用tor激酶抑制劑治療癌癥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的是用于治療或預(yù)防過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予患有過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者。
【專利說(shuō)明】用TOR激酶抑制劑治療癌癥
[0001]本申請(qǐng)要求2012年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/611,428號(hào)的權(quán)益并且 要求2012年10月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/715, 327號(hào)的權(quán)益，所述美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng) 每一個(gè)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
[0002] 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本文提供的是用于治療或預(yù)防過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的方法，包括 將有效量的TOR激酶抑制劑給予患有過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者。
[0004] 2.發(fā)明背景
[0005] 異常的蛋白質(zhì)磷酸化和疾病的原因或結(jié)果之間的聯(lián)系已經(jīng)研究了 20多年。因 此，蛋白激酶已變成一組非常重要的藥物靶。參見(jiàn)Cohen,Nature, 1:309-315 (2002)。各種 蛋白激酶抑制劑已在臨床上用于治療多種多樣的疾病，例如癌癥和慢性炎癥性疾病，包括 糖尿病和腦卒中。參見(jiàn)Cohen,Eur.J.Biochem.，268:5001-5010 (2001)，ProteinKinase InhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,Handbook ofExperimentalPharmacology(用于治療疾病的蛋白激酶抑制劑：前景與問(wèn)題，《實(shí)驗(yàn)藥 理學(xué)手冊(cè)》），SpringerBerlinHeidelberg, 167 (2005)。
[0006] 蛋白激酶是一大類各式各樣的酶家族，它們催化蛋白質(zhì)磷酸化并在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) 中起重要的作用。蛋白激酶可以發(fā)揮正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)作用，這取決于它們的靶蛋白。蛋 白激酶參與調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的特異性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，所述細(xì)胞功能例如但不限于代謝、細(xì)胞 周期進(jìn)程、細(xì)胞粘附、血管功能、細(xì)胞凋亡和血管生成。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的功能異常一直與 許多疾病相關(guān)，最有特征性的是以包括癌癥和糖尿病在內(nèi)的疾病。信號(hào)通過(guò)細(xì)胞因子轉(zhuǎn) 導(dǎo)的調(diào)節(jié)及信號(hào)分子與原癌基因和腫瘤抑制基因的聯(lián)系已經(jīng)有充分記載。同樣，在糖尿 病和有關(guān)病癥及蛋白激酶去調(diào)節(jié)水平之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)得到證明。參見(jiàn)例如，Sridhar等 人，PharmaceuticalResearch, 17 (11) : 1345-1353 (2000)。病毒性感染及與其有關(guān)的病癥 也被證明與蛋白激酶的調(diào)節(jié)相關(guān)。Park等人，Cell101 (7) :777-787(2000)。
[0007] 因?yàn)榈鞍准っ刚{(diào)節(jié)包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活在內(nèi)的幾乎每一個(gè) 細(xì)胞過(guò)程，所以它們是各種疾病狀態(tài)的治療性干預(yù)的有吸引力的靶標(biāo)。例如，細(xì)胞周期控制 和血管生成（其中蛋白激酶起著關(guān)鍵作用）是與多種病癥（diseasecondition)相關(guān)的細(xì) 胞過(guò)程，所述病癥例如但不限于癌癥、炎癥性疾病、異常的血管生成和與其有關(guān)的疾病、動(dòng) 脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖癥和疼痛。
[0008] 蛋白激酶已經(jīng)變成癌癥治療的有吸引力的靶標(biāo)。Fabbro等 人，Pharmacology&Therapeutics93:79-98 (2002)。已經(jīng)有人提出，在人類惡性腫瘤的 發(fā)展中蛋白激酶的參與可以通過(guò)以下而存在：（1)基因組重排（例如，在慢性髓細(xì)胞性 白血病中的BCR-ABL)，（2)導(dǎo)致組成型激活激酶活性的突變，例如急性髓細(xì)胞性白血病 和胃腸腫瘤，（3)癌基因的活化或腫瘤抑制功能的喪失所致的激酶活性的去調(diào)節(jié)，例如 在具有致癌性RAS的癌癥中，（4)過(guò)度表達(dá)所致的激酶活性的去調(diào)節(jié)，如在EGFR的情況 下，和（5)可以對(duì)贅生性表型的發(fā)生和維持作出貢獻(xiàn)的生長(zhǎng)因子的異位表達(dá)。Fabbro等 人，Pharmacology&Therapeutics93:79-98 (2002)。
[0009] 對(duì)蛋白激酶途徑的錯(cuò)綜復(fù)雜及各種蛋白激酶和激酶途徑之中和之間的關(guān)系和 相互作用的復(fù)雜性的闡明突出了開(kāi)發(fā)能夠用作蛋白激酶調(diào)制劑（modulators)、調(diào)節(jié)劑 (regulators)或抑制劑（inhibitors)的藥物的重要性，這些藥物對(duì)多種激酶或多種激酶 途徑都具有有益的活性。因此，對(duì)新的激酶調(diào)制劑仍有需求。
[0010] 稱為HiTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶），也稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)的蛋白質(zhì)， 是一種2549個(gè)氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已經(jīng)表明，它是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的mTOR/ PI3K/Akt途徑中最關(guān)鍵的蛋白質(zhì)之一。Georgakis和YounesExpertRev.Anticancer Ther. 6 (I) : 131-140 (2006)。mTOR以mTORCl和mT0RC2 兩種復(fù)合物存在。雖然mTORCl對(duì)雷帕 霉素類似物（例如坦羅莫司（temsirolimus)或依維莫司（everolimus))敏感，但是mT0RC2 多半是雷帕霉素不敏感的。重要的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制劑。一些mTOR抑制劑在 用于治療癌癥的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)或者正在進(jìn)行評(píng)估。坦羅莫司在2007年被批準(zhǔn)用于腎細(xì) 胞癌，西羅莫司（sirolimus)在1999年被批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥。依維莫司在2009年 被批準(zhǔn)用于已在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑上進(jìn)展的腎細(xì)胞癌患者，在2010年被批準(zhǔn) 用于需要治療但不是手術(shù)切除的候選者的患者中與結(jié)節(jié)性硬化（tuberoussclerosis,TS) 相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA)，和在2011年被批準(zhǔn)用于患有不可切除的、局部 晚期的或轉(zhuǎn)移性的疾病的患者中胰腺起源的進(jìn)行性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNET)。對(duì)于另外的 TOR激酶抑制劑仍有需求。
[0011] 在本申請(qǐng)第2節(jié)中的任何參考文獻(xiàn)的引用或確認(rèn)都不得視為承認(rèn)這些參考文獻(xiàn) 就是本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。
[0012] 3.發(fā)明概沭
[0013] 本文提供的是用于治療或預(yù)防過(guò)度表達(dá)E_26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (E-twentysix(ETS)overexpressingcastration-resistantprostatecancer)的方法， 包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予患有過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者。
[0014] 在某些實(shí)施方案中，本文提供的是用于改善患者的前列腺癌的前列腺特異性抗原 工作組 2(theProstate-SpecificAntigenWorkingGroup2,PSAWG2)標(biāo)準(zhǔn)的方法，包括將 有效量的TOR激酶抑制劑給予患有過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者。
[0015] 在有些實(shí)施方案中，所述TOR激酶抑制劑是如本文所述的化合物。
[0016] 參考發(fā)明詳述和實(shí)施例可以更全面地理解本發(fā)明的實(shí)施方案，這些實(shí)施例意在舉 例說(shuō)明非限制性的實(shí)施方案。
[0017] 4.發(fā)明詳沭
[0018] 4. 1定義
[0019] "烷基"基團(tuán)是具有1-10個(gè)碳原子、典型1-8個(gè)碳原子，或者，在有些實(shí)施方案中， 1-6U-4或2-6個(gè)碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的烷 基基團(tuán)包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和支鏈烷基包 括-異丙基、 -仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基等。不飽和的（1111831：1^316(1)燒基基團(tuán)的實(shí)例其中包括但不限于乙烯基、 烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3) =CH2、-C(CH3) =CH(CH3) '-C(CH2CH3) =C H2,-C=CH.-C=C(CH3),-C=C(CH2CH3) ,-CH2C=CH^-CH2C=C(CH3) -CH2C=C(CH7CH3)〇U 基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)本文所述的烷基基團(tuán)被說(shuō)成是 "取代的"時(shí)，它們可以被任何一個(gè)或多個(gè)取代基，如在本文公開(kāi)的示例性化合物和實(shí)施方 案中找到的那些，以及齒素（氣、鵬、漠或氣）；輕基；燒氧基；燒氧基燒基；氣基；燒基氣基； 竣基；硝基；氛基；硫醇；硫釀；亞胺；醜亞胺；脈；狐；稀胺；氣基撰基；醜基氣基；勝酸基 (phosphonato);膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羥胺；烷氧基 胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰 酸酯；B(OH) 2或0 (烷基）氨基羰基取代。
[0020] "烯基"基團(tuán)是具有2-10個(gè)碳原子、典型2-8個(gè)碳原子并且包括至少一個(gè)碳-碳 雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈（C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙 基、_1_ 丁稀基、_2- 丁稀基、-異丁基稀基（-isobutylenyl)、-1-戊稀基、戊稀基、甲 基_1 _ 丁稀基、_2_甲基_2_ 丁稀基、_2, 3_二甲基_2_ 丁稀基、-1-己稀基、_2_己稀 基、_3_己稀基、-1-庚稀基、_2_庚稀基、_3_庚稀基、-1-半稀基、_2_半稀基、_3_半稀基 等。烯基的雙鍵可以是未共軛的或與另一個(gè)不飽和基團(tuán)共軛。烯基可以是未取代的或取代 的。
[0021] "環(huán)烷基"基團(tuán)是3-10個(gè)碳原子的飽和、部分飽和或不飽和環(huán)狀烷基基團(tuán)，具有單 環(huán)或多環(huán)稠環(huán)或橋環(huán)，其可任選被1-3個(gè)烷基基團(tuán)取代。在有些實(shí)施方案中，所述環(huán)烷基 基團(tuán)具有3-8個(gè)環(huán)成員，而在其它的實(shí)施方案中，環(huán)碳原子數(shù)范圍為3-5、3-6或3-7。這樣 的環(huán)烷基基團(tuán)包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、 1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，例如金剛烷基等。不 飽和的（unsaturared)環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例其中包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二 烯基、戊二烯基、己二烯基。環(huán)烷基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。此類取代的環(huán)烷基基團(tuán) 包括例如環(huán)己酮等。
[0022] "芳基"基團(tuán)是6-14個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)，具有單環(huán)（例如苯基）或多稠環(huán) (例如萘基或蒽基）。在有些實(shí)施方案中，芳基基團(tuán)在基團(tuán)的環(huán)部分含有6-14個(gè)碳，和在 其它的實(shí)施方案中，6-12個(gè)或甚至6-10個(gè)碳原子。特別的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。 芳基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。短語(yǔ)"芳基基團(tuán)"也包括含有稠環(huán)的基團(tuán)，例如稠合芳 族-脂族環(huán)體系（例如茚滿基、四氫萘基等）。
[0023] "雜芳基"基團(tuán)是在雜芳族環(huán)體系中具有1-4個(gè)雜原子作為環(huán)原子的芳基環(huán)體系， 其中其余的原子是碳原子。在有些實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)在基團(tuán)的環(huán)部分含有5-6個(gè)環(huán) 原子，和在其它的實(shí)施方案中，6-9個(gè)或甚至6-10個(gè)原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。 在某些實(shí)施方案中，所述雜芳基環(huán)體系為單環(huán)的或雙環(huán)的。非限制性實(shí)例包括但不限于諸 如以下的基團(tuán)：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基 (pyrolyl)、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基（例 如，異苯并呋喃-1，3-二亞胺）、吲哚基、氮雜吲哚基（例如，吡咯并吡啶基或IH-吡咯并 [2, 3-b]批啶基）、吲唑基、苯并咪唑基（例如，IH-苯并[d]咪唑基）、咪唑并吡啶基（例如， 氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶基）、吡唑并吡啶 基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、 硫諱基、噪呤基、黃噪呤基（xanthinyl)、腺噪呤基（adeninyl)、鳥(niǎo)噪呤基（guaninyl)、喹啉 基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基團(tuán)。
[0024]"雜環(huán)基"是芳族（也稱為雜芳基）或非芳族環(huán)烷基，其中1-4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地 被選自0、S和N的雜原子置換。在有些實(shí)施方案中，雜環(huán)基基團(tuán)包括3-10個(gè)環(huán)成員，而另 一些此類基團(tuán)具有3-5、3-6或3-8個(gè)環(huán)成員。雜環(huán)基也可在任何環(huán)原子上（即在該雜環(huán) 的任何碳原子或雜原子上）與其它基團(tuán)鍵合。雜環(huán)基烷基可以是取代的或未取代的。雜 環(huán)基包括不飽和、部分飽和和飽和環(huán)體系，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基基團(tuán)。短語(yǔ)雜 環(huán)基包括稠合環(huán)種類，包括包含稠合芳族和非芳族基團(tuán)的那些，例如，苯并三唑基、2, 3-二 氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基和苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基。該短語(yǔ)也包括含有雜原子 的橋連多環(huán)的環(huán)體系，例如但不限于奎寧環(huán)基（quinuclidyl)。雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括 但不限于吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、 四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑 基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、 噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基（例如，四氫-2H-吡喃基）、 四氧卩Jl喃基、氧硫雜環(huán)己燒、dioxyl、_硫雜環(huán)己燒基、批喃基、批陡基、啼陡基、啦嚷基、批 嗪基、三嗪基、二氫批陡基、二氫二硫雜環(huán)己二烯基（dihydrodithiinyl)、二氫二硫雜環(huán)戊 稀基（dihydrodithionyl)、商脈嚷基、査寧環(huán)基、Π引噪基、Π引噪琳基、異Π引噪基、氣雜Π引噪基 (吡咯并吡啶基）、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并噻唑基、苯并B惡二唑基、苯并B惡嗪基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基（benzodithiinyl)、苯并氧 硫雜環(huán)己二烯基（benzoxathiinyl)、苯并噻嗪基、苯并卩惡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、 苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基（氮雜苯并咪唑基；例如，IH-咪 唑并[4, 5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2 (3H)-酮基）、三唑并吡啶基、異噁唑并 批陡基、噪呤基、黃噪呤基（xanthinyl)、腺噪呤基（adeninyl)、鳥(niǎo)噪呤基（guaninyl)、喹啉 基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫茚基、二氫 苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫吲哚基、四氫吲 唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑 并吡啶基、四氫三唑并吡啶基和四氫喹啉基基團(tuán)。代表性取代的雜環(huán)基可以是一-取代的 或超過(guò)一次取代的，例如但不限于吡啶基或嗎啉基，它們是2-、3-、4-、5_或6-取代的，或被 各種取代基二取代的，例如下文列舉的那些。
[0025]"環(huán)燒基燒基"基團(tuán)（group)是式：-燒基-環(huán)燒基的原子團(tuán)（radical)，其中燒基 和環(huán)燒基是以上定義的。取代的環(huán)燒基燒基可以是在該基團(tuán)的燒基、環(huán)燒基或燒基和環(huán)燒 基部分二者上取代的。代表性的環(huán)烷基烷基包括但不限于環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基 甲基、環(huán)己基乙基和環(huán)己基丙基。代表性取代的環(huán)烷基烷基可以是一-取代的或超過(guò)一次 取代的。
[0026]"芳烷基"基團(tuán)是式：_烷基-芳基的原子團(tuán)，其中烷基和芳基是以上定義的。取代 的芳烷基可以是在該基團(tuán)的烷基、芳基或烷基和芳基部分二者上取代的。代表性的芳烷基 包括但不限于芐基和苯乙基和稠合（環(huán)烷基芳基）烷基例如4-乙基-茚滿基。
[0027]"雜環(huán)基烷基"基團(tuán)是式：_烷基-雜環(huán)基的原子團(tuán)，其中烷基和雜環(huán)基是以上定義 的。取代的雜環(huán)基燒基可以是在該基團(tuán)的燒基、雜環(huán)基或燒基和雜環(huán)基部分-者上取代的。 代表性的雜環(huán)基烷基包括但不限于4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋 喃-3-基甲基、吡啶（pyrdine)-3-基甲基、（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基、（四氫-2H-吡 喃-4-基）乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
[0028] "齒素"是氟、氯、溴或碘。
[0029] "羥基烷基"基團(tuán)是被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的如上所述的烷基。
[0030] "烷氧基"基團(tuán)是-0_(烷基），其中烷基是以上定義的。
[0031] "燒氧基燒基"基團(tuán)是-(燒基）-O-(燒基），其中燒基是以上定義的。
[0032] "氨基"基團(tuán)是式：-NH2的原子團(tuán)。
[0033] "烷基氨基"基團(tuán)是式：-NH-烷基或-N(烷基）2的原子團(tuán)，其中各烷基獨(dú)立地是 如上定義的。
[0034] "羧基"基團(tuán)是式：-C(O)OH的原子團(tuán)。
[0035] "氨基羰基"基團(tuán)是式：-C(O)N(R#)2、_C(O)NH(Rs)或-C(O)NH2的原子團(tuán)，其中各Rs 獨(dú)立地為取代或未取代的如本文定義的燒基、環(huán)燒基、芳基、芳燒基、雜環(huán)基或雜環(huán)基。
[0036] "酰基氨基"基團(tuán)是式：-NHC(O) (Rs)或-N(烷基）C(0) (Rs)的原子團(tuán)，其中各烷基 和Rs獨(dú)立地是如上定義的。
[0037] "烷基磺?；被?基團(tuán)是式：-NHSO2 (Rs)或-N(烷基）SO2 (Rs)的原子團(tuán)，其中各烷 基和Rs是以上定義的。
[0038] "脲"基團(tuán)是式：-N(烷基）C(0)N(R#)2、-N(烷基）C(0)NH(R#)、-N(烷基）C(0) NH2、-NHC(O)N(Rs) 2、-NHC(O)NH(Rs)或-NH(CO)NHRs的原子團(tuán)，其中各烷基和R#獨(dú)立地是如 上定義的。
[0039] 當(dāng)本文所述的基團(tuán)除了烷基之外被說(shuō)成是"取代的"時(shí)，它們可以被任何一個(gè)或多 個(gè)適宜取代基取代。取代基的說(shuō)明性實(shí)例是在本文公開(kāi)的示例性化合物和實(shí)施方案中找 至 1J的那些，以及1?素（氣、鵬、漠或氣）；燒基；輕基；燒氧基；燒氧基燒基；氣基；燒基氣基； 竣基；硝基；氛基；硫醇；硫釀；亞胺；醜亞胺；脈；狐；稀胺；氣基撰基；醜基氣基；勝酸基 (phosphonato);膦；硫代羰基；磺?；?；砜；磺酰胺；酮；醒；酯；脲；尿燒（urethane);月虧； 羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯； 氰酸酯；硫氰酸酯；氧（一 〇) ;B(0H)2、0(烷基）氨基羰基；環(huán)烷基，其可以是單環(huán)的或稠合 或非稠合多環(huán)的（例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基）或雜環(huán)基，其可以是單環(huán)的或稠 合或非稠合多環(huán)的（例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基）；單環(huán)的或稠合或 非稠合多環(huán)芳基或雜芳基（例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪 基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基）；芳氧基；芳烷氧基；雜環(huán)基氧 基；和雜環(huán)基燒氧基。
[0040] 如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸或堿 (包括無(wú)機(jī)酸和無(wú)機(jī)堿及有機(jī)酸和有機(jī)堿）制備的鹽。所述TOR激酶抑制劑的合適藥學(xué) 上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽，或由賴氨酸、 N，N'_二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺（N-甲基葡糖胺）和普魯 卡因制成的有機(jī)鹽。合適的無(wú)毒酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，例如乙酸、海藻酸、鄰氨 基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、朽 1檬酸、乙烯磺酸（ethenesulfonicacid)、甲酸、富 馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羥基乙酸、氫溴酸、鹽酸、羥基乙磺酸、 乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲姆酸（pamoicacid)、泛酸、苯乙酸、 磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。具體的無(wú)毒酸包 括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲烷磺酸。因此，具體鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其他 的是本領(lǐng)域眾所周知的，參見(jiàn)例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，Mack Publishing,EastonPA(1990)或Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第 19 版，MackPublishing,EastonPA(1995)。
[0041] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語(yǔ)"籠形包合物（Clathrate) "是指呈含有空 間（例如通道（channels))并且其里面捕獲有客分子（例如溶劑或水）的晶格形式或其中TOR激酶抑制劑是客分子的晶格形式的TOR激酶抑制劑或其鹽。
[0042] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指還包括通過(guò)非共價(jià)分子間 力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的量的溶劑的TOR激酶抑制劑或其鹽。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述溶劑化物是水合物。
[0043] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語(yǔ)"水合物"是指還包括通過(guò)非共價(jià)分子間力 結(jié)合的化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的量的水的TOR激酶抑制劑或其鹽。
[0044] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語(yǔ)"前藥"是指可以水解、氧化或在生物學(xué)條 件（體外（invitro)或體內(nèi)（invivo))下反應(yīng)提供活性化合物，特別是TOR激酶抑制劑 的TOR激酶抑制劑衍生物。前藥的實(shí)例包括但不限于TOR激酶抑制劑的衍生物和代謝物，包 括生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺類、生物可水解的酯類、生物可水解的氨基甲 酸酯類、生物可水解的碳酸酯類、生物可水解的酰脲類和生物可水解的磷酸酯類似物。在某 些實(shí)施方案中，具有羧基官能團(tuán)的化合物的前藥是羧酸的低級(jí)烷基酯。羧酸酯可方便地將 分子上存在的任何羧酸部分酯化而生成。前藥可典型地使用眾所周知的方法制備，例如由 以下文獻(xiàn)描述的那些方法制備：Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery6th ed.(DonaldJ.Abraham編著，2001，Wiley)和DesignandApplicationofProdrugs(H. Bundgaard編著，1985,HarwoodAcademicPublishersGmfh) 〇
[0045] 如本文所用的和除非另外指明的，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"或"立體異構(gòu)體純的 (stereomericallypure) "意指TOR激酶抑制劑的一種立體異構(gòu)體，基本上無(wú)該化合物的 其它立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體純的化合物將是基本上無(wú)所述化 合物的相反對(duì)映體。具有兩個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體純的化合物將是基本上無(wú)所述化合 物的其它非對(duì)映體。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包含所述化合物的一種立體異構(gòu)體大 于約80% (重量）和所述化合物的其它立體異構(gòu)體小于約20% (重量），所述化合物的一 種立體異構(gòu)體大于約90% (重量）和所述化合物的其它立體異構(gòu)體小于約10% (重量）， 所述化合物的一種立體異構(gòu)體大于約95% (重量）和所述化合物的其它立體異構(gòu)體小于 約5% (重量），或所述化合物的一種立體異構(gòu)體大于約97% (重量）和所述化合物的其 它立體異構(gòu)體小于約3% (重量）。所述TOR激酶抑制劑可具有多個(gè)手性中心并且可以作 為外消旋體、各對(duì)映體或非對(duì)映體及其混合物存在。所有這樣的異構(gòu)體形式都包括在本文 公開(kāi)的實(shí)施方案中，包括其混合物。此類TOR激酶抑制劑的立體異構(gòu)體純的形式的應(yīng)用， 以及那些形式的混合物的應(yīng)用，全都由本文公開(kāi)的實(shí)施方案所涵蓋。例如，包含特定TOR 激酶抑制劑的對(duì)映體的相等或不相等數(shù)量的混合物可用于本文公開(kāi)的方法和組合物中。 這些異構(gòu)體可以是不對(duì)稱合成的或者采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如手性柱或手性拆分劑（resolving agents)解析的。參見(jiàn)例如Jacques,J.等人，Enantiomers,RacematesandResolutions (Wiley-Interscience,NewYork, 1981) ;Wilen，S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977); Eliel,E.L. ,StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY, 1962)； 和Wilen,S.H. ,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268 (E. L.Eliel,Ed. ,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN, 1972) 〇
[0046] 還應(yīng)當(dāng)注意到，所述TOR激酶抑制劑可包括E和Z異構(gòu)體或其混合物，和順式和反 式異構(gòu)體或其混合物。在某些實(shí)施方案中，所述TOR激酶抑制劑被分離成為或者順式或者 反式異構(gòu)體。在其它的實(shí)施方案中，所述TOR激酶抑制劑是順式和反式異構(gòu)體的混合物。
[0047] "互變異構(gòu)體"是指化合物的異構(gòu)體形式，它們彼此處于平衡中。各異構(gòu)體形式的 濃度將取決于所述化合物所處的環(huán)境并且可以是不同的，取決于例如所述化合物是固體還 是在有機(jī)溶液或水溶液中。例如，在水溶液中，吡唑可表現(xiàn)出以下的異構(gòu)體形式，它們被稱 為彼此的互變異構(gòu)體：
[0048] hnJ vl。
[0049] 正如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的，多種多樣的官能團(tuán)和其它結(jié)構(gòu)可表現(xiàn)出互變異 構(gòu)現(xiàn)象，因此TOR激酶抑制劑的所有互變異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0050] 還應(yīng)當(dāng)注意到，所述TOR激酶抑制劑在一個(gè)或多個(gè)原子上可含有非天然比例的 原子同位素（atomicisotopes)。例如，所述化合物可以用放射性同位素例如氚（3H)、 碘-125(12?、硫-35(3?)或碳-H(14C)進(jìn)行放射性標(biāo)記，或者可以是同位素富集的，例如 用氘（211)、碳-13( 13〇或氮-15(15吣。如本文所用的，"同位素體（&的叩〇1呢脫）"是一種 同位素富集的化合物。術(shù)語(yǔ)"同位素富集的（isotopicallyenriched)"是指某一原子的同 位素組成不是該原子的天然同位素組成。"同位素富集的"也可指含有至少一個(gè)原子的同位 素組成不是該原子的天然同位素組成的化合物。術(shù)語(yǔ)"同位素組成"是指對(duì)于給定原子存 在的各同位素的量。放射性標(biāo)記的和同位素富集的化合物都可用作治療劑，例如癌癥和炎 癥的治療劑、研究試劑（例如結(jié)合試驗(yàn)試劑（bindingassayreagents))和診斷試劑（例 如體內(nèi)造影劑）。如本文所述的TOR激酶抑制劑的所有同位素變體，無(wú)論是否是放射性的， 都計(jì)劃包括在本文提供的實(shí)施方案的范圍之內(nèi)。在有些實(shí)施方案中，提供了所述TOR激酶 抑制劑的同位素體，例如，所述同位素體是氘、碳-13或氮-15富集的TOR激酶抑制劑。
[0051] 如本文所用的"治療"，意指緩解過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌或其癥狀的 全部或部分，或者減緩或停止過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的進(jìn)一步進(jìn)程或惡化。
[0052] 如本文所用的"預(yù)防"，意指防止過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌或其癥狀的 全部或部分的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴(kuò)散。
[0053] 術(shù)語(yǔ)"有效量"當(dāng)與TOR激酶抑制劑聯(lián)用時(shí)意指能夠緩解與過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵 抗性前列腺癌相關(guān)的癥狀的全部或部分，或者減緩或停止那些癥狀的進(jìn)一步進(jìn)程或惡化， 或者治療或預(yù)防過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的量。所述TOR激酶抑制劑的有效量， 例如在藥物組合物中，可以是在將發(fā)揮所需效果的水平上；例如，對(duì)于口服和胃腸外兩種給 藥在單位劑量中均為約0. 005mg/kg對(duì)象體重至約100mg/kg患者體重。正如本領(lǐng)域技術(shù)人 員顯而易見(jiàn)的是，預(yù)期本文公開(kāi)的TOR激酶抑制劑的有效量可以隨著待治療適應(yīng)癥的嚴(yán)重 性而變化。
[0054]如本文所用的術(shù)語(yǔ)"患者"和"對(duì)象（受試者）"包括動(dòng)物，包括但不限于牛、猴、 馬、綿羊、豬、雛雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠等動(dòng)物，在一個(gè)實(shí)施方案中是哺 乳動(dòng)物，在另一個(gè)實(shí)施方案中是人。在一個(gè)實(shí)施方案中。"患者"或"對(duì)象（受試者）"是患 有過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的人。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者是患有組織學(xué)上或 細(xì)胞學(xué)上確診為過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的人，包括已在標(biāo)準(zhǔn)抗癌療法上進(jìn)展 (或者不能夠耐受標(biāo)準(zhǔn)抗癌療法）的對(duì)象或?qū)ζ渖胁淮嬖跇?biāo)準(zhǔn)抗癌療法的對(duì)象。
[0055] 在過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的上下文中，治療可如下評(píng)估：疾病進(jìn)展 的抑制、腫瘤生長(zhǎng)的抑制、原發(fā)性和/或繼發(fā)性腫瘤的縮小、腫瘤相關(guān)癥狀的緩解、生活質(zhì) 量的改善、腫瘤分泌的因子（包括前列腺特異性抗原或PSA)的抑制、原發(fā)性和/或繼發(fā)性 腫瘤的出現(xiàn)延遲、原發(fā)性和/或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)展減緩、原發(fā)性和/或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生減 少、疾病的二次效應(yīng)的嚴(yán)重性減緩或減少、腫瘤生長(zhǎng)停滯和/或腫瘤消退，等等。在某些實(shí) 施方案中，過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療可如下評(píng)估：在循環(huán)血和/或腫瘤細(xì) 胞和/或皮膚活檢樣品或腫瘤活檢樣品/抽吸物中，在用TOR激酶抑制劑治療之前、期間和 /或之后，S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制。在其它的實(shí)施方案中，過(guò)度表達(dá)ETS 的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療可如下評(píng)估：在皮膚樣品和/或腫瘤活檢樣品/抽吸物中， DNA-依賴性蛋白激酶（DNA-PK)活性的抑制，例如，在用TOR激酶抑制劑治療之前、期間和 /或之后，對(duì)于在DNA損傷途徑中作為生物標(biāo)志物（biomarker)的pDNA-PKS2056的量的評(píng) 估。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述皮膚樣品經(jīng)過(guò)紫外線照射。在極端情況下，完全抑制在本文中 稱之為預(yù)防或化學(xué)預(yù)防。在這種情況下，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"包括完全防止臨床上明顯的過(guò)度表達(dá) ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)作或者防止過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床前 明顯階段的發(fā)作。預(yù)計(jì)該定義還涵蓋了防止轉(zhuǎn)化成惡性細(xì)胞或者使惡變前細(xì)胞向惡性細(xì)胞 的進(jìn)展停滯或逆轉(zhuǎn)。這包括對(duì)處于發(fā)生過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)之中的 那些對(duì)象的預(yù)防性治療。
[0056] 4. 2附圖簡(jiǎn)沭
[0057] 圖IA-C提供用ETS陽(yáng)性和ETS陰性細(xì)胞系對(duì)化合物1的克隆原（clonogenic)生 長(zhǎng)抑制試驗(yàn)。
[0058] 圖2提供用ETS陽(yáng)性和ETS陰性細(xì)胞系對(duì)化合物1的胱天蛋白酶（caspase)分析 細(xì)胞凋亡試驗(yàn)。
[0059] 圖3提供對(duì)ETS陽(yáng)性和ETS陰性細(xì)胞系的細(xì)胞侵襲試驗(yàn)。
[0060] 圖4提供在ETS陽(yáng)性細(xì)胞中，化合物1對(duì)DNA損傷增強(qiáng)的COMET試驗(yàn)。
[0061] 圖5提供在去勢(shì)抵抗性LNCaP(LNCaP-HR)前列腺癌模型中，化合物1的抗腫瘤活 性。
[0062] 4. 3T0R激酶抑制劑
[0063] 本文提供的化合物一般被稱為"TOR激酶抑制劑"。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所 述TOR激酶抑制劑不包括雷帕霉素或雷帕霉素類似物（rapalogs)。
[0064] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述TOR激酶抑制劑包括具有下式（I)的化合物：
[0065]
【權(quán)利要求】
1. 用于治療過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的方法，包括將有效量的TOR 激酶抑制劑給予患有過(guò)度表達(dá)ETS的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征在 于PI3K/mT0R途徑被激活。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征在 于其中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)度表達(dá)或其組合而被激 活。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者被給予約0. 5mg/天至約128mg/天的TOR激酶抑 制劑。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述患者被給予0. 5mg/天、lmg/天、2mg/天、4mg/天、8mg/ 天、16mg/天、20mg/天、30mg/天、45mg/天、60mg/天、90mg/天、120mg/天或 128mg/天的 TOR 激酶抑制劑。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者被給予包含0· 25mg、l. 0mg、5. 0mg、7. 5mg或10mg 的TOR激酶抑制劑的單位劑型。
7. 用于改善患者的前列腺癌的前列腺特異性抗原工作組2 (PSAWG2)標(biāo)準(zhǔn)的方法，包括 將有效量的TOR激酶抑制劑給予患有過(guò)度表達(dá)E-26 (ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征在 于PI3K/mT0R途徑被激活。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征在 于其中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)度表達(dá)或其組合而被激 活。
10. 用于抑制患有過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者的生物樣品中的 S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予所述患者和 將給予所述TOR激酶抑制劑之前和之后獲得的患者的生物樣品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1 和/或AKT的量進(jìn)行比較，其中在給予所述TOR激酶抑制劑之后獲得的生物樣品中的磷酸 化的S6RP、4E-BP1和/或AKT相對(duì)于在給予所述TOR激酶抑制劑之前獲得的生物樣品中的 磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量較少，表示抑制。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征 在于PI3K/mT0R途徑被激活。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征 在于其中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)度表達(dá)或其組合而被 激活。
13. 用于抑制患有過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者的皮膚樣品中的 DNA-依賴性蛋白激酶（DNA-PK)活性的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予所述患者 和將給予所述TOR激酶抑制劑之前和之后獲得的患者的生物樣品中的磷酸化的DNA-PK的 量進(jìn)行比較，其中在給予所述TOR激酶抑制劑之后獲得的生物樣品中的磷酸化的DNA-PK相 對(duì)于在給予所述TOR激酶抑制劑之前獲得的生物樣品中的磷酸化的DNA-PK的量較少，表示 抑制。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征 在于PI3K/mT0R途徑被激活。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征 在于其中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)度表達(dá)或其組合而被 激活。
16. 用于測(cè)量患有過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者的S6RP、4E-BP1 或AKT的磷酸化抑制的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予所述患者，測(cè)量所述患者 的磷酸化的S6RP、4E-BP1或AKT的量，和將所述磷酸化的S6RP、4E-BP1或AKT的量與所述 患者在給予有效量的TOR激酶抑制劑之前的量進(jìn)行比較。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征 在于PI3K/mT0R途徑被激活。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征 在于其中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)度表達(dá)或其組合而被 激活。
19. 用于測(cè)量患有過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者的皮膚樣品中的 DNA-PK S2056的磷酸化抑制的方法，包括將有效量的TOR激酶抑制劑給予所述患者，測(cè)量 所述皮膚樣品中存在的磷酸化DNA-PK S2056的量，和將所述磷酸化的DNA-PK S2056的量 與在給予有效量的TOR激酶抑制劑之前的來(lái)自所述患者的皮膚樣品中的量進(jìn)行比較。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征 在于PI3K/mT0R途徑被激活。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述過(guò)度表達(dá)E-26(ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的特征 在于其中所述PI3K/mT0R途徑由于PTEN丟失、PIK3Ca突變或EGFR過(guò)度表達(dá)或其組合而被 激活。
22. 試劑盒，包含TOR激酶抑制劑和用于監(jiān)測(cè)對(duì)給予所述TOR激酶抑制劑的患者反應(yīng)的 工具，其中所述患者患有過(guò)度表達(dá)E-26 (ETS)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌。
【文檔編號(hào)】A61K35/00GK104271138SQ201380024216
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月15日
【發(fā)明者】徐水蟾, 克里斯汀·梅·海格, 希瑟·雷蒙, 辻俊哉, 利薩·薩皮諾索 申請(qǐng)人:西格諾藥品有限公司