白激酶的調(diào)節(jié)相關(guān)。Park等人Ce 11101 (7):777-787 (2000)。
[0006] 因為蛋白激酶調(diào)節(jié)包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活在內(nèi)的幾乎每一個 細(xì)胞過程，所以它們是各種疾病狀態(tài)的治療性干預(yù)的有吸引力的靶標(biāo)。例如，細(xì)胞周期控制 和血管生成（其中蛋白激酶起著關(guān)鍵作用）是與多種病癥（diseasecondition)相關(guān)的細(xì) 胞過程，所述病癥例如但不限于癌癥、炎癥性疾病、異常的血管生成和與其有關(guān)的疾病、動 脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖癥和疼痛。
[0007]蛋白激酶已經(jīng)變成癌癥治療的有吸引力的祀標(biāo)。Fabbro等人，Pharmacology& Therapeutics93:79-98(2002)。已經(jīng)有人提出，在人類惡性腫瘤的發(fā)展中蛋白激酶的參 與可以通過以下而存在：（1)基因組重排（例如，在慢性髓細(xì)胞性白血病中的BCR-ABL)， (2)導(dǎo)致組成型激活激酶活性的突變，例如急性髓細(xì)胞性白血病和胃腸腫瘤，（3)癌基因的 活化或腫瘤抑制功能的喪失所致的激酶活性的去調(diào)節(jié)，例如在具有致癌性RAS的癌癥中， (4)過度表達所致的激酶活性的去調(diào)節(jié)，如在EGFR的情況下，和（5)可以對贅生性表型的發(fā) 生和維持作出貢獻的生長因子的異位表達。Fabbro等人，Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。
[0008] 對蛋白激酶途徑的錯綜復(fù)雜及各種蛋白激酶和激酶途徑之中和之間的關(guān)系和 相互作用的復(fù)雜性的闡明突出了開發(fā)能夠用作蛋白激酶調(diào)制劑（modulators)、調(diào)節(jié)劑 (regulators)或抑制劑（inhibitors)的藥物的重要性，這些藥物對多種激酶或多種激酶 途徑都具有有益的活性。因此，對新的激酶調(diào)制劑仍有需求。
[0009]稱為mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶），也稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)的蛋白質(zhì)， 是一種2549個氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已經(jīng)表明，它是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的mTOR/ PI3K/Akt途徑中最關(guān)鍵的蛋白質(zhì)之一。Georgakis和YounesExpertRev.Anticancer Ther. 6 (I) : 131-140 (2006)。mTOR以mTORCl和mT0RC2 兩種復(fù)合物存在。雖然mTORCl對雷帕 霉素類似物（例如坦羅莫司（temsirolimus)或依維莫司（everolimus))敏感，但是mT0RC2 多半是雷帕霉素不敏感的。重要的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制劑。一些mTOR抑制劑在 用于治療癌癥的臨床試驗中已經(jīng)或者正在進行評估。坦羅莫司在2007年被批準(zhǔn)用于腎細(xì) 胞癌，西羅莫司（sirolimus)在1999年被批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥。依維莫司在2009年 被批準(zhǔn)用于已在血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑上進展的腎細(xì)胞癌患者，在2010年被批準(zhǔn) 用于需要治療但不是手術(shù)切除的候選者的患者中與結(jié)節(jié)性硬化（tuberoussclerosis,TS) 相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA)，和在2011年被批準(zhǔn)用于患有不可切除的、局部 晚期的或轉(zhuǎn)移性的疾病的患者中胰腺起源的進行性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNET)。對于另外的 TOR激酶抑制劑仍有需求。
[0010] 在本申請第2節(jié)中的任何參考文獻的引用或確認(rèn)都不得視為承認(rèn)這些參考文獻 就是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。
[0011] 3.發(fā)明概沭
[0012] 本文提供的是用于治療或預(yù)防三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的方法，包括 將有效量的TOR激酶抑制劑給予患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者。
[0013] 在某些實施方案中，本文提供的是用于改善患者的實體腫瘤的反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（the ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)(RECISTI. 1)的方法，包括將有效量的 TOR激酶抑制劑給予患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者。
[0014] 在有些實施方案中，所述TOR激酶抑制劑是如本文所述的化合物。
[0015] 參考發(fā)明詳述和實施例可以更全面地理解本發(fā)明的實施方案，這些實施例意在舉 例說明非限制性的實施方案。
[0016] 4.發(fā)明詳沭
[0017] 4. 1定義
[0018] "烷基"基團是具有1-10個碳原子、典型1-8個碳原子，或者，在有些實施方案中， 1-6U-4或2-6個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的烷 基基團包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和支鏈烷基包 括 -異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊 基、2, 3-二甲基丁基等。不飽和的（unsaturared)燒基的實例其中包括但不限于乙烯基、烯 丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3) =CH2、-C(CH3) =CH(CH3)、-C(CH2CH3) =CH 2、-CξCH、-Cξc(CH3)、-Cξc(CH2CH3)、-CH2CξCH、-CH2Cξc(CH3)和-CH2Cξc(CH7CH3)。烷 基基團可以是取代的或未取代的。在某些實施方案中，當(dāng)本文所述的烷基基團被說成是 "取代的"時，它們可以被任何一個或多個取代基，如在本文公開的示例性化合物和實施方 案中找到的那些，以及齒素（氣、鵬、漠或氣）；輕基；燒氧基；燒氧基燒基；氣基；燒基氣基； 竣基；硝基；氛基；硫醇；硫釀；亞胺；醜亞胺；脈；狐；稀胺；氣基撰基；醜基氣基；勝酸基 (phosphonato);膦；硫代羰基；磺?；豁?；磺酰胺；酮；醒；酯；脲；尿燒（urethane);月虧； 羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯； 氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH) 2或0 (烷基）氨基羰基取代。
[0019] "烯基"基團是具有2-10個碳原子、典型2-8個碳原子并且包括至少一個碳-碳 雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈（C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙 基、_1_ 丁稀基、_2- 丁稀基、-異丁基稀基（-isobutylenyl)、-1-戊稀基、戊稀基、甲 基_1 _ 丁稀基、_2_甲基_2_ 丁稀基、_2, 3_二甲基_2_ 丁稀基、-1-己稀基、_2_己稀 基、_3_己稀基、-1-庚稀基、_2_庚稀基、_3_庚稀基、-1-半稀基、_2_半稀基、_3_半稀基 等。烯基的雙鍵可以是未共軛的或與另一個不飽和基團共軛。烯基可以是未取代的或取代 的。
[0020] "環(huán)烷基"基團是3-10個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和環(huán)狀烷基基團，具有單 環(huán)或多環(huán)稠環(huán)或橋環(huán)，其可任選被1-3個烷基基團取代。在有些實施方案中，所述環(huán)烷基 基團具有3-8個環(huán)成員，而在其它的實施方案中，環(huán)碳原子數(shù)范圍為3-5、3-6或3-7。這樣 的環(huán)烷基基團包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、 1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，例如金剛烷基等。不 飽和的（unsaturared)環(huán)烷基基團的實例其中包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二 烯基、戊二烯基、己二烯基。環(huán)烷基基團可以是取代的或未取代的。此類取代的環(huán)烷基基團 包括例如環(huán)己酮等。
[0021] "芳基"基團是6-14個碳原子的芳族碳環(huán)基團，具有單環(huán)（例如苯基）或多稠環(huán) (例如萘基或蒽基）。在有些實施方案中，芳基基團在基團的環(huán)部分含有6-14個碳，和在 其它的實施方案中，6-12個或甚至6-10個碳原子。特別的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。 芳基基團可以是取代的或未取代的。短語"芳基基團"也包括含有稠環(huán)的基團，例如稠合芳 族-脂族環(huán)體系（例如茚滿基、四氫萘基等）。
[0022] "雜芳基"基團是在雜芳族環(huán)體系中具有1-4個雜原子作為環(huán)原子的芳基環(huán)體系， 其中其余的原子是碳原子。在有些實施方案中，雜芳基基團在基團的環(huán)部分含有5-6個環(huán) 原子，和在其它的實施方案中，6-9個或甚至6-10個原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。 在某些實施方案中，所述雜芳基環(huán)體系為單環(huán)的或雙環(huán)的。非限制性實例包括但不限于諸 如以下的基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基 (pyrolyl)、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基（例 如，異苯并呋喃-1，3-二亞胺）、吲哚基、氮雜吲哚基（例如，吡咯并吡啶基或IH-吡咯并 [2, 3-b]批啶基）、吲唑基、苯并咪唑基（例如，IH-苯并[d]咪唑基）、咪唑并吡啶基（例如， 氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶基）、吡唑并吡啶 基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、 硫諱基、噪呤基、黃噪呤基（xanthinyl)、腺噪呤基（adeninyl)、鳥噪呤基（guaninyl)、喹啉 基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基團。
[0023]"雜環(huán)基"是芳族（也稱為雜芳基）或非芳族環(huán)烷基，其中1-4個環(huán)碳原子獨立地 被選自0、S和N的雜原子置換。在有些實施方案中，雜環(huán)基基團包括3-10個環(huán)成員，而另 一些此類基團具有3-5、3-6或3-8個環(huán)成員。雜環(huán)基也可在任何環(huán)原子上（即在該雜環(huán) 的任何碳原子或雜原子上）與其它基團鍵合。雜環(huán)基烷基可以是取代的或未取代的。雜 環(huán)基包括不飽和、部分飽和和飽和環(huán)體系，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基基團。短語雜 環(huán)基包括稠合環(huán)種類，包括包含稠合芳族和非芳族基團的那些，例如，苯并三唑基、2, 3-二 氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基和苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基。該短語也包括含有雜原子 的橋連多環(huán)的環(huán)體系，例如但不限于奎寧環(huán)基（quinuclidyl)。雜環(huán)基的代表性實例包括 但不限于吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、 四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑 基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、 噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基（例如，四氫-2H-吡喃基）、 四氧卩Jl喃基、氧硫雜環(huán)己燒、dioxyl、_硫雜環(huán)己燒基、批喃基、批陡基、啼陡基、啦嚷基、批 嗪基、三嗪基、二氫批陡基、二氫二硫雜環(huán)己二烯基（dihydrodithiinyl)、二氫二硫雜環(huán)戊 稀基（dihydrodithionyl)、商脈嚷基、査寧環(huán)基、Π引噪基、Π引噪琳基、異Π引噪基、氣雜Π引噪基 (吡咯并吡啶基）、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并噻唑基、苯并B惡二唑基、苯并B惡嗪基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基（benzodithiinyl)、苯并氧 硫雜環(huán)己二烯基（benzoxathiinyl)、苯并噻嗪基、苯并卩惡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、 苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基（氮雜苯并咪唑基；例如，IH-咪 唑并[4, 5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2 (3H)-酮基）、三唑并吡啶基、異噁唑并 批陡基、噪呤基、黃噪呤基（xanthinyl)、腺噪呤基（adeninyl)、鳥噪呤基（guaninyl)、喹啉 基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫茚基、二氫 苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫吲哚基、四氫吲 唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑 并吡啶基、四氫三唑并吡啶基和四氫喹啉基基團。代表性取代的雜環(huán)基可以是一-取代的 或超過一次取代的，例如但不限于吡啶基或嗎啉基，它們是2-、3-、4-、5_或6-取代的，或被 各種取代基二取代的，例如下文列舉的那些。
[0024]"環(huán)燒基燒基"基團（group)是式：-燒基-環(huán)燒基的原子團（radical)，其中燒基 和環(huán)燒基是以上定義的。取代的環(huán)燒基燒基可以是在該基團的燒基、環(huán)燒基或燒基和環(huán)燒 基部分二者上取代的。代表性的環(huán)烷基烷基包括但不限于環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基 甲基、環(huán)己基乙基和環(huán)己基丙基。代表性取代的環(huán)烷基烷基可以是一-取代的或超過一次 取代的。
[0025]"芳烷基"基團是式：_烷基-芳基的原子團，其中烷基和芳基是以上定義的。取代 的芳烷基可以是在該基團的烷基、芳基或烷基和芳基部分二者上取代的。代表性的芳烷基 包括但不限于芐基和苯乙基和稠合（環(huán)烷基芳基）烷基例如4-乙基-茚滿基。
[0026]"雜環(huán)基烷基"基團是式：_烷基-雜環(huán)基的原子團，其中烷基和雜環(huán)基是以上定義 的。取代的雜環(huán)基燒基可以是在該基團的燒基、雜環(huán)基或燒基和雜環(huán)基部分-者上取代的。 代表性的雜環(huán)基烷基包括但不限于4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋 喃-3-基甲基、吡啶（pyrdine)-3-基甲基、（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基、（四氫-2H-吡 喃-4-基）乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
[0027] "鹵素"為氟、氯、溴或碘。
[0028] "羥基烷基"基團是被一個或多個羥基基團取代的如以上描述的烷基。
[0029] "烷氧基"基團是-0_(烷基），其中烷基是以上定義的。
[0030] "燒氧基燒基"基團是-(燒基）-0-(燒基），其中燒基是以上定義的。
[0031] "氨基"基團是式：-NH2的原子團。
[0032] "烷基氨基"基團是式：-NH-烷基或-N(烷基）2的原子團，其中各烷基獨立地是 如上定義的。
[0033] "羧基"基團是式：-C(O)OH的原子團。
[0034] "氨基羰基"基團是式：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(Rs)或-C(O)NH2的原子團，其中各Rs 獨立地為取代或未取代的如本文定義的燒基、環(huán)燒基、芳基、芳燒基、雜環(huán)基或雜環(huán)基基團。
[0035] "?；被?基團是式：-NHC(O) (Rs)或-N(烷基）C(0) (Rs)的原子團，其中各烷基 和Rs獨立地為如上定義的。
[0036] "烷基磺?；被?基團是式：-NHSO2 (Rs)或-N(烷基）SO2 (Rs)的原子團，其中各烷 基和Rs是以上定義的。
[0037] "脲"基團是式：-N(烷基）C(0)N(R#)2、-N(烷基）C(0)NH(R#)、-N(烷基）C(0) NH2、-NHC(0)N(R#)2、-NHC(O)NH(Rs)或-NH(CO)NHRs的原子團，其中各烷基和R#獨立地為如 上定義的。
[0038] 當(dāng)本文所述的基團除了烷基之外被說成是"取代的"時，它們可以被任何一個或多 個適宜取代基取代。取代基的說明性實例是在本文公開的示例性化合物和實施方案中找 至 1J的那些，以及1?素（氣、鵬、漠或氣）；燒基；輕基；燒氧基；燒氧基燒基；氣基；燒基氣基； 竣基；硝基；氛基；硫醇；硫釀；亞胺；醜亞胺；脈；狐；稀胺；氣基撰基；醜基氣基；勝酸基 (phosphonato);膦；硫代羰基；磺?；豁浚换酋０?；酮；醒；酯；脲；尿燒（urethane);月虧； 羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯； 氰酸酯；硫氰酸酯；氧（=〇) ;B(0H)2,0(烷基）氨基羰基；環(huán)烷基，其可以是單環(huán)的或稠合 或非稠合多環(huán)的（例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基）或雜環(huán)基，其可以是單環(huán)的或稠 合或非稠合多環(huán)的（例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基）；單環(huán)的或稠合或 非稠合多環(huán)芳基或雜芳基（例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪 基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基）芳氧基；芳烷氧基；雜環(huán)基氧 基；和雜環(huán)基燒氧基。
[0039] 如本文所用的，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指是指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或 堿（包括無機酸和無機堿及有機酸和有機堿）制備的鹽。所述TOR激酶抑制劑的合適藥學(xué) 上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽，或由賴氨酸、 N，N'_二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺（N-甲基葡糖胺）和普魯 卡因制成的有機鹽。合適的無毒酸包括但不限于無機酸和有機酸，例如乙酸、海藻酸、鄰氨 基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、朽 1檬酸、乙烯磺酸（ethenesulfonicacid)、甲酸、富 馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羥基乙酸、氫溴酸、鹽酸、羥基乙磺酸、 乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲姆酸（pamoicacid)、泛酸、苯乙酸、 磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。具體的無毒酸包 括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲烷磺酸。因此，具體鹽的實例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其他 的是本領(lǐng)域眾所周知的，參見例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，Mack Publishing,EastonPA(1990)或Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第 19 版，MackPublishing,EastonPA(1995)。
[0040] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語"籠形包合物（Clathrate) "是指呈含有空 間（例如通道（channels))并且其里面捕獲有客分子（例如溶劑或水）的晶格形式或其中 TOR激酶抑制劑是客分子的晶格形式的TOR激酶抑制劑或其鹽。
[0041] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語"溶劑化物"是指還包括通過非共價分子間 力結(jié)合的化學(xué)計量的或非化學(xué)計量的量的溶劑的TOR激酶抑制劑或其鹽。在一個實施方案 中，所述溶劑化物是水合物。
[0042] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語"水合物"是指還包括通過非共價分子間力 結(jié)合的化學(xué)計量的或非化學(xué)計量的量的水的TOR激酶抑制劑或其鹽。
[0043] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語"前藥"是指可以水解、氧化或在生物學(xué)條 件（體外（invitro)或體內(nèi)（invivo))下反應(yīng)提供活性化合物，特別是TOR激酶抑制劑 的TOR激酶抑制劑衍生物。前藥的實例包括但不限于TOR激酶抑制劑的衍生物和代謝物，包 括生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺類、生物可水解的酯類、生物可水解的氨基甲 酸酯類、生物可水解的碳酸酯類、生物可水解的酰脲類和生物可水解的磷酸酯類似物。在某 些實施方案中，具有羧基官能團的化合物的前藥是羧酸的低級烷基酯。羧酸酯可方便地將 分子上存在的任何羧酸部分酯化而生成。前藥可典型地使用眾所周知的方法制備，例如由 以下文獻描述的那些方法制備：Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery6th ed.(DonaldJ.Abraham編著，2001，Wiley)和DesignandApplicationofProdrugs(H. Bundgaard編著，1985,HarwoodAcademicPublishersGmfh) 〇
[0044] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語"立體異構(gòu)體"或"立體異構(gòu)體純的 (stereomericallypure) "意指TOR激酶抑制劑的一種立體異構(gòu)體，基本上無該化合物的 其它立體異構(gòu)體。例如，具有一個手性中心的立體異構(gòu)體純的化合物將是基本上無所述化 合物的相反對映體。具有兩個手性中心的立體異構(gòu)體純的化合物將是基本上無所述化合 物的其它非對映體。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包含所述化合物的一種立體異構(gòu)體大 于約80% (重量）和所述化合物的其它立體異構(gòu)體小于約20% (重量），所述化合物的一 種立體異構(gòu)體大于約90% (重量）和所述化合物的其它立體異構(gòu)體小于約10% (重量）， 所述化合物的一種立體異構(gòu)體大于約95% (重量）和所述化合物的其它立體異構(gòu)體小于 約5% (重量），或所述化合物的一種立體異構(gòu)體大于約97% (重量）和所述化合物的其 它立體異構(gòu)體小于約3% (重量）。所述TOR激酶抑制劑可具有多個手性中心并且可以作 為外消旋體、各對映體或非對映體及其混合物存在。所有這樣的異構(gòu)體形式都包括在本文 公開的實施方案中，包括其混合物。此類TOR激酶抑制劑的立體異構(gòu)體純的形式的應(yīng)用， 以及那些形式的混合物的應(yīng)用，全都由本文公開的實施方案所涵蓋。例如，包含特定TOR 激酶抑制劑的對映體的相等或不相等數(shù)量的混合物可用于本文公開的方法和組合物中。 這些異構(gòu)體可以是不對稱合成的或者采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如手性柱或手性拆分劑（resolving agents)解析的。參見例如Jacques,J.等人，Enantiomers,RacematesandResolutions (Wiley-Interscience,NewYork, 1981) ;Wilen，S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977); Eliel,E.L. ,StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY, 1962)； 和Wilen,S.H. ,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268 (E. L.Eliel,Ed. ,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN, 1972) 〇
[0045] 還應(yīng)當(dāng)注意到，所述TOR激酶抑制劑可包括E和Z異構(gòu)體或其混合物，和順式和反 式異構(gòu)體或其混合物。在某些實施方案中，所述TOR激酶抑制劑被分離成為或者順式或者 反式異構(gòu)體。在其它的實施方案中，所述TOR激酶抑制劑是順式和反式異構(gòu)體的混合物。
[0046] "互變異構(gòu)體"是指化合物的異構(gòu)體形式，它們彼此處于平衡中。各異構(gòu)體形式的 濃度將取決于所述化合物所處的環(huán)境并且可以是不同的，取決于例如所述化合物是固體還 是在有機溶液或水溶液中。例如，在水溶液中，吡唑可表現(xiàn)出以下的異構(gòu)體形式，它們被稱 為彼此的互變異構(gòu)體：
【權(quán)利要求】
1. 用于治療三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的方法，包括將有效量的TOR激酶抑 制劑給予患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有三陰性乳腺癌。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有激素受體陽性乳腺癌。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于 PI3K/mT0R途徑被激活。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于其中 所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過度表達或其組合而被激活。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者被給予約0. 5mg/天至約128mg/天的TOR激酶抑 制劑。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述患者被給予0. 5mg/天、lmg/天、2mg/天、4mg/天、8mg/ 天、16mg/天、20mg/天、30mg/天、45mg/天、60mg/天、90mg/天、120mg/天或 128mg/天的 TOR 激酶抑制劑。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者被給予包含0· 25mg、l. 0mg、5. 0mg、7. 5mg或10mg 的TOR激酶抑制劑的單位劑型。
9. 用于改善患者的實體腫瘤的反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1)的方法，包括將有效量的 TOR激酶抑制劑給予患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于 PI3K/mT0R途徑被激活。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于其 中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過度表達或其組合而被激活。
12. 用于抑制患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者的生物樣品中的S6RP、 4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予所述患者和將給 予所述TOR激酶抑制劑之前和之后獲得的患者的生物樣品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/ 或AKT的量進行比較，其中在給予所述TOR激酶抑制劑之后獲得的生物樣品中的磷酸化的 S6RP、4E-BP1和/或AKT相對于在給予所述TOR激酶抑制劑之前獲得的生物樣品中的磷酸 化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量較少，表示抑制。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于 PI3K/mT0R途徑被激活。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于其 中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過度表達或其組合而被激活。
15. 用于抑制患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者的皮膚樣品中的 DNA-依賴性蛋白激酶（DNA-PK)活性的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予所述患者 和將給予所述TOR激酶抑制劑之前和之后獲得的患者的生物樣品中的磷酸化的DNA-PK的 量進行比較，其中在給予所述TOR激酶抑制劑之后獲得的生物樣品中的磷酸化的DNA-PK相 對于在給予所述TOR激酶抑制劑之前獲得的生物樣品中的磷酸化的DNA-PK的量較少，表示 抑制。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于 PI3K/mT0R途徑被激活。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于其 中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過度表達或其組合而被激活。
18. 用于測量患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者的S6RP、4E-BP1或AKT 的磷酸化抑制的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予所述患者，測量所述患者的磷 酸化的S6RP、4E-BP1或AKT的量，和將所述的磷酸化的S6RP、4E-BP1或AKT的量與在給予 有效量的TOR激酶抑制劑之前的所述患者的量進行比較。
19. 權(quán)利要求16的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于 PI3K/mT0R途徑被激活。
20. 權(quán)利要求17的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于其 中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過度表達或其組合而被激活。
21. 用于測量患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的患者的皮膚樣品中的DNA-PK S2056的磷酸化抑制的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予所述患者，用紫外線照射 所述患者的皮膚樣品，測量經(jīng)紫外線照射的皮膚樣品中存在的磷酸化的DNA-PK S2056的 量，和將所述磷酸化DNA-PK S2056的量與在給予有效量的TOR激酶抑制劑之前的來自所述 患者的經(jīng)紫外線照射的皮膚樣品中的量進行比較。
22. 權(quán)利要求18的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于 PI3K/mT0R途徑被激活。
23. 權(quán)利要求19的方法，其中所述三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌的特征在于其 中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過度表達或其組合而被激活。
24. 試劑盒，包含TOR激酶抑制劑和用于監(jiān)測對給予所述TOR激酶抑制劑的患者反應(yīng)的 工具，其中所述患者患有三陰性乳腺癌或激素受體陽性乳腺癌。
【文檔編號】A61K31/4985GK104271139SQ201380024241
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月15日
【發(fā)明者】徐水蟾, 克里斯汀·梅·海格, 希瑟·雷蒙, 拉瑪·K·娜爾拉 申請人:西格諾藥品有限公司