專利名稱：：將3-哌啶甲酸酯進行拆分的方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于有機物的立體異構體的分離
技術領域：
，具體涉及一種將3-哌啶甲酸酯進行拆分的方法。
背景技術：
：有機物中分子式相同而化學結構不同，因而表現(xiàn)出不同的理化性質的現(xiàn)象稱為同分異構現(xiàn)象，簡稱為異構現(xiàn)象。這些有機化合物彼此稱為同分異構體，簡稱異構體。同分異構可以分為構造異構和立體異構兩大類。構造異構是由分子中原子的相互連接方式和次序不同，所引起的異構現(xiàn)象；立體異構是指分子中的原子互相連接的方式和次序相同，但在空間的排列方式不同，而引起的異構現(xiàn)象。立體異構又可分為順反異構、構象異構和對映異構。順反異構是指分子中若含有能確定一個平面的雙鍵或環(huán)，該雙鍵或環(huán)體系中碳原子與不同的取代基結合時，不同的取代基可以在平面的兩側形成不同的分布，結果產(chǎn)生不同的構型的異構現(xiàn)象。構象異構是指因分子內(nèi)旋轉而產(chǎn)生的異構現(xiàn)象，且這種分子內(nèi)旋轉不產(chǎn)生鍵的斷裂和再形成；而分子中若含有能確定一個平面的雙鍵的順反異構在形成時，如果有旋轉現(xiàn)象，則這種旋轉作用必將伴隨著鍵的斷裂和再形成過程的出現(xiàn)。對映異構是指兩個同分異構體互為實物和鏡像、互為對映的異構現(xiàn)象，且它們不能重合。這種結構的不同反映在物理性質上，就是旋光性不同，一般一對對映異構體(簡稱一對對映體)根據(jù)其旋光性的不同，可分為左旋體和右旋體；而在實驗室或工廠中，在一般條件下合成的具有旋光性的化合物，其等量的左旋體和右旋體混合在一起，該混合物對外顯示出的是無旋光性，因此又將這種混合物稱為外消旋體。對于一對對映體因它們的結構差別很小，雖然除旋光性之外的物理性質如熔沸點、溶解度等相同，化學性質也基本相同，但是它們的生物活性往往不同，在制藥等行業(yè)，如何簡便、快捷獲得所需要的左旋體或右旋體，也就是將外消旋體拆開就是一個很重要的課題，往往需要用專門的物理和化學相結合的方法或生物化學的方法才能進行外消旋體的拆開。3-哌啶甲酸酯一般都為對映異構體(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物，經(jīng)消旋后為等量的左旋體和右旋體混合的外消旋體(混合物須經(jīng)過消旋后方成為左旋體和右旋體等量的外消旋體，并非直接就是二者等量的；外消旋體對外無旋光性)。光學純的(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯可用于多種原料藥合成，其中光學純的(R)-3-哌啶甲酸酯可以用于塞加賓的合成，所以有必要將(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯混合物進行拆開而分離(也稱將3-哌啶甲酸酯進行拆分)，以得到光學純的(R)-3-哌啶甲酸酯和/或(S)-3-哌啶甲酸酯。對3-哌啶甲酸酯的對映異構體進行拆開的物理和化學相結合的分離方法通常為將外消旋的3-哌啶甲酸酯和L-酒石酸或D-酒石酸在溶劑中反應，形成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽兩種鹽的混合物，或者是(R)-3-哌淀甲酸酯-D-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽兩種鹽的混合物，利用所得到的兩種非對映體的鹽在同一溫度下的溶解度不同，使用合適的溶劑在較高的溫度下使二種鹽都溶解，再降溫來使其中的一種鹽先結晶出來，從而得到光學純的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽，或者得到光學純的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽，然后將這種鹽與無機堿性水溶液進行反應，最后得到光學純的(R)-3-哌啶甲酸酯，或者光學純的(S)-3-哌啶甲酸酯。在1995年第7期的雜志《手性》(Chirality.1995;7(2):90-5)中公開了文獻"抗血栓形成的哌啶甲酸酯立體異構體的合成"(SynthesisofStereoisomersofAntithromboticNipecotamides)，在2000年第122期的期刊《美國化學學會》(J.Am.Chem.Soc.2000，122，3995-4004)中公開了文獻"包含哌啶酸反轉段的p-縮氨酸的發(fā)夾式構成的立體化學控制"(StereochemicalControlofHairpinFormationin|3-PeptidesContainingDinipecoticAcidReverseTurnSegments),這兩篇文獻就是采用上述分離方法對3-哌啶甲酸酯進行拆分，其中所采用的溶劑為無水乙醇，將外消旋的3-哌啶甲酸酯和L-酒石酸在無水乙醇中反應生成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽，然后降溫使溶解度較低的鹽結晶析出，加入堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸化物的水溶液反應，最后得到光學純的3-哌啶甲酸酯的相應的一種對映異構體，這兩篇文獻的方法的缺點是結晶的次數(shù)太多，一般要結晶5次左右，操作比較繁瑣，同時需要消耗大量的有機溶劑，而且收率也不高，一般在10%23%左右。公開號為JP2001354652的日本專利文獻公開了一種"哌啶羧酸衍生物的分離方法"(METHODFOROPTICALRESOLUTIONOFPIPERIDINECARBOXYLICACIDDERIVATIVE),該文獻中采用扁桃酸作為分離劑來和3-哌啶甲酸酯的外消旋體反應，生成3-哌啶甲酸酯-扁桃酸鹽，然后降溫使溶解度較低的鹽結晶析出，加入堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸化物的水溶液反應，最后得到光學純的3-哌啶甲酸酯的一種對映異構體，但是扁桃酸的價格較高，來源受到一定的限制，因此使用扁桃酸來分離3-哌啶甲酸酯會提高生產(chǎn)成本，而且分離的收率也不高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種操作簡單、收率較髙、同時成本較低的將3-哌啶甲酸酯進行拆分的方法。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術方案是將3-哌啶甲酸酯進行拆分的方法，包括以下步驟①向反應審器中加入有機溶劑，該有機溶劑為甲醇、異丙醇、或甲醇和異丙醉的混合物；然后加入是(R)-3-呢啶甲酸酯和(S)-3-呢啶甲酸酯的混合物的3-哌啶甲酸酯以及L-酒石酸或D-酒石酸，在撥拌下加熱使L"酒石酸或D-酒石酸與3-哌啶甲酸酯反應生成(R)-3-哌喊甲酸,酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯酒石酸鹽的混合物；其中，當酒石酸為L-酒石酸時，生成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽的混合物，當酒石酸為EK酒石酸時，生成(R)-3-呢啶甲酸酯-D-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽的混合物；②對步驟(D反應后所得到的混合物料進行降溫，當該混合物料為(R)-3-呢啶甲醣酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽的混合物時，則通過降溫使(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽從其中結晶析出，然后將物料進行過濾，得到(R)-3-呢啶甲酸醮-L-酒石酸鹽晶體當該混合物料為(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽和(S)-3-呢啶甲酸酯-D-酒石酸鹽的混合物時，則通過降溫使(S)-3-哌啶甲酸酷-D-酒石酸鹽從其中結晶析出，然后將物料進行過濾，得到(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體；③向另外的反應容器中投入有機溶劑，使該有機溶劑降溫，然后加入步驟②制得的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽晶體或(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體；當所加入的晶體為(R)-3-呢啶甲酸酯-L-酒石酸鹽晶體時，在攬拌下向混合物料中加入無機堿性溶液，該無機堿性溶液與(R)-3-喊啶甲酸酶-L-酒石酸鹽反應生成(R)-3-哌啶甲酸酯,加完無機堿性溶液后繼續(xù)擾拌使反應完全，然后分液得到有機相物料，往有機相物料中加入干燥劑干燥水份，然后過濾，將過濾后得到的有機相物料常壓或減壓蒸餾使有機溶劑揮發(fā)，從而得到無色液態(tài)的(R)^3-嚒啶甲酸酯；當所加入的晶體為(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體時，在攏拌下向混合物料中加入無機堿性溶液，該無機堿性溶液與(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽反應生成(SH-哌啶甲酸酯，加完無機堿性溶液后繼續(xù)撥拌使反應完全，然后分液得到有機相物料，往有機相物料中加入干燥劑干燥水份，然后過濾，將過濾后得到的有機相物料常壓或減壓蒸館使有機溶劑揮發(fā)，從而得到無色液態(tài)的(S)-3-哌啶甲酸酯。上述方法還具有步驟②，糟制過程，精制過程位于步驟②與步驟③之間；精制過程進行如下搡作向另外的反應器中加入有機溶劑，該有機溶劑為甲酵、異丙醇、或甲醇和異丙醉的潘合物；然后加入步驟②制得的晶體，當步驟②所制得的晶體為(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽晶體時，在撥拌下加熱混合物料使晶體完全溶解，再將混合物料降溫使其中的(RW-糠啶甲酸廳-L-酒石酸鹽結晶析出,然后將物料過濾并干燥得到純度較高的(R)-3-哌啶甲酸-L-酶酒石酸鹽晶體；當步驟②所制得的晶體為(3)-3-哌啶甲酸酯-0-酒石酸鹽晶體時，在攪拌下加熱混合物料使晶體完全溶解，再將混合物料降溫使其中的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽結晶析出，然后將物料過濾并干燥得到純度較高的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體。上述步驟②'中所加入的步驟②制得的晶體與所加入的有機溶劑的摩爾比為(i:0.2)(1:25);加熱混合物料使晶體溶解的溫度為66。C68。C;將混合物料降溫使晶體析出的溫度為18'C2(TC。上述步驟③中進行分液處理后，將得到的有機相物料作為第一組有機相物料；對于分液得到的無機相物料，在攪拌下與有機溶劑混合，然后分液，將得到的有機相物料作為第二組有機相物料；然后將第一組有機相物料與第二組有機物料混合后，再加入干燥劑。上述步驟①中的3-哌啶甲酸酯為3-哌啶甲酸甲酯、3-哌啶甲酸乙酯、3-哌啶甲酸丙酯、或3-哌啶甲酸丁酯；步驟③中所用的有機溶劑為甲基叔丁基醚、甲醚、乙醚、或乙酸乙酯；步驟③中的無機堿性溶液為堿金屬的氫氧化物的水溶液、堿上金屬的氫氧化物的水溶液、堿金屬碳酸化物的水溶液、或堿土金屬碳酸化物的水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉的水溶液、氫氧化鉀的水溶液、碳酸鈉的水溶液、或碳酸鉀的水溶液；步驟③中所用干燥劑為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉。上述步驟①中所用的3-哌啶甲酸酯中的(R)-3-哌啶甲酸酯與(S)-3-哌啶甲酸酯的摩爾比為(i:9)(9:i)，步驟①中所用的3-哌啶甲酸酯與有機溶劑的摩爾比為(i:0.5)(l:50)，所用酒石酸為光學純酒石酸，該酒石酸與有機溶劑的摩爾比為(i:0.5)(l:50)，且該酒石酸與3-哌啶甲酸酯的摩爾比為(l:0.5)(i:5);上述步驟③中所用的步驟②所得到的晶體與堿性溶液及與有機溶劑的摩爾比為l:(iio):(130)。上述步驟①中對混合物料進行加熱時，使其溫度為45'C50。C。上述步驟②中對混合物料進行降溫時，使其溫度為18。C2(TC。上述步驟③中對有機溶劑進行降溫時，使其溫度為0'C5'C，且一直保持到生成(R)-3-哌啶甲酸酯或(S)-3-哌啶甲酸酯的反應完全；步驟③中加入堿性溶液時，其加入方式為滴加；步驟③中減壓蒸餾的壓力為4X103Pa8X103Pa。本發(fā)明具有積極的效果(1)本發(fā)明方法采用甲醇或異丙醇或甲醇和異丙醇的混合物作為溶劑，將3-哌啶甲酸酯與酒石酸的一種對映異構體反應生成3-哌啶甲酸酯的相應的酒石酸鹽，這時的產(chǎn)物是非對映體，從而可利用非對映體之間的溶解性的差異，使一定溫度下溶解度較低的一種3-哌啶甲酸酯酒石酸鹽結晶析出，然后加入堿性溶液與其反應，最后得到3-哌啶甲酸酯的一種對映異構體。采用本發(fā)明的方法，操作比較簡單，同時節(jié)省了有機溶劑的消耗。(2)本發(fā)明可以只在步驟②中采用一次結晶，這種方法最后成品的純度可達90%，收率為33%40%;若增加歩驟②'，則整個發(fā)明也只需進行兩次結晶操作，不但操作仍比較簡單，而且可得到純度較高的產(chǎn)品(ee值可達99W)，而且結晶后的收率一般在28%以上，與現(xiàn)有技術的收率10%23%相比較高。(3)本發(fā)明方法未采用來源受限制且價格也較高的扁桃酸，而是釆用了價廉易得的酒石酸作為分離劑與3-哌啶甲酸酯反應，也使生產(chǎn)成本較低。具體實施方式(實施例1)本實施例為將3-哌啶甲酸甲酯的外消旋體((R)-3-哌啶甲酸甲酯與(S)-3-哌啶甲酸甲酯摩爾比為1:1)進行拆分而得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯的方法。其中所用溶劑為甲醇和異丙醇和其混合物，所述無機堿性溶液為碳酸鉀，所用有機溶劑為甲基叔丁基醚，所用干燥劑為無水硫酸鎂。3-哌啶甲酸甲酯可以自己制備，也可市購，本實施例為自制，其余反應物均為市購。其中3-哌啶甲酸甲酯的制備方法如下向反應器加入甲醇500ml，并將其冷卻到Ot5'C，然后往其中滴加氯化亞砜180g，滴加速度以控制住溫度在0'C5'C為準，滴加完氯化亞砜后在攪拌下分幾次加入3-哌啶甲酸129g,加完后繼續(xù)攪拌0.5小時，然后加熱至混合物料溫度為2(TC25t:條件下攪拌10小時使混合物料反應生成3-哌啶甲酸甲酯，再加熱至混合物料溫度為50°C55'C條件下攪拌1小時，然后加熱至回流反應4小時使反應完全。將上述反應產(chǎn)物在壓力為6X103Pa、溫度為105'C165'C的條件下減壓蒸餾除去甲醇，然后在攪拌下加入甲基叔丁基醚300ml，加完后用冰浴將混合物料冷卻到1(TC以下，然后往其中滴加質量百分比為30%的氫氧化鈉溶液，使其與3-哌啶甲酸反應生成3-哌啶甲酸納，并控制使混合物料的溫度不超過10'C，用試紙檢査PH，為99.5時停止加氫氧化鈉溶液。然后分液得到有機物料，往有機物料中加入10g無水硫酸鎂以及2g活性炭，控制溫度在0'C5t:條件下攪拌23小時然后過濾，將得到的有機物料在溫度為5(TC65'C條件下常壓蒸餾回收甲基叔丁基醚，再在壓力為6X103Pa、溫度為105。C165。C條件下減壓蒸餾、外消旋得到無色液態(tài)產(chǎn)品3-哌啶甲酸甲酯80g(其中(R)-3-哌啶甲酸甲酯和(S)-3-哌啶甲酸甲酯的摩爾比為1:1)，收率56.0%。將上述3-哌啶甲酸甲酯的外消旋體進行拆分而得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯的方法(簡稱L-酒石酸方案)，包括以下步驟①制備3-哌啶甲酸甲酯的L-酒石酸鹽。往空反應瓶中投入甲醇12.4mol(500ml)，然后加入L-酒石酸0.6mol(90g)，加熱使混合物料溫度為20'C55'C并攪拌510分鐘使L-酒石酸完全溶解，然后加入上述自制的3-哌啶甲酸甲酯外消旋體0.56mo1(80g)(可以先加L-酒石酸、也可以先加3-呢啶甲酸甲酯或者二者一起加，本實施例為先加L-酒石酸)，在攪拌下加熱使混合物料溫度的溫度為45。C5(TC，然后繼續(xù)攪拌510分鐘，使3-哌啶甲酸甲酯與L-酒石酸反應生成(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽的混合物。②結晶出(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽。在攪拌下往步驟①的反應后的混合物料中加入異丙醇6.5mo1(500ml)，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘后(此處加入的溶劑異丙醇也可在步驟①中與甲醇一起加入，如在步驟①中己加入，則此處加入異丙醇的步驟可省略)，冷卻混合物料至其溫度為36'C38'C，加入誘導量的(R)-3-哌啶甲酸甲酉旨-L-酒石酸鹽晶體1克作為晶種誘導結晶，在5小時內(nèi)將混合物料降溫至18X:2(TC，使(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽結晶析出，然后將物料進行過濾，得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽粗品濕品0.192mol(56.4g)，取樣使用手性色譜柱檢測，ee值在90。/。以上。②'精制過程，精制過程位于步驟②與步驟③之間；精制過程進行如下操作向另外的反應器中加入甲醇6.211101(250ml)以及異丙醇3.3mol(250ml)，然后加入上述步驟②制得的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽粗品，在攪拌下加熱混合物料使其溫度為66°C68°C，待固體完全溶解后，將混合物料冷卻到59°C60°C，然后加入誘導量的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽晶體0.5克作為晶種誘導結晶，在5小時內(nèi)將混合物料降溫至18'C20'C使其中的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽結晶析出，然后將物料過濾并干燥，得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽0.16mo1(47g)精品濕品，產(chǎn)率為28.6%，取樣使用手性色譜柱檢測，ee值在99W以上。③由(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽制備(R)-3-哌啶甲酸甲酯。向另外的反應器中加入甲基叔丁基醚4.6mol(550ml)，并將其冷卻至0°C5°C，然后往其中加入步驟②'制得的(R)-3-呢啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽47g(0.16md),在攪洋下向混合物料中滴加5.4mol/L的無水碳酸鉀水溶液(其中含無水碳酸鉀0.40mol)，使其與(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽(0.16mol)反應生成(R)-3-哌啶甲酸甲酯，滴加速度以控制住溫度為準，滴加完后繼續(xù)攪拌2小時使反應完全，然后分液得到有機相物料，將得到的有機相物料作為第一組有機相物料；對于分液得到的無機相物料，在攪拌下與甲基叔丁基醚混合，然后分液，將得到的有機相物料作為第二組有機相物料，然后將第一組有機相物料和第二組有機相物料混合，往混合后的有機相物料中加入無水硫酸鎂進行干燥水份，然后過濾，將過濾后得到的濾液有機相物料在壓力為6X103Pa、溫度為105'C165'C條件下減壓蒸餾使甲基叔丁基醚揮發(fā)，得到無色液態(tài)的(R)-3-哌啶甲酸甲酯0.119mo1U7g)。(實施例2至實施例10)實施例2至實施例10仍為將3-哌啶甲酸甲酯的外消旋體進行拆分而得到(R)-3-哌啶甲酸甲酯的方法(L-酒石酸方案)，這些實施例的其余部分與實施例1基本相同，其不同之處在于3-哌啶甲酸甲酯為市購，各反應物組分及其摩爾比見表1至表2(表中步驟②制得的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽粗品簡稱粗品，步驟②'精制過程制得的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽精品簡稱精品，"/"表示無)。(實施例11至實施例20)實施例11至實施例20為將3-哌啶甲酸乙酯的外消旋體進行拆分而得到(R)-3-哌啶甲酸乙酯的方法(L-酒石酸方案)，這些實施例的其余部分與實施例1基本相同，其不同之處在于步驟①中的主要原料為3-哌啶甲酸乙酯，3-哌疲甲酸乙酯為市購，步驟③中的有機溶劑為甲醚，步驟(D中的無機堿性溶液為碳酸鈉水溶液，有關步驟的反應物組分及其摩爾比見表3至表4(表中步驟②制得的(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽粗品簡稱粗品，步驟②'精制過程制得的(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽精品簡稱精品，"/"表示無)o(實施例21至實施例30)實施例21至實施例30為將3-哌啶甲酸丙酯的外消旋體進行拆分而得到(S)-3-哌啶甲酸丙酯的方法(簡稱D-酒石酸方案)，這些實施例的其余部分與實施例l基本相同，其不同之處在于步驟①中的主要原料3-哌晚甲酸丙酯，3-哌啶甲酸丙酯為市購，步驟③中的有機溶劑為乙醚，步驟③中的無機堿性溶液為氫氧化鈉水溶液；步驟①中加入的酒石酸是D-酒石酸，D-酒石酸與3-哌啶甲酸丙酯反應生成(R)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽的混合物；步驟②中用于誘導結晶的晶種是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽晶體，結晶析出的是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽，過濾得到的晶體是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽晶體；步驟②'精制過程中往有機溶劑中加入的步驟②制得的晶體是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽晶體，待固體完全溶解后加入的用于誘導結晶的晶種是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽晶體，降溫后結晶析出的(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽，過濾后干燥得到的是(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽晶體；步驟③中往有機溶劑乙醚中加入的步驟②'制得的晶體是(8)-3-哌啶甲酸丙酯-0-酒石酸鹽晶體，無機堿性溶液即氫氧化鈉水溶液與(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽反應生成(8)-3-哌啶甲酸丙酯，分液后干燥所用干燥劑為無水硫酸鈉，減壓蒸餾得到的是(8)-3-哌啶甲酸丙酯。有關步驟的反應物組分及其摩爾比見表5至表6(表中步驟②制得的(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽粗品簡稱粗品，步驟②'精制過程制得的(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽精品簡稱精品，"/"表示無)。(實施例31至實施例40)實施例31至實施例40為將3-哌錠甲酸丁酯的外消旋體進行拆分而得到(S)-3-哌啶甲酸丁酯的方法(D-酒石酸方案)，這些實施例的其余部分與實施例21至實施例30基本相同，其不同之處在于步驟①中的主要原料為3-哌啶甲酸丁酯，步驟③中的有機溶劑為乙酸乙酯，步驟③中的無機堿性溶液為氫氧化鉀水溶液，有關步驟的反應物組分及其摩爾比見表7至表8(表中步驟②制得的(S)-3-哌啶甲酸丁酯-D-酒石酸鹽粗品簡稱粗品，步驟②，精制過程制得的(S)-3-哌啶甲酸丁酯-D-酒石酸鹽精品簡稱精品，"/"表示無)。上述實施例1至實施例10中，步驟②中所得到的濾液中，(11)-3-哌啶甲酸甲酯丄-酒石酸鹽與(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽摩爾比約為3:7(約1:2.3)，對該濾液進行冷卻使其中的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽全部結晶析出，然后進行實施例中的類似步驟③的操作，從而得到摩爾比約為3:7的(R)-3-哌啶甲酸甲酯與(S)-3-哌啶甲酸甲酯的混合物，對該混合物可作為原料進行后續(xù)的拆分。該后續(xù)的拆分可以仍采用L-酒石酸的方案。后續(xù)的拆分操作中，3-哌啶甲酸甲酯不是外消旋體，而是對映異構體的(S)-3-哌啶甲酸甲酯的數(shù)量多于(R)-3-哌啶甲酸甲酯的數(shù)量，且在每一次后續(xù)拆分的步驟②所得到的濾液中，因為有一半左右的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽結晶而分出，所以(11)-3-哌啶甲酸甲酯七-酒石酸鹽與(8)-3-哌啶甲酸甲酯丄-酒石酸鹽摩爾比的數(shù)值比上一次減小，直至該比值減少為1:9，從而由這種濾液所得到的用于下次拆分時作為原料的3-哌啶甲酸甲酯中的(R)-3-哌啶甲酸甲酯與(S)-3-哌啶甲酸甲酯的摩爾比就是l:9。反之，若是將上述實施例1至實施例10中步驟②中所得到的濾液進行冷卻使其中的摩爾比約為3:7的(R)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸甲酯-L-酒石酸鹽全部結晶析出，然后進行實施例中的類似步驟③的操作，從而得到摩爾比約為3:7的(R)-3-哌啶甲酸甲酯與(S)-3-哌啶甲酸甲酯的混合物。對該混合物用D-酒石酸的方案進行后續(xù)拆分，那么，每一次后續(xù)拆分的步驟②所得到的濾液中，因為有一半左右的(S)-3-哌啶甲酸甲酯-D-酒石酸鹽結晶而分出，所以(R)-3-哌啶甲酸甲酯-D-酒石酸鹽與(S)-3-哌啶甲酸甲酯-D-酒石酸鹽摩爾比的數(shù)值比上一次增加，直至該比值增加為9:1，從而由這種濾液所得到的用于下次拆分時作為原料的3-哌啶甲酸甲酯中的(R)-3-哌啶甲酸甲酯與(S)-3-哌啶甲酸甲酯的摩爾比就是9:1。與此相類似，上述實施例11至實施例20的步驟②經(jīng)過過濾的濾液中，(R)-3-哌噴甲酸乙酯-L-酒石酸鹽與(S)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽摩爾比不相同，經(jīng)過不同的后續(xù)拆分，所用主要原料中(R)-3-哌啶甲酸乙酯與(S)-3-哌啶甲酸乙酯的摩爾比可以在(9:l)(l:9)之間進行選擇。與此相類似，上述實施例21至實施例30的步驟②經(jīng)過過濾的濾液中，(R)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽與(S)-3-哌啶甲酸丙酯-D-酒石酸鹽摩爾比不相同，經(jīng)過不同的后續(xù)拆分，所用主要原料中(R)-3-哌啶甲酸丙酯與(S)-3-哌啶甲酸丙酯的摩爾比可以在(9:1)(1:9)之間進行選擇。與此相類似，上述實施例31至實施例40的步驟②經(jīng)過過濾的濾液中，(R)-3-哌啶甲酸丁酯-D-酒石酸鹽與(S)-3-哌啶甲酸丁酯-D-酒石酸鹽摩爾比不相同，經(jīng)過不同的后續(xù)拆分，所用主要原料中(R)-3-哌啶甲酸丁酯與(S)-3-哌啶甲酸丁酯的摩爾比可以在(9:1)(1:9)之間進行選擇。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2實施例序號6789103-哌啶甲酸甲酯(mo1)11111步驟甲醇(mol)//252525①異丙醇(mol)2525101010L-酒石酸(mol)112步驟甲醇(mol)//151515②得到粗品(mol)0.3720,3520.3370.350.344步驟甲醇(mol)10250.115②'異丙醇(mol)//0.110精制得到精品(mol)0.310.2930.2810.2920.287過程收率(％)31.029.328.129.228.7步驟甲基叔丁基醚(mol)4.658.790.2814.388.61③碳酸鉀(moi;)1.552.930.2811.462.87表3實施例序號ll121314153-哌啶甲酸乙酯(mo1)0.561111步驟甲醇(moi;)150.50.50.5/異丙醇(mol)////25L-酒石酸(mol)0.560.50.710.5步驟異丙醇(mol)10////②制得粗品(mol)0.2160.3720.3480.3420.350步驟甲醇(mol)0.210250.2②，異丙醇(mol)10////精制制得精品(mol)0.180.310.2900.2850.291過程收率(％)32.1312928.529.1步驟甲醚(mol)0.314.358.554.37③碳酸鈉(mol)0.41.550.292.850.291表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權利要求1.一種將3-哌啶甲酸酯進行拆分的方法，包括以下步驟①向反應容器中加入有機溶劑，該有機溶劑為甲醇、異丙醇、或甲醇和異丙醇的混合物；然后加入是(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物的3-哌啶甲酸酯以及L-酒石酸或D-酒石酸，在攪拌下加熱使L-酒石酸或D-酒石酸與3-哌啶甲酸酯反應生成(R)-3-哌啶甲酸酯酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯酒石酸鹽的混合物；其中，當酒石酸為L-酒石酸時，生成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽的混合物，當酒石酸為D-酒石酸時，生成(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽的混合物；②對步驟①反應后所得到的混合物料進行降溫，當該混合物料為(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽的混合物時，則通過降溫使(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽從其中結晶析出，然后將物料進行過濾，得到(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽晶體；當該混合物料為(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽的混合物時，則通過降溫使(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽從其中結晶析出，然后將物料進行過濾，得到(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體；③向另外的反應容器中投入有機溶劑，使該有機溶劑降溫，然后加入步驟②制得的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽晶體或(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體；當所加入的晶體為(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽晶體時，在攪拌下向混合物料中加入無機堿性溶液，該無機堿性溶液與(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽反應生成(R)-3-哌啶甲酸酯，加完無機堿性溶液后繼續(xù)攪拌使反應完全，然后分液得到有機相物料，往有機相物料中加入干燥劑干燥水份，然后過濾，將過濾后得到的有機相物料常壓或減壓蒸餾使有機溶劑揮發(fā)，從而得到無色液態(tài)的(R)-3-哌啶甲酸酯；當所加入的晶體為(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體時，在攪拌下向混合物料中加入無機堿性溶液，該無機堿性溶液與(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽反應生成(S)-3-哌啶甲酸酯，加完無機堿性溶液后繼續(xù)攪拌使反應完全，然后分液得到有機相物料，往有機相物料中加入干燥劑干燥水份，然后過濾，將過濾后得到的有機相物料常壓或減壓蒸餾使有機溶劑揮發(fā)，從而得到無色液態(tài)的(S)-3-哌啶甲酸酯。2、根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于還具有步驟②'精制過程，精制過程位于步驟②與步驟③之間；精制過程進行如下操作向另外的反應器中加入有機溶劑，該有機溶劑為甲醇、異丙醇、或甲醇和異丙醇的混合物；然后加入步驟②制得的晶體，當步驟②所制得的晶體為(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽晶體時，在攪拌下加熱混合物料使晶體完全溶解，再將混合物料降溫使其中的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸鹽結晶析出，然后將物料過濾并干燥得到純度較高的(R)-3-哌啶甲酸-L-酯酒石酸鹽晶體；當步驟②所制得的晶體為(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體時，在攪拌下加熱混合物料使晶體完全溶解，再將混合物料降溫使其中的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽結晶析出，然后將物料過濾并千燥得到純度較高的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸鹽晶體。3、根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于步驟②'中所加入的步驟②制得的晶體與所加入的有機溶劑的摩爾比為(1:0.2)(1:25);加熱混合物料使晶體溶解的溫度為66'C68"C;將混合物料降溫使晶體析出的溫度為18"C2(TC。4、根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于步驟③中進行分液處理后，將得到的有機相物料作為第一組有機相物料；對于分液得到的無機相物料，在攪拌下與有機溶劑混合，然后分液，將得到的有機相物料作為第二組有機相物料；然后將第一組有機相物料與第二組有機物料混合后，再加入干燥劑。5、根據(jù)權利要求1至4之一所述的方法，其特征在于步驟①中的3-哌啶甲酸酯為3-哌啶甲酸甲酯、3-哌啶甲酸乙酯、3-哌啶甲酸丙酯、或3-哌啶甲酸丁酯；步驟③中所用的有機溶劑為甲基叔丁基醚、甲醚、乙醚、或乙酸乙酯；步驟③中的無機堿性溶液為堿金屬的氫氧化物的水溶液、堿土金屬的氫氧化物的水溶液、堿金屬碳酸化物的水溶液、或堿土金屬碳酸化物的水溶液；步驟③中所用千燥劑為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉。6、根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于步驟③中的無機堿性溶液為氫氧化鈉的水溶液、氫氧化鉀的水溶液、碳酸鈉的水溶液、或碳酸鉀的水溶液。7、根據(jù)權利要求1至4之一所述的方法，其特征在于步驟①中所用的3-哌啶甲酸酯中的(R)-3-哌啶甲酸酯與(S)-3-哌啶甲酸酯的摩爾比為(9:1)(1:9)，步驟①中所用的(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物與有機溶劑的摩爾比為(1:0.5)(i:50)，所用酒石酸為光學純酒石酸，該酒石酸與有機溶劑的摩爾比為(i:0.5)(i:50),且該酒石酸與3-哌啶甲酸酯的摩爾比為(i:0.5)(i:5);上述步驟③中所用的步驟②所得到的晶體與堿性溶液及與有機溶劑的摩爾比為i:(lio):(130)。8、根據(jù)權利要求1至4之一所述的方法，其特征在于步驟①中對混合物料進行加熱時，使其溫度為45'C5(TC。9、根據(jù)權利要求1至5之一所述的方法，其特征在于步驟②中對混合物料進行降溫時，使其溫度為18°C20°C。10、根據(jù)權利要求1至4之一所述的方法，其特征在于步驟③中對有機溶劑進行降溫時，使其溫度為0°C5°C，且一直保持到生成(R)-3-哌啶甲酸酯或(S)-3-哌啶甲酸酯的反應完全；步驟③中加入堿性溶液時，其加入方式為滴加；步驟③中減壓蒸餾的壓力為4X103Pa8X103Pa。全文摘要本發(fā)明涉及一種將3-哌啶甲酸酯進行拆分的方法，該方法采用甲醇或異丙醇或其混合物作為溶劑，將是(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物的3-哌啶甲酸酯與光學純的酒石酸反應生成(R)-3-哌啶甲酸酯酒石酸鹽和(S)-3-哌啶甲酸酯酒石酸鹽的混合物，然后降溫使混合物中溶解度較低的一種3-哌啶甲酸酯酒石酸鹽結晶析出，然后將結晶物料加入無機堿性溶液與其反應，最后得到3-哌啶甲酸酯的一種對映異構體，采用本發(fā)明的方法，進行一次結晶后，成品的純度即可達90％，結晶兩次即可得到純度較高的產(chǎn)品(ee值可達99％)，操作比較簡單，同時節(jié)省了有機溶劑的消耗，而且成本低廉、收率較高。文檔編號C07D211/60GK101209990SQ20061016139公開日2008年7月2日申請日期2006年12月26日優(yōu)先權日2006年12月26日發(fā)明者蘇增權,陸孫彬,顏飛佳申請人:江蘇天汁化學有限公司