3-哌啶甲酸衍生物和其藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供顯示sEH抑制活性的化合物，同時(shí)提供基于sEH的抑制作用而發(fā)揮對(duì)于慢性腎病和肺動(dòng)脈高血壓癥的治療效果和預(yù)防效果的藥物。本發(fā)明提供下述化學(xué)式代表的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽?！净?】
【專利說(shuō)明】3-哌啶甲酸衍生物和其藥物用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及3-哌啶甲酸衍生物和其藥物用途。

【背景技術(shù)】
[0002]伴隨腎病患者的增加，人工透析患者在世界上持續(xù)增加，其數(shù)量在這30年里達(dá)到10倍以上。在這樣的狀況下，在2002年提出了慢性腎病這樣的新的疾病的概念，將未達(dá)到腎衰竭的腎功能下降狀態(tài)至達(dá)到腎衰竭末期為止的寬范圍的腎疾病稱作為慢性腎病(非專利文獻(xiàn)I)。這是因?yàn)橐阎饾u清楚，即使是腎功能降低的程度的癥狀，在其觀察結(jié)果持續(xù)、并被擱置的情況下，發(fā)展至血清肌酸酐(Serum creatinine ;以下稱為sCre)值、血清胱抑素C(Cystatin C ;以下稱為Cys-C)值顯示為高值的腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也高。
[0003]慢性腎病的患者如果發(fā)展至末期的腎衰竭，則在沒(méi)有人工透析、腎移植的情況下無(wú)法生存，因此患者的生活品質(zhì)顯著降低。作為需要該人工透析等的腎衰竭的原發(fā)病，有腎小球腎炎、糖尿病性腎病等。進(jìn)而，慢性腎病的患者多并發(fā)有心血管疾病，該情況下，死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提聞。因此，從抑制心血管疾病的并發(fā)的角度考慮也具有重大意義。
[0004]但是，目前，不存在慢性腎病的有效的治療藥，因此例如對(duì)于慢性腎病的患者，血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等的血管緊張素系的降壓劑被加入處方，進(jìn)行嚴(yán)格的血壓管理，由此進(jìn)行了控制慢性腎病的發(fā)展和心血管疾病的并發(fā)和發(fā)展的治療(非專利文獻(xiàn)2)。
[0005]另一方面，肺動(dòng)脈高血壓癥是確認(rèn)有肺動(dòng)脈壓的升高的病狀的總稱，已知使運(yùn)動(dòng)耐量顯著降低，其大部分為進(jìn)行性且預(yù)后也不好。對(duì)于健康常人，肺動(dòng)脈壓以低于全身血壓的水平維持，但對(duì)于肺動(dòng)脈高血壓癥患者，平均肺動(dòng)脈壓在安靜時(shí)為25mmHg以上(運(yùn)動(dòng)時(shí)為30mmHg以上)，該狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)，由此誘發(fā)右心室肥大、右心衰竭，最壞的情況下直至死亡。
[0006]作為肺動(dòng)脈高血壓癥發(fā)病的原因之一，認(rèn)為與肺血管痙攣有關(guān)，因此在肺動(dòng)脈高血壓癥的治療中，使用了環(huán)前列腺素衍生物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑等表現(xiàn)短期肺血管擴(kuò)張作用的藥品(非專利文獻(xiàn)3)。
[0007]近年來(lái)，報(bào)道了作為源自內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)極化因子之一的環(huán)氧二十碳三烯酸(Epoxyeicosatrienoic acids ;以下稱為EETs)具有血壓升高抑制作用和血管內(nèi)皮保護(hù)作用，在腎臟、肺的疾病中顯示臟器保護(hù)作用(非專利文獻(xiàn)4和5)。EETs可由可溶性環(huán)氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase ;以下稱為sEH)被代謝為二羥基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoic acids ;以下稱為DHETs)而失活,但顯示可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑(以下稱為Sffi抑制劑)可使EETs的量增加、發(fā)揮血壓上升抑制、血管內(nèi)皮保護(hù)作用(非專利文獻(xiàn)6~8和專利文獻(xiàn)I)。
[0008]最近，報(bào)道了具有SEH抑制活性的化合物，也有暗示了用于慢性腎病和肺動(dòng)脈高血壓癥的治療的例子(非專利文獻(xiàn)8以及專利文獻(xiàn)I和2)，但即使是具有sEH抑制活性的化合物，也報(bào)道了對(duì)于自發(fā)型高血壓(Spontaneously Hypertensive Rat)模型不顯示治療效果的例子(非專利文獻(xiàn)9~11)。應(yīng)予說(shuō)明，迄今為止報(bào)道的具有sEH抑制活性的化合物中，沒(méi)有具有3-哌啶甲酸二酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。
[0009]另一方面，作為具有3-哌啶甲酸二酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，報(bào)道了在3-哌啶甲酸上縮合了雜芳基胺的雜芳基酰胺衍生物(專利文獻(xiàn)3)、脒衍生物(專利文獻(xiàn)4)和氧肟酸衍生物(專利文獻(xiàn)5)，但對(duì)于與sEH抑制活性的關(guān)系沒(méi)有公開(kāi)或暗示。
[0010]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 【專利文獻(xiàn)】
【專利文獻(xiàn)I】國(guó)際公開(kāi)第2007/106525號(hào) 【專利文獻(xiàn)2】日本特開(kāi)2011-16742號(hào)公報(bào) 【專利文獻(xiàn)3】國(guó)際公開(kāi)W02010/096371號(hào) 【專利文獻(xiàn)4】國(guó)際公開(kāi)W02000/017158號(hào) 【專利文獻(xiàn)5】國(guó)際公開(kāi)W02002/028829號(hào) 【非專利文獻(xiàn)】

【非專利文獻(xiàn) I】 NKF-K/DOQ1、American Journal of Kidney Disease、2001 年、第 37卷(suppl.1)、ρ.S182-S238
【非專利文獻(xiàn)2】飯野靖彥等，“CKD診療力M F' 2009”、日本腎臟學(xué)會(huì)編、2009年、ρ58_68
【非專利文獻(xiàn)3】佐藤?gòu)?、最新醫(yī)學(xué)、2010年、第65卷、第8號(hào)、p.1698-1702【非專利文獻(xiàn)4】Lee 等,The Journal of the Federat1n of America Societies forExperimantal B1logy、2010 年、第 24 卷、P.3770-3781

【非專利文獻(xiàn)5】Dhanasekaran等，AJP-Heart and Circulatory Phys1logy、2。。6年、第 291 卷、H517-H531

【非專利文獻(xiàn)6】Spector 等，Progress in Lipid Research、2004年、第 43 卷、ρ.55-90【非專利文獻(xiàn) 7】Larsen 等，Trends in Pharmacological Science、2006 年、28 卷、第I 號(hào)、ρ.32-38

【非專利文獻(xiàn) 8] Imig 等，Pharmaceutical S、2009 年、第 2 卷、p.217-227【非專利文獻(xiàn) 9】Shen 等，B10rganic and Medicinal Chemistry Letters、2009 年、19 卷、ρ.3398-3404

【非專利文獻(xiàn) 10】Shen 等，Journal of Medicinal Chemistry、2009 年、52 卷、p.5009-5012

【非專利文獻(xiàn) 11】She n 等，B10rganic and Medicinal Chemistry Letters、2009 年、19 卷、ρ.5314-5320。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]但是，在慢性腎病的治療中，僅用利用了血管緊張素系降壓劑的血壓管理來(lái)抑制慢性腎病的進(jìn)行不僅是不充分的，而且有伴隨咳嗽等副作用的顧慮。另外，對(duì)于肺動(dòng)脈高血壓癥，現(xiàn)狀是其治療方法和預(yù)防方法尚未確立，目前在肺動(dòng)脈高血壓癥的治療中被處方化的藥品(環(huán)前列腺素衍生物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑等)有引起頭痛、潮紅、肝毒性等副作用的顧慮。
[0012]進(jìn)而，慢性腎病和肺動(dòng)脈高血壓癥有可能使患者的生活品質(zhì)顯著降低，是有死亡風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重疾病，因此強(qiáng)烈期望盡早研發(fā)出基于發(fā)病機(jī)理發(fā)揮藥效的藥品。另一方面，即使是顯示sEH抑制活性的化合物，也未必對(duì)于高血壓顯示治療效果(非專利文獻(xiàn)10~12)，因此對(duì)于慢性腎衰竭、肺動(dòng)脈高血壓癥，發(fā)現(xiàn)顯示治療效果的Sffi抑制劑并非容易，這也是現(xiàn)狀。
[0013]但是，考慮如果能夠發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈抑制sEH并基于該作用抑制腎功能下降、肺動(dòng)脈壓升高的化合物，則可以預(yù)測(cè)對(duì)于sEH沒(méi)有表達(dá)增加的正常組織不產(chǎn)生影響，因此能夠開(kāi)發(fā)出擔(dān)心的副作用被排除的安全性高的藥物。
[0014]因此，本發(fā)明的目的是提供顯示sEH抑制活性的化合物，同時(shí)提供基于sEH的抑制、發(fā)揮對(duì)于慢性腎病和肺動(dòng)脈高血壓癥的治療效果和預(yù)防效果的藥物。
[0015]本發(fā)明人等為了解決上述課題而進(jìn)行了努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽顯示強(qiáng)的sEH抑制活性，以及基于該作用，對(duì)于慢性腎病和肺動(dòng)脈高血壓癥發(fā)揮優(yōu)異的治療效果和預(yù)防效果，從而完成了本發(fā)明。
[0016]即，本發(fā)明提供了以下通式(I)所示的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
[0017]【化I】

【權(quán)利要求】
1.下述通式(I)所示的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽， [化學(xué)式I]
[式中，R1表示羥基、氰基、碳原子數(shù)為I~6的烷基或烷基氧基、碳原子數(shù)為3~6的環(huán)烷基或環(huán)烷基氧基、碳原子數(shù)為2~7的烷基氧基烷基、碳原子數(shù)為4~7的環(huán)烷基燒基(該烷基、烷基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、烷基氧基烷基和環(huán)烷基烷基的I~3個(gè)氣原子可分別獨(dú)立地被鹵素原子、羥基、氰基、-SR6、-S (= O)-R6或-S (= 0)2R6取代)、-N (R6)C(=O) R7、-N (R6) S (= O) 2R7、-C (= O) N (R6) R7 或成環(huán)原子數(shù)為 5 的雜芳基， R2和R3分別獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)為I~6的烷基或碳原子數(shù)為2~7的烷基氧基烷基(該烷基和烷基氧基烷基的I~3個(gè)氫原子可分別獨(dú)立地被鹵素原子、羥基或氰基取代)，或一起表示-(CH2)1-或-(CH2)m-O- (CH2)n-,但不同時(shí)表示氫原子， R4和R5分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、碳原子數(shù)為I~6的烷基或烷基氧基、碳原子數(shù)為3~6的環(huán)烷基或環(huán)烷基氧基(該烷基、烷基氧基、環(huán)烷基和環(huán)烷基氧基的I~3個(gè)氫原子可分別獨(dú)立地被鹵素原子取代)或-C (= O) NH2，但不同時(shí)表示烷基氧基， R6表示氫原子或碳原子數(shù)為I~6的烷基， R7表示碳原子數(shù)為I~6的烷基、碳原子數(shù)為3~6的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為2~7的烷基氧基烷基或碳原子數(shù)為4~7的環(huán)烷基烷基(該烷基、環(huán)烷基、烷基氧基烷基和環(huán)烷基燒基的I~3個(gè)氫原子可分別獨(dú)立地被鹵素原子、羥基或氰基取代)， I表示2~5的整數(shù)， m和η分別獨(dú)立地表示I或2]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中， R2和R3分別獨(dú)立地表示氫原子或碳原子數(shù)為I~6的烷基，或一起表示-(CH2)1-,但不同時(shí)表不氫原子， R4表示苯環(huán)上2位的取代基， R5表示苯環(huán)上4位的取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，
R1 表示-N (R6) C (= O) R7 或-N (R6) S (= O) 2R7， R4表示鹵素原子或碳原子數(shù)為I~6的烷基或烷基氧基， R5表示鹵素原子、氰基或碳原子數(shù)為I~6的烷基或烷基氧基， R6表不氫原子。
4.藥物，其含有權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
5.可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，其含有權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
6.慢性腎病或肺動(dòng)脈高血壓癥的治療劑或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的3-哌啶甲酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
【文檔編號(hào)】A61K31/453GK104185626SQ201380017734
【公開(kāi)日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月29日
【發(fā)明者】西村裕, 加藤祐子, 林新之助, 山崎亞衣子, 山本將史, 淺岡由次, 山田將輝, 山田尚弘 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社