專利名稱：氨基甲酸3－(4－取代的哌啶－1－基)－1－(3,4－二氯苯基)丙基酯和脲類以及衍生物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型哌啶衍生物，它們特別是在神經(jīng)激肽1(NK1)和神經(jīng)激肽2(NK2)受體上拮抗稱為神經(jīng)激肽的內(nèi)源性的神經(jīng)多肽速激肽的生理功能。這類新型哌啶衍生物可用于無論何時(shí)期待這種拮抗作用的場合。因此，這些化合物在治療那些與NK1和/或NK2受體有關(guān)的疾病時(shí)有價(jià)值，例如在治療哮喘以及相關(guān)疾病時(shí)有價(jià)值。本發(fā)明還提供含有這類新型哌啶衍生物可用于這些治療的藥用組合物，它們的使用方法，以及新型哌啶衍生物的制備方法和中間體。
哺乳動(dòng)物神經(jīng)激肽包括一族多肽類神經(jīng)遞質(zhì)，這些多肽發(fā)現(xiàn)于外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。三種主要的神經(jīng)激肽是P物質(zhì)(SP)，神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)。還有至少NKA的N-端延伸形式。對于三種主要的神經(jīng)激肽，至少已知三種類型受體。根據(jù)它們的相關(guān)的有利于神經(jīng)激肽激動(dòng)劑SP，NKA和NKB的選擇性，將這些受體分別分類為神經(jīng)激肽1(NK1)，神經(jīng)激肽2(NK2)和神經(jīng)激肽3(NK3)受體。在外周，SP和NKA位于C-傳入感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元的特征是非有髓的神經(jīng)末梢稱作C-纖維，并且SP和NKA通過這些神經(jīng)元選擇性去極化而釋放，或通過C-纖維的選擇性興奮而釋放。C-纖維位于呼吸道內(nèi)皮，并且已知速激肽引起深度影響，并且該影響與哮喘中觀察到的許多綜合癥明確地平行。哺乳動(dòng)物呼吸道中速激肽的釋放或?qū)氲挠绊懓ㄖ夤塥M窄，增加毛細(xì)血管通透性，血管舒張，增加粘液分泌和乳房細(xì)胞的活化。因此，速激肽與哮喘中觀察到的病理生理學(xué)和呼吸道的高應(yīng)答性有關(guān)；阻斷釋放的速激肽作用可用于治療哮喘以及相關(guān)病情。已經(jīng)證明選擇性地作用于NK1和NK2兩種受體的環(huán)肽拮抗劑(FK-224)對患有哮喘和慢性支氣管炎的病人的病人有臨床功效。M.Ichinose，et al.，Lancet，1992，340，1248。例如歐洲專利申請中報(bào)道了非肽類速激肽拮抗劑，申請?zhí)枮?EPA)428434，EPA 474561，EPA 512901，EPA 512902，515240和EPA 559538以及在WO94/10146，EPA 0625509，EPA 0630887，EPA 680962，WO 95/05377，WO 95/12577，WO 95/15961，和WO 95/16682。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列NK1和NK2受體的非肽拮抗劑，這是本發(fā)明的基礎(chǔ)。
根據(jù)本發(fā)明，提供了通式I的本發(fā)明的化合物(下述實(shí)施例描述的通式，與用羅馬數(shù)字表示的其它通式一起)，其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，Ig，Ig，Ih，Ij，Ik和Im基團(tuán)的基因，其中對于通式Ia的基團(tuán)，Za為氮原子或CRab基團(tuán)，其中Rad為氫原子或Rad與Rac以及存在的碳與碳鍵一塊形成雙鍵；Raa為芳基(Ar)或雜環(huán)(Het)；Rab為氫以及Rac為氫或羥基或Rac與Rad以及存在的碳與碳鍵形成雙鍵，或Rac和Rad一起形成雙基-(CH2)j-，其中j為從1到5的整數(shù)；或Rab和Rac一起形成雙基-(CH2)k-，其中k為2到6的整數(shù)，或Rab和Rac一起為氧代或通式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧亞氨基，其中q為整數(shù)2或3，Rae和Raf獨(dú)立為氫或(1-4C)烷基，或基團(tuán)NRaeRaf為吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基；對于通式Ib的基團(tuán)，Zb為取代的亞氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba為(3-7C)環(huán)烷基，芳基或雜芳基；或Zb為二取代的亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb為芳基或雜芳基；p為整數(shù)0或1；和Rbc為氫、羥基、(1-4C)烷氧基，(1-4C)鏈酰氧基，COORbd(其中Rbd為氫或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf獨(dú)立為氫，(1-4C)烷基，(1-4C)羥烷基或(1-4C)鏈酰基，或基團(tuán)NRbeRbf為吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代基；和Rbg為氫或(1-4C)烷基；或Rbc與它連接的及與哌啶環(huán)中相鄰的碳原子形成雙鍵；對于通式Ic的基團(tuán)，Rca為芳基或雜芳基；Zc為氧代，硫代，亞磺?；⒒酋；蛲ㄊ?NRcb的亞氨基，其中Rcb為(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q為整數(shù)2或3，其中Rcc和Rcd獨(dú)立為氫或(1-3C)烷基或基團(tuán)RccRcdN為吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基；對于通式Id的基團(tuán)，Rda為1，2或3；對于通式Ie的基團(tuán)，Je為氧、硫或NRea，其中Rea為氫或(1-3C)烷基；Reb為氫、可能帶有1個(gè)羥基取代基和/或1至3個(gè)氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯碳不與氮相連)、2-羥乙基、(3-7C)環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Rec為氫，可能帶有1個(gè)羥基取代基和/或1至3個(gè)氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)烷氧基(只有當(dāng)Je為氧時(shí))，(3-6C)環(huán)烷氧基(只有當(dāng)Je為氧時(shí))，或含0至7個(gè)碳原子的通式NRedRee的氨基，其中每個(gè)Red和Ree獨(dú)立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRedRee為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基，硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(其中哌嗪基在4-位上可能帶有(1-3C)烷基取代基)。
對于通式If的基團(tuán)，Jf為氧，硫或NRfa，其中Rfa為氫或(1-3C)烷基；Lf為二價(jià)烴基，其中1-位連接到帶有基團(tuán)Jf的碳上，二價(jià)基團(tuán)Lf選自三亞甲基，順-1，3-亞丙烯基，四亞甲基，順-1，4-亞丁烯基，順-丁-3-亞烯基，順，順-亞丁間二烯基，1，5-亞戊基和順亞戊烯基，其中二價(jià)基團(tuán)Lf本身可帶有1或2個(gè)甲基取代基；對于通式Ig的基團(tuán)，Zg為(1-8C)烷基或可帶有1個(gè)或多個(gè)取代基的(3-8C)環(huán)烷基，這些取代基選自鹵素、(3-6C)環(huán)烷基，氰基，硝基，羥基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)鏈酰氧基，芳?；?，雜芳?；?，氧代、亞氨基(可能帶有一個(gè)(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)鏈?；蚍减；〈?，羥基亞氨基(羥基亞氨基的氧上可帶有1個(gè)(1-4C)烷基或苯基取代基)，通式NRgaRgb的氨基，通式NRgcRgd的氨基，通式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，通式CON(ORgh)Rgi的氨基甲?；?，但不包括其中羥基和氧代取代基一起形成羧基的任何基團(tuán)，其中通式NRgaRgb的氨基含有0至7個(gè)碳原子，并且每個(gè)Rga和Rgb獨(dú)立為氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRgaRgb基為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代(或它的S-氧化物)或哌嗪基(哌嗪基在4-位上可帶(1-3C)烷基取代基)；且其中Rgc為氫或(1-3C)烷基以及Rgd為(1-5C)鏈?；?，芳?；螂s芳?；?；或Rgd為通式C(＝Jg)NRgeRgf的基團(tuán)，其中Jg為氧、硫、NRgg或CHRgj；并且其中氨基NRgeRgf，含0至7個(gè)碳原子，并且每個(gè)Rge和Rgf獨(dú)立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRgeRgf為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(在哌嗪的4-位可帶(1-3C)烷基取代基)或Rge為氫或(1-4C)烷基，Rgf與Rgg一起形成亞乙基或三亞甲基；Rgg為氫，(1-4C)烷基或Rgg與Rgf一起形成亞乙基或三亞甲基；Rgj為氰基，硝基或SO2Rgk，Rgk為(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi獨(dú)立為(1-3C)烷基；其中為Zg上的取代基或在Zg上取代而形成的環(huán)基團(tuán)可在碳上再帶1個(gè)或多個(gè)(1-3C)烷基取代基；并且其中作為基團(tuán)Zg的一部分的任何芳基或雜芳基可帶1個(gè)或多個(gè)鹵素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基。
對于通式Ih的基團(tuán)，Gh代表單鍵，雙鍵或二價(jià)烴基基團(tuán)；如果Gh代表雙鍵，Jh代表通過單鍵連接到環(huán)的基團(tuán)，否則的話則代表通過雙鍵連接的基團(tuán)；Mh代表雜原子、取代的雜原子或單鍵；和Lh代表1-位連到Mh的烴基；其中Gh、Jh、Mh和Lh選自(a)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為氧(oxy)，硫或NRha；和Lh為Lha；(b)Gh為單鍵；Jh為NRhb；Mh為NRha；和Lh為Lha；(c)Gh為雙鍵；Jh為ORha、SRha或NRhcRhd；Mh為氮；和Lh為Lha；(d)Gh為可帶1個(gè)或2個(gè)甲基取代基的亞甲基；Jh為氧代，硫代或NRhe；Mh為氧、硫、亞磺?；?、磺?；騈Rha；和Lh為Lhb；(e)Gh為單鍵；Jh為氧代，硫代或NRhe；Mh為氮和Lh為Lhc；(f)Gh為次甲基，該次甲基可帶(1-3C)烷基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；和Lh為Lhd；(g)Gh為順-1，2-亞乙烯基，該亞乙烯基可帶1個(gè)或2個(gè)甲基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；和Lh為Lhe；以及(h)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為單鍵；和Lh為Lhf；其中Rha為氫或(1-3C)烷基；Rhb為氫、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺?；蛳趸?；Rhc和Rhd獨(dú)立為氫或(1-3C)烷基或基團(tuán)NRhcRhd為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基4-位上可帶(1-3C)烷基取代基)；Rhe為氫或(1-3C)烷基；Lha為亞乙基、順-1，2-亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基，該Lha本身可帶1個(gè)或2個(gè)甲基取代基；Lhb為亞乙基或三亞甲基，該Lhb本身可帶1個(gè)或2個(gè)甲基取代基；Lhc為丙-2-烯-1-亞基-3-基，該Lhc基本身可帶1個(gè)或2個(gè)甲基取代基；Lhd為順-1，2-亞乙烯基，該Lhd基本身可帶1個(gè)或2個(gè)甲基取代基；Lhe為次甲基；該Lhe基本身可帶1個(gè)(1-3C)烷基取代基；以及Lhf為4-氧雜丁-1，4-二基；
對于通式Ij的基團(tuán)，Xj為(1-6C)烷基，-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj為直接的鍵并且Lj為烴鏈，該烴鏈中1-位連到Bj，Lj為選自三亞甲基、四亞甲基，順-1-亞丁烯基，順，順-亞丁二烯；或Bj為N(Rjh)以及Lj為選自亞乙基，三亞甲基和順亞乙烯基的烴鏈，或Bj為N并且Lj為烴鏈，該烴鏈中1-位連到Bj上，且Lj為順，順-丙-2-烯-1-亞基(ylidin)-3-基；Jj和Jja獨(dú)立為氧或硫；Rja、Rjf和Rjh獨(dú)立為氫或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc獨(dú)立為氫或(1-6C)烷基；或基團(tuán)NRjbRjc為吡咯烷子基，哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(該哌嗪基在4-位上可帶1個(gè)(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje獨(dú)立為(1-3C)烷基或一起形成選自亞乙基和三亞甲基的二價(jià)烴鏈；Rjg為(1-6C)烷基；對于通式Ik的基團(tuán)，Zk為連接通式II基的氮，通式II中，E1、E2、E3和E4形成二價(jià)四元鏈(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中E1、E2、E3和E4中每個(gè)都為次甲基，或其中E1、E2、E3和E4中的1個(gè)或2個(gè)為氮，并且其余的E1、E2、E3和E4為次甲基；進(jìn)一步，其中E1、E2、E3和E4中1個(gè)或多個(gè)為可帶鹵素、(1-3C)烷基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺?；?1-3C)烷基磺酰基取代基的次甲基；以及其中基團(tuán)Fk，Gk和Ik(Xk)選自(a)Gk為直接的鍵，Ik(Xk)為具有通式＝C(Zk)-的基團(tuán)，并且Fk為選自-CH=和-N＝的基團(tuán)；(b)Gk為直接的鍵，Ik(Xk)為具有通式-C(＝Jk)-的基團(tuán)，并且Fk為選自-N(Rkf)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)和-CH＝N-的基團(tuán)；(c)Gk為具有通式-CH2-的基團(tuán)，Ik(Xk)為具有通式-C(＝Jk)-的基團(tuán)，并且Fk選自-CH2-和-N(Rkf)；和(d)Gk為選自-CH2-、-CH2CH-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik(Xk)為具有通式-C(＝Jk)-的基團(tuán)，并且Fk為直接的鍵；其中Jk為氧或硫；Zk為-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka為氧或硫；Rka和Rkf獨(dú)立為氫或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc獨(dú)立為氫或(1-6C)烷基；或基團(tuán)NRkbRkc為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基可在4-位上帶1個(gè)(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke獨(dú)立為(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亞乙基或三亞甲基；或Zk為選自鄰苯二甲酰亞氨基、琥珀酰亞氨基，馬來酸亞氨基，戊二酰亞氨基，和3-氧雜、3-硫雜和3-氮雜戊二酰亞氨基的酰亞氨基團(tuán)，其中酰亞氨基團(tuán)可帶有1個(gè)或多個(gè)(1-3C)烷基取代基，和此外，苯二甲酰亞氨基的芳香基部分可帶1個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(1-3C)烷氧基取代基；和對于通式Im的基團(tuán)，Rma和Rmb為獨(dú)立選自氫、(1-3C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、芐基和苯乙基；并且Rmc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)、哌嗪基(該哌嗪基可在4-位上帶1個(gè)(1-3C)烷基取代基)；或Rmc為-NRmdRme，其中Rmd和Rme為獨(dú)立選自氫、(1-3C)烷基、苯基、芐基和苯乙基；和其中對于基團(tuán)Q1，芳基是苯基基團(tuán)或鄰-位并合的9或10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)，其中至少1個(gè)環(huán)是芳香環(huán)，該芳香環(huán)可以是未被取代的，也可以帶1個(gè)或多個(gè)選自鹵素，氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亞甲二氧基、羥基、巰基、-S(O)nRxa、(1-5C)鏈?；?、(1-5C)鏈酰氧基，硝基，NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj的取代基，其中n為整數(shù)0、1或2；Rxa為(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或苯基(該苯基可帶鹵素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基團(tuán)NRxbRxc含有0到7個(gè)碳，并且Rxb和Rxc獨(dú)立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRxbRxc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪(該哌嗪基在4-位上可帶1個(gè)(1-3C)烷基取代基)；并且其中Rxd為氫或(1-4C)烷基和Rxe為(1-5C)鏈?；郊柞；?；或通式C(＝Jx)NRxgRxh的基團(tuán)，其中Jx為氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf為氫、(1-5C)烷基，或Rxf與Rxg一起形成亞乙基或三亞甲基二基團(tuán)，基團(tuán)NRxgRxh含有0至7個(gè)碳，Rxg和Rxh中每個(gè)都獨(dú)立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或基團(tuán)NRxgRxh為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基(或它的S-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪可在4-位上帶1個(gè)(1-3C)烷基取代基)；或Rxg與Rxf一起形成亞乙基或三亞甲基二基團(tuán)；并且Rxh為氫或(1-5C)烷基；Rxi為氰基、硝基、(1-5C)烷基磺酰基或苯基磺?；?；和Rxj為氫、(1-5C)烷基或芐基；Het為通過含由1至4個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的5員或6員單芳香環(huán)的環(huán)碳原子連接的基團(tuán)(或它們的穩(wěn)定N-氧化物)，或通過駢合亞丙烯基，三亞甲基，四亞甲基或苯并二基團(tuán)而衍生的鄰-位駢合的雙環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳原子連接的基團(tuán)，其中雜芳基可為未被取代的或在碳上被1個(gè)或多個(gè)如上為芳基定義的取代基取代，并且在氮上可被(1-3C)烷基取代；Q2為基團(tuán)B或CH2B，其中B為苯基，該苯基可帶1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基的取代基；或B為噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它們中的任何1個(gè)可帶鹵素取代基；或B為聯(lián)苯基；或B為碳-鍵合的在1-位可帶芐基取代基的吲哚基；Q3為氫，或(1-4C)烷基；和Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，-SC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)R15，以及-OC(＝O)R16的基團(tuán)，其中R2和R5獨(dú)立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基或通式XV的基團(tuán)，基中任何芳基或雜芳基或通式XV的基團(tuán)可帶1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亞甲基二氧基的取代基，進(jìn)一步其中任何芳基乙基、芳基丙基，雜芳乙基或雜芳丙基在相對芳基或雜芳基的a位上可被選自氧代和＝NOR13的基團(tuán)隨意取代；R3和R4獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基團(tuán)，其中任何芳基或雜芳基，或通式XV的基團(tuán)可帶1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基，進(jìn)一步其中，任何芳基乙基、芳基丙基、雜芳乙基或雜芳丙基在相對芳基或雜芳基的a位置上可被選自氧代，和＝NOR13的基團(tuán)隨意取代；或-NR3R4代表選自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氫-吡啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基的環(huán)氨基，該環(huán)氨基可帶有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨甲基，和亞甲二氧基的取代基；R15和R16獨(dú)立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，或通式XV的基團(tuán)，其中任何芳基或雜芳基或通式XV的基團(tuán)可帶1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、氰基、-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基；E選自-O-、-S-、-N(R14)、-S(＝O)，和-S(O)2-；m為1、2、或3；和R6-R14獨(dú)立選自氫和(1-3C)烷基；或Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；或它們的藥用可以接受的鹽；或Q1中哌啶子基氮為四配價(jià)銨氮的它們的季銨鹽，其中氮上的第四個(gè)基團(tuán)R1為(1-4C)烷基或芐基以及相關(guān)的反離子A為藥用上可接受的陰離子；條件為通式I的化合物不為N-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯、N-苯基-1-(4-甲基苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯，N-(1-異丙基-1-萘基-3-哌啶子基丙基)乙基氨基甲酸酯，N-苯基-1-苯基-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯、N-苯基-1-苯基-3-吡咯烷子基丙基氨基甲酸酯，N-乙基-1-苯基-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯，或N-苯基-1-(4-丙氧基苯基)-3-哌啶子基丙基氨基甲酸酯。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物的子集為通式I的化合物，其中Q1選自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，Ih，Ig，Ih，IK和Ik的基團(tuán)，并且Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(=O)NR3R4的基團(tuán)；R2和R5獨(dú)立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基，或雜芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或雜芳基可帶1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亞甲基二氧基的取代基，并且進(jìn)一步其中任何芳基乙基、芳基丙基，雜芳乙基，或雜芳基丙基可在相對于芳基或雜芳基的a位置上隨意被選自氧代和＝NOR13取代；和m為1或2；或Q1中哌啶子基氮的N-氧化物；或它們的藥用可以接受的鹽；或Q1中哌啶子基氮為四價(jià)銨氮的它們的季銨鹽，其中在氮上的第四個(gè)基團(tuán)R1為(1-4C)烷基或芐基以及相關(guān)的相反離子A為藥用可接受的陰離子。
另一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明的化合物的子集為通式I的化合物，其中Q1為4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2為基團(tuán)B或-CH2B，其中B為可帶1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基的取代基的苯基；B為噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，其中任何1個(gè)可帶1個(gè)鹵素取代基；或B為聯(lián)苯基；或B為碳連接的可在1-位上帶1個(gè)芐基取代基的吲哚基；Q3為氫；和Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基團(tuán)；其中R2和R5獨(dú)立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基或雜芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或雜芳基可帶1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基；R3和R4為獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基團(tuán)，其中任何芳基或雜芳基，或通式XV的基均可帶1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基；或-NR3R4一塊代表選自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基的環(huán)氨基團(tuán)，該環(huán)氨基可帶1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基，和亞甲基二氧基的取代基；E為-O-；m為1或2；和R6-R12和R14獨(dú)立選自氫和(1-3C)烷基；或Q1中哌啶子基的氮的N-氧化物；或它們的藥用可以接受的鹽；或其中Q1中哌啶子基氮為四價(jià)銨氮的它們的季銨鹽，其中氮上的第四個(gè)基團(tuán)R1為(1-4C)烷基或芐基以及相關(guān)的反離子A為藥用可以接受的陰離子。
將會(huì)意識到通式I的化合物可含有1個(gè)或多個(gè)不對稱取代的碳原子，并且這類化合物可被分離為光學(xué)活性，外消旋和/或非對映異構(gòu)體?；衔锟娠@示多晶形式。可以理解，本發(fā)明包括任何外消旋的，光學(xué)活性的，非對映異構(gòu)體的，多晶的或立體異構(gòu)體形式，或它們的混合物，該形式具有NK1和NK2拮抗性質(zhì)，技術(shù)人員已經(jīng)知道如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過外消旋體形式的拆分或通過從光學(xué)活性原料合成)和如何通過技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和下面描述的那些試驗(yàn)測定NK1和NK2拮抗性質(zhì)?？蓛?yōu)選應(yīng)用特征為含有例如至少95％，98％，或99％的在通式I的中心用*表示的(S)構(gòu)型的對映體過量的通式I的化合物。
在本說明書中，R1，R2等等只是一般的基團(tuán)，并沒有其它意義。應(yīng)當(dāng)理解一般術(shù)語“(1-3C)烷基”和“(1-6C)烷基”包括直鏈和支鏈兩種烷基，但是標(biāo)明的個(gè)別烷基，例如“丙基”僅具體化為直鏈(“正?！?的基團(tuán)，遇指明的“異丙基”一類的支鏈異構(gòu)體作為特例提出，類似貫例適用于其它一般基團(tuán)，例如適用于烷氧基，鏈酰基等等。鹵素指氟，氯，溴或碘。芳基代表苯基或鄰位駢合雙環(huán)碳環(huán)基，該基具有大約9至10個(gè)環(huán)原子，在這種雙環(huán)中至少1個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。雜芳環(huán)包括通過含5個(gè)環(huán)原子單環(huán)芳香環(huán)環(huán)碳連接的基團(tuán)，單環(huán)芳環(huán)由碳和1至4個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子組成，或單環(huán)芳環(huán)由碳原子和1至2個(gè)氮原子組成的6個(gè)環(huán)原子組成，以及雜芳基包括鄰位駢合的大約8至10個(gè)原子的從上述衍生來的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，特別是包括苯駢合衍生物或通過駢合亞丙烯基，三亞甲基或四亞甲基二基衍生得到的基團(tuán)，以及包括它們的穩(wěn)定的N-氧化物。
下面列出基團(tuán)，取代基和范圍的特定值只是為了說明，并且它們不排除包括在基團(tuán)或取代基的定義范圍內(nèi)的其它值。
芳基的特定值為未被取代的或可帶氯、甲基，甲氧基，羥基，或甲基亞磺酰基取代基的苯基。雜芳基的特定值為呋喃基，噻吩基，α-咪唑基1，3，4-噁二唑-2-基，吡啶基或嘧啶基，它們的環(huán)上可未被取代或可帶1個(gè)氯，甲基，甲氧基，羥基，甲基亞磺?；?，甲氧羰基，或乙氧羰基取代基。芳基的特定值為苯基。雜芳基的特定值為呋喃基，吡啶基，咪唑基，吲哚基或嘧啶基。鹵素的特定值為氯或溴。(1-3C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基或異丙基；(1-4C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基或叔丁基；(1-5C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、叔丁基、戊基或異戊基；(1-6C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基；以及(1-8C)烷基的特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-丙基丁基或辛基。(3-6C)環(huán)烷基的特定值為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；(3-7C)環(huán)烷基的特定值為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基；(3-8C)環(huán)烷基的特定值為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。(3-6C)烯基的特定值為烯丙基、2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基。(1-4C)鏈?；奶囟ㄖ禐榧柞；?、乙酰基、丙?；?、丁?；虍惗□；?；(1-5C)鏈?；奶囟ㄖ禐榧柞；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊酰基或新戊?；?；芳基的更特定值為未被取代或可帶甲氧基，羥基或甲基亞磺?；〈谋交ｋs芳基的更特定的值為吡啶基或嘧啶基，嘧啶環(huán)可未被取代或可帶甲氧基，羥基或甲基亞磺?；〈?。雜芳基更特定的值為吡啶基；鹵素為氯。(1-3C)烷基更特定的值為甲基；(1-4C)烷基的更特定的值為甲基或乙基；(1-5C)烷基的更特定的值為甲基，乙基、丙基或異丙基；(1-6C)烷基的更特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基或叔丁基；(1-8C)烷基的更特定值為甲基、乙基、丙基、異丙基1-乙基丙基或1-丙基丁基。(3-6C)環(huán)烷基更特定的值為環(huán)丙基或環(huán)戊基；(3-7C)環(huán)烷基的更特定值為環(huán)丙基，環(huán)戊基；(3-8C)環(huán)烷基的更特定值為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。(3-6C)烯基的更特定的值為烯丙基。(1-4C)鏈酰基更特定的值為甲?；蛞阴；?；(1-5C)鏈?；母囟ㄖ禐榧柞；?、乙?；?、丙酰基、丁?；虍惗□；?；Q1特定值為4-羥基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2的特定值為3，4-二氯苯基，或3，4-亞甲二氧苯基；Q3的特定值為氫；以及Q4的特定值為N-芐基氨基甲酰氧基、N-[(S)-α-甲基芐基]氨基甲酰基氧基，3-甲基-3-(2-甲氧芐基)脲基，苯乙基羰基氧基，3-1，2-二氫化茚-1-基脲基，2-甲氧苯乙基羰基氨基，和2-甲氧芐氧-羰基氨基。
Q1更特定的值為4-乙酰胺基-4-苯基-哌啶子基。
Q4更特定的值為N-芐基氨基甲?；趸?，N-[(S)-α-甲基芐基]氨基甲?；趸?，和3-甲基-3-(2-甲氧基芐基)脲基。
Q2特定值為3，4-二氯苯基，或3，4-亞甲基二氧基苯基。
E特定值為-O-。
通式I特定的化合物組為那些其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ia，Ic，Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Imm的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij和Ik的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ia的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ib的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ic的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Id的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ie的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式If的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ig的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ih的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ij的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ik的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Im的基團(tuán)的化合物。
通式I的特定化合物組為其中Q1為通式Ib的基團(tuán)，其中Zb為二取代的亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc的化合物。
通式I的特定化合物組為其中Q4為-OC(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)OR2的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)SR5的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-SC(＝O)NR3R4的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)R15的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中Q4為-OC(＝O)R16的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中R2，R3，R4和R5獨(dú)立選自(1-6C)烷基和(3-7C)環(huán)烷基的化合物。
通式I的特定化合物組為那些其中R2，R3，R4和R5獨(dú)立選自芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基或雜芳基(1-3C)烷基的化合物，其中任何芳基或雜芳基可帶1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基，羥基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(=O)2NR11R12，和亞甲基二氧基的取代基。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q1選自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基團(tuán)的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q1為選自通式Ie，Ie，Ig，Ih，Ij和Ik的基團(tuán)的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-OC(＝O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)OR2的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(=O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(＝O)SR5的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-SC(=O)NR3R4的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-N(R6)C(=O)R15的通式III的化合物。
通式I的更特定化合物組為那些其中Q4為-OC(＝O)R16的通式III的化合物。
藥用可以接受的通式I的化合物的鹽包括那些與提供生理可接受的陰離子的強(qiáng)無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸形成的鹽，例如諸如與鹽酸，硫酸，磷酸，甲磺酸或?qū)妆交撬岢傻柠}。
通式I的化合物可用包括化學(xué)技術(shù)人員制備基本類似雜環(huán)化合物的已知方法的方法制備。提供如上定義的通式I的化合物的這類制備方法作為本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，并通過以下操作對本方法加以說明，只要不另作說明，那么其中的一般基團(tuán)的意義就與上面的定義相同
(a)制備其中Q4為氧連接基團(tuán)-OC(＝O)NR3R4的通式I的化合物時(shí)，將通式VII的醇與合適的通式OCNR3R4的異氰酸酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)。該反應(yīng)，例如，用類似于實(shí)施例1中描述的條件可方便地進(jìn)行。
(b)通式Q1H的胺用通式XIV的醛通過還原烷基化反應(yīng)進(jìn)行烷基化。烷基化反應(yīng)可方便地就地進(jìn)行酸催化形成亞胺鹽，隨后與合適的還原劑，例如諸如在醇溶劑中與氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)。
(c)制備通式I的化合物的酸加合鹽時(shí)，將相應(yīng)的通式I的化合物的游離堿與酸反應(yīng)。鹽可在合適的溶劑，例如諸如在乙醚，苯或甲苯中可方便地形成。
(d)制備Q1中哌啶子基氮的N-氧化物時(shí)，可氧化相應(yīng)的通式I的化合物的哌啶子基的氮，用方便的方法，例如諸如在甲醇中用雙氧水氧化，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中用過氧乙酸，3-氯過氧苯甲酸或在丙酮中用二環(huán)氧乙烷(dioxirane)氧化。
(e)制備Q1中哌啶子基氮的季銨鹽時(shí)，用其中Z為離去基例如為氯，溴，碘，對甲苯磺?；瑢︿灞交酋；谆酋；蛉谆酋；耐ㄊ絉1Z的烷基化試劑對相應(yīng)的通式I化合物的哌啶子基的氮進(jìn)行烷基化。
(f)制備帶亞磺酰基的通式I的化合物時(shí)，用常規(guī)的方法氧化帶硫醚基團(tuán)的通式I的相應(yīng)化合物的硫。
(g)制備帶磺?；耐ㄊ絀的化合物時(shí)，用常規(guī)的方法氧化通式I的相應(yīng)化合物的硫醚基或亞磺?；?。
(h)制備帶芳香羥基的通式I的化合物時(shí)，用常規(guī)的方法分解去帶有芳香烷氧基的通式I的相應(yīng)化合物的醚。
(i)制備其中Q4為氧連接基團(tuán)-OC(＝O)R16的通式I的化合物時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將通式VII的醇與合適的通式ClC(＝O)R16的酰氯或相當(dāng)?shù)幕罨乃嵫苌锓磻?yīng)。例如用類似于實(shí)施例41中描述的條件反應(yīng)可方便地進(jìn)行。
(j)制備其中Q4為氧連接基團(tuán)-NC(＝O)R15的通式I的化合物時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下將通式1X的胺與合適的通式ClC(＝O)R15的酰氯或相當(dāng)?shù)幕罨乃岬难苌锓磻?yīng)。
在所有上述方法或上述部分方法里都可能希望隨意使用保護(hù)基；然后在形成最終的化合物時(shí)可除去這些保護(hù)基。
此后，對于上述任何一種操作，需要通式I的化合物的藥用可以接受的鹽時(shí)，可通過通式I的化合物與提供生理可以接受的反離子的酸反應(yīng)得到或通過任何其它常規(guī)方法得到。
還將認(rèn)識到本發(fā)明化合物中一些各種隨意的取代基可通過標(biāo)準(zhǔn)的芳香取代反應(yīng)引入或通過常規(guī)的功能基修飾反應(yīng)產(chǎn)生，或者在上面的操作之前引入，或者緊接著上面的操作導(dǎo)入，這些也包括在本發(fā)明操作方面內(nèi)。用于這些方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)技術(shù)人員已知的。
上述方法中必須的原料如果市場上不能買到，則可通過選自有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的方法制備，該技術(shù)類似于已知的合成結(jié)構(gòu)類似的化合物以及類似于上面描述的方法或在實(shí)施例中描述的方法。如同技術(shù)人員十分清楚的那樣有適合于原料制備的各種序列方法，并且如果對合成方法和存在的基團(tuán)有適當(dāng)?shù)目紤]，那么可以改變獲得本發(fā)明的原料和產(chǎn)物程序。原料，中間體以及它們的制備方法是本發(fā)明的另一方面。通式VII，IX或XIV的中間體，其中基團(tuán)Q1，Q2，Q3，Q4等具有列在上述的任何意義，特定意義，或更特定的意義，對于制備本發(fā)明的化合物特別有用。
如反應(yīng)式I中說明的，通式VII的醇可從通式Q1H·HCl的鹽酸鹽制備。與甲醛水溶液反應(yīng)，隨后用乙酸酐處理，得通式IV的過渡態(tài)半胺中間體，該中間體可與通式V的酮直接反應(yīng)得通式VI的酮。酮VI的還原，例如用硼氫化鈉，得到期望的醇。
通式IX的胺可如反應(yīng)式II說明的那樣從通式VI的酮制備。酮轉(zhuǎn)化為通式VIII的酰亞胺，隨后酰亞胺還原，用標(biāo)準(zhǔn)條件，例如諸如用二酰亞胺還原，得期望的通式IX的胺。如反應(yīng)式II說明的，使用標(biāo)準(zhǔn)條件通式IX的胺還可直接從通式VII的醇制備，例如諸如通過與三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯反應(yīng)。通式IX的胺亦可如反應(yīng)式II說明的通過通式X的鄰苯二甲酰亞胺基化合物從通式VII的醇制備。醇功能基轉(zhuǎn)變?yōu)楹线m的離去基，隨后用苯二甲酰亞胺基親核試劑取代，得通式X的化合物，該化合物用標(biāo)準(zhǔn)條件可轉(zhuǎn)化為通式IX的胺。
如反應(yīng)式III描述的可制備其中Q4是氮連接基團(tuán)的通式XIV的醛。通式XI的酸在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如諸如在100℃，在甲苯中與二苯基磷?；B氮化物和三乙胺反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為通式XII的異腈酸酯。用標(biāo)準(zhǔn)條件，該異腈酸酯通過與通式-OR2，-SR5或-NH(R3)(R4)的親核試劑(Y)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式XIII的烯。烯氧化裂解得通式XIV的醛，其中Q4為氮連接的基團(tuán)。該氧化斷裂可在標(biāo)準(zhǔn)條件下方便地進(jìn)行，例如諸如通過在四氫呋喃和水中與過碘酸鈉和四氫化鋨反應(yīng)。
本發(fā)明化合物或它們的藥用可接受的鹽(此后，統(tǒng)稱為“化合物”)的實(shí)用性可被標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和臨床研究加以證明，包括那些上面說明的出版物中公開的，和下述描述的那些試驗(yàn)和研究。SP受體結(jié)合測定(試驗(yàn)A)用在小鼠紅白血病(MEL)細(xì)胞里表達(dá)的人NK1受體進(jìn)行測定可證實(shí)本發(fā)明的化合物拮抗SP在NKI受體上的結(jié)合能力。如B.Hopkins，etal.“Isolation and characterization of the human lung NKI receptor cDNA”Biochem.Biophys.Res.Comm.，1991，180，1110-1117中描述的分離并定性人NKI受體；用類似于下面試驗(yàn)B中描述的方法，該NKI受體在鼠紅白血病(MEL)細(xì)胞中表達(dá)。神經(jīng)激肽A(NKA)受體結(jié)合測定(試驗(yàn)B)如Aharony，D.，et al.“Isolation and Pharmacological Characterizationof a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA”Molecular Pharmacology，1994，45，9-19中描述的，用使用在鼠紅白血病(MEL)細(xì)胞中表達(dá)的人NK2受體進(jìn)行測定可證實(shí)本發(fā)明的化合物拮抗NKA在NK2受體上的結(jié)合的能力。在該測定的開始，測定的標(biāo)準(zhǔn)化合物L(fēng)-659，877的IC50發(fā)現(xiàn)是30nM對3H-NKA結(jié)合到MEL-膜上。
“化合物”對于在NK1和NK2受體的結(jié)合的選擇性可被說明，即用標(biāo)準(zhǔn)測定法，例如在對于NK3受體有選擇性的組織制劑中用氚標(biāo)記的NKB衍生物的標(biāo)準(zhǔn)測定法，測定它在其它受體上的結(jié)合。通常，被檢測的本發(fā)明的化合物在試驗(yàn)A和試驗(yàn)B中的以典型被測的1mM或更小的Ki統(tǒng)計(jì)學(xué)地顯示出明顯的結(jié)合活性。例如，實(shí)施例1中的化合物在試驗(yàn)A中顯示出163nM的Ki，和在試驗(yàn)B中顯示6.81nM的Ki。兔肺動(dòng)脈體外的NK1功能測定(試驗(yàn)C)本發(fā)明的化合物在肺組織中拮抗激動(dòng)劑Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]SP(6-11)，ASMSP作用的能力可如下證實(shí)。
雄性新西蘭白兔通過靜脈注射60mg/kg戊巴比妥鈉(50mg/ml)到耳靜脈中安樂處死。為抗凝目的，在注射戊巴比妥鈉之前，靜脈中注射肝素(1000單位/ml)0.0025ml/kg。從肋骨骨架的頂部到胸骨打開胸腔，摘除心臟，肺和部分氣管。從剩余的組織中剝離出肺動(dòng)脈，并對開切成1對。該碎片部分懸浮在不銹鋼鐙形物之間，使得任何內(nèi)皮都不會(huì)被除去，并置于含有如下成份(mM)的生理鹽水溶液的水夾套(37.0℃)組織浴中NaCl，118.0；KCl，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0，NaHCO3，25.0；葡萄糖；11.0；消炎痛，0.005(抑制環(huán)氧化酶)；和d1-心得安，0.001(阻斷β受體)；連續(xù)通入95％O2-5％CO2氣體。通過Grass FT-03換能器在Grass多種波動(dòng)描記器上測定應(yīng)答。
每塊組織上最初的張力為2克，該張力維持在整個(gè)1.0小時(shí)的平衡期間。組織每隔15分鐘用生理鹽水溶液洗滌。在洗滌30分鐘和45分鐘時(shí)加如下處理1×10-6M Thiorphan(阻斷E.C.3.4.24.11)，3×10-8M(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺(阻斷NK2受體)；給定濃度的被測化合物。1.0小時(shí)平衡結(jié)束時(shí)，在1.0小時(shí)加入3×10-6M脫氫腎上腺素鹽酸鹽。1.0小時(shí)結(jié)束時(shí)，作ASMSP的劑量舒張曲線。每塊組織作為個(gè)體分開處理，并當(dāng)它對于2個(gè)連續(xù)劑量不再進(jìn)一步舒張時(shí)認(rèn)為結(jié)束。當(dāng)一個(gè)組織完成時(shí)，為達(dá)到最大舒張加入1×10-3M罌粟堿。
當(dāng)被測化合物產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)的總舒張的減少時(shí)測定百分抑制率，計(jì)算該舒張時(shí)用罌粟堿的總舒張作為100％。用標(biāo)準(zhǔn)方程KB＝[拮抗劑]/(劑量比-1)計(jì)算對于每個(gè)測定濃度表面離解常數(shù)(KB)測定化合物的能力，在方程中，劑量比＝反對數(shù)[(激動(dòng)劑-log摩爾EC50，沒有化合物)-(-log摩爾EC50，有化合物)]。KB值可轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)log計(jì)算，并用-log摩爾KB(即pKB)表示。對于該評價(jià)，用1對肺動(dòng)脈環(huán)，在沒有和有被測化合物時(shí)得到對激動(dòng)劑的完整的濃度-應(yīng)答曲線。激動(dòng)劑的作用強(qiáng)度在每條曲線中它自己最大舒張的50％時(shí)測定。該EC50值轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)log計(jì)算，并用-log摩爾EC50表示。NK2體外功能測定(試驗(yàn)D)本發(fā)明的化合物在肺組織中拮抗激動(dòng)劑[β-ala8]NKA(4-10)，BANK，的作用的能力可按如下證實(shí)。
靜脈注射60mg/kg戊巴比妥鈉(50mg/ml)到雄性新西蘭白兔的耳靜脈中。注射戊巴比妥鈉之前，為達(dá)到抗凝目的注射肝素(1000單位/ml)0.0025ml/kg到靜脈中，從肋骨骨架的頂部到胸骨打開胸腔，并切開1個(gè)小口到心臟，以便左肺和右肺動(dòng)脈可插聚乙烯管(分別PE260和PE190)。從組織的剩余部分剝離出肺動(dòng)脈，然后摩擦內(nèi)膜除去內(nèi)皮，對半切成成為1對。碎片部分懸浮在不銹鋼蹬之間，并置于含如下成分(mM)的生理鹽水溶液的水套(37.0℃)組織浴中NaCl，118.0；KCl，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；和消炎痛，0.005(為了抑制環(huán)氧化酶)，連續(xù)通入95％O2-5％O2氣體。在Grass多種波動(dòng)描記器上通過Grass FT-03換能器測定應(yīng)答。
每塊組織上最初的張力為2克，整個(gè)45分鐘平衡期間維持該張力。每隔15分鐘組織用生理鹽水溶液洗滌。45分鐘平衡期后，在60分鐘期間給3×10-2M KCl檢測組織的生存能力。然后該組織被充分洗滌30分鐘。然后在30分鐘期間加入被測化合物的濃度。30分鐘結(jié)束時(shí)，完成對BANK的累積劑量應(yīng)答曲線。每塊組織單個(gè)處理，并且當(dāng)它對于2個(gè)連續(xù)劑量不再進(jìn)一步收縮時(shí)認(rèn)為結(jié)束。當(dāng)一個(gè)組織完成時(shí)，為達(dá)到最大收縮加入3×10-2M BaCl2。
當(dāng)被測化合物產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)的總收縮的減少，該收縮用BaCl2的總收縮作為100％時(shí)測定百分抑制率。用標(biāo)準(zhǔn)公式KB＝[拮抗劑]/(劑量比-1)計(jì)算對于每個(gè)測定濃度表面解離常數(shù)(KB)測定化合物的能力，在公式中，劑量比＝反log[(激動(dòng)劑-log摩爾EC50，沒有化合物)-(-log摩爾EC50，有化合物)]。KB值可轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)log計(jì)算，并用-log摩爾KB(即pKB)表達(dá)。對于該評價(jià)，用1對肺動(dòng)脈環(huán)，在沒有和有被測化合物時(shí)得到激動(dòng)劑的完整的濃度應(yīng)答曲線。激動(dòng)劑的能力在每條曲線中它自己最大舒張的50％時(shí)測定。該EC50值轉(zhuǎn)化為負(fù)log計(jì)算，并以-log摩爾EC50表達(dá)。NK1和NK2體內(nèi)功能測定(試驗(yàn)E)如Buckner et al.“Differential Blockade by Tachykinin NK1和NK2Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-ActingAgonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin，Serotonin and 2-MethylSerotonin in the Anesthetized Guinea Pig.”J.Pharm.Exp.Ther.，1993，Vol 267(3)，pp1168-1175描述的在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)還可證實(shí)作為NK1和/或NK2受體的激動(dòng)劑的化合物的活性。該測定如下進(jìn)行。
麻醉的豚鼠靜脈注射消炎痛(10mg/kg，20min)，心得安(0.5mg/kg，15min)，和thiorphan(10mg/kg，10min)預(yù)處理測定化合物。分別在增加激動(dòng)劑濃度之前30和120分鐘，靜脈和口服拮抗劑或賦形劑。用于這些研究的激動(dòng)劑是ASMSP(Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-SP(6-11))和BANK(β-ala8 NKA4-10)。靜脈給藥ASMSP對NK1受體有選擇性，以及BANK對NK2受體有選擇性。最大應(yīng)答定義為零傳導(dǎo)(GL，1/RP)。計(jì)算ED50值(使GL減小到基線50％的激動(dòng)劑的劑量)，并轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)log計(jì)算(-logED50)。用平均值±SEM表達(dá)數(shù)據(jù)，用ANOVA/Tukey-Kramer和Student’s-檢驗(yàn)測定統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差，以p＜0.05為統(tǒng)計(jì)顯著性。臨床研究為了證實(shí)本發(fā)明化合物的有效性，臨床研究可用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如用冷空氣或過敏原吸入量和用標(biāo)準(zhǔn)肺測試?yán)缰T如FEV，(用力呼出二分之一體積)以及FVC(勉強(qiáng)生存能力)可證實(shí)化合物預(yù)防或治療哮喘或哮喘類病情的能力，用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)方法分析。
將會(huì)懂得，在上述描述的試驗(yàn)中化合物活性的意義不只限于哮喘，而寧可說是，該試驗(yàn)提供對SP和NKA兩種一般拮抗作用的證據(jù)。
SP和NKA涉及的大量疾病的病狀包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，早老性癡呆，水腫，變應(yīng)性鼻炎，炎癥疼痛，胃腸的-運(yùn)動(dòng)過強(qiáng)，焦慮，嘔吐，Huntington’s疾病，Psycoses，高血壓，偏頭痛，膀胱運(yùn)動(dòng)過強(qiáng)和uticaria。另外，本發(fā)明的一個(gè)特征是通式I的化合物或其藥用可以接受的鹽應(yīng)用于治療需要它們的涉及SP或NKA以及期望拮抗其作用的人或其它哺乳動(dòng)物的疾病。
哮喘定義為呼吸道的慢性炎癥和高應(yīng)答性。已知NK1受體介導(dǎo)呼吸道內(nèi)的炎癥和粘液分泌過多，和NK2受體涉及支氣管平滑肌健康狀況的控制。因此，分別在NK1和NK2受體上對SP和NKA的作用有拮抗作用的試劑能減少慢性炎癥和哮喘癥狀呼吸道高應(yīng)答性。已經(jīng)提出，對于NK1和NK2具有混合親和力的拮抗劑在治療方面優(yōu)于受體選擇性的拮抗劑。C.M.Maggi“Tachykinin Receptors and AirwayPathophysiology”EUR.Respir .J.，1993，6，735-742，見739頁。還提示抵制支氣管狹窄的增效作用來源于同時(shí)應(yīng)用NK1拮抗劑和NK2拮抗劑。D.M.Foulon，et al.“NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykininand Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs”AmericanReview of Respiratory Disease.1993，148，915-921。另外，本發(fā)明的另一個(gè)特征是通式I的化合物或其藥用可以接受的鹽應(yīng)用在需要它們的人類或其它哺乳動(dòng)物的治療。
由于作用的范圍歸于SP和NKA的作用，能夠阻斷它們的作用的化合物在速激肽家族中也可以作為工具進(jìn)一步評價(jià)其它神經(jīng)遞質(zhì)的生理功能作用。作為結(jié)果，通式I的化合物或它們的鹽作為藥理標(biāo)準(zhǔn)物用于新疾病模型的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的應(yīng)用或用于開發(fā)治療涉及SP或NKA的疾病的新治療藥物測試或它們的診斷測試提供本發(fā)明的另一個(gè)特征。
若用于疾病的治療，本發(fā)明的化合物一般以適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物給藥，該組合物包含前面定義的通式I的化合物或其藥用可以接受的鹽以及藥用可以接受的稀釋劑或載體，該組合物適于選定的特殊的給藥途徑。提供這類組合物作為本發(fā)明的另一特征。用常規(guī)方法和賦形劑以及粘合劑可得到組合物，并且可以是多種劑量形式中的一種。這些形式包括，例如，片劑，膠囊，用于口服給藥的溶液或懸浮液；用于直腸給藥的栓劑；用于靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注入或注射的生理鹽水或懸浮液；通過吸入給藥的氣霧劑或噴霧溶液或懸浮液；或與藥用可以接受的固體稀釋劑，如乳糖一起的粉末通過吸入法給藥。
含有至多250mg(典型的5至100mg)的通式I的化合物的用于口服的片劑或膠囊可以方便地使用。對于吸入法給藥，給人服用通式I的化合物每天的劑量范圍，例如，5至100mg，以單一劑量或每天劑量分為2至4次。類似地，對于靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射或注入含有至多10％w/w(典型的0.05至5％w/w)的通式I的化合物的生理鹽水溶液或懸浮液可以方便地使用。
根據(jù)技術(shù)人員已知的原則，考慮給藥途徑和治療時(shí)病情的嚴(yán)重性，以及病人的體重和年齡，服用的通式I的化合物的劑量必然變化。然而，通常給暖血?jiǎng)游?例如人)服用通式I的化合物，使結(jié)果達(dá)到的劑量范圍，例如，0.01至25mg/kg(通常0.1至5mg/kg)?？梢岳斫猓梢允褂孟喈?dāng)量的通式I的化合物的藥用可以接受的鹽。
現(xiàn)在通過下述非限制實(shí)施例闡明本發(fā)明，其中，除非另有說明
(i)給定的溫度為攝氏度(℃)；操作在室溫或環(huán)境溫度下，即溫度范圍在18-25℃。
(ii)有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥，溶劑的蒸發(fā)在減壓下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)，浴溫至多60℃，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行；(iii)色譜指用硅膠閃式色譜；薄層色譜(TLC)在硅膠薄板上進(jìn)行；(iv)通常，反應(yīng)過程用TLC跟蹤，反應(yīng)時(shí)間只是說明性的；(v)熔點(diǎn)未校正，并且(dec)說明分解；給定的熔點(diǎn)是通過如所述制備的物質(zhì)而得到的；(vi)最終產(chǎn)物具有良好的質(zhì)子核磁共振譜(NMR)；(vii)所給的收率只用于說明，不一定是那些通過深入的方法研究所得到的；(viii)若給定時(shí)，NMR數(shù)據(jù)是對于大部分判斷質(zhì)子的δ值形式，在一定程度上給的ppm是相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷，在300MHz時(shí)測定，用氘代氯仿(CDCl3)作為溶劑；對于信號形狀使用常規(guī)縮略語；對于AB譜，報(bào)道直接觀察到的位移，偶合常數(shù)(J)以Hz形式給；給出的Ar指芳香質(zhì)子。
(ix)化學(xué)符號具有它們通常的意義；用SI單位和符號；(x)給的減壓為絕對壓力0，以帕斯卡(Pa)計(jì)；給的升高的壓力為表壓，以巴計(jì)；(xi)給的溶劑比以體積體積(v/v)術(shù)語計(jì)和(xii)使用的質(zhì)譜(MS)用大氣壓化學(xué)離子化自動(dòng)體系(APCI)。甲醇流動(dòng)相進(jìn)入探針，它氣動(dòng)地轉(zhuǎn)變?yōu)闅忪F，并迅速在探針頂部加熱成為氣相。來自探針的熱氣體進(jìn)入到源的熱體積中，其中含有電暈放電針，典型地維持在3KV。甲醇分子迅速與來自電暈放電的離子反應(yīng)，產(chǎn)生穩(wěn)定的試劑離子。分析導(dǎo)入至流動(dòng)相的分子與試劑離子在大氣壓時(shí)的反應(yīng)，并通常被質(zhì)子化(正離子)或去質(zhì)子化(負(fù)離子)。若給予說明，使用下面其它的電離方法；a)解析化學(xué)電離(CI)，用甲烷試劑氣體和直接暴露的探針；b)電子轟擊(EI)或c)快原子轟擊(FAB)。通常，只報(bào)道觀察到母體質(zhì)量的質(zhì)譜。實(shí)施例1.氨基甲酸N-芐基-3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙基酯芐基異氰酸酯(25μl)加到來自下面b的醇(75mg)與四氫呋喃(1.0ml)中。2小時(shí)后再加芐基異氰酸酯(5μl)，混合物攪拌1小時(shí)。蒸去溶劑，殘留物用色譜純化，甲醇∶二氯甲烷(5∶95)作洗脫劑，得標(biāo)題化合物，為白色泡泡糖狀物(63mg)；MS(APCI)m+H+554，元素分析C30H33N3O3Cl2·0.25 H2O計(jì)算值C，64.46；H，6.04；N，7.52；實(shí)測值C，64.24，H，5.99，N；7.52。
中間體醇制備如下。
a.3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙酮鹽酸鹽。往4-乙酰胺基-4-苯基哌啶(1.73g)中加鹽酸(1.32ml，6.25N)。加入甲醛水溶液(0.525ml)，得到的溶液使攪拌過夜。加入乙酸酐(3.4ml)，溶液加熱回流75分鐘。加入3，4-二氯乙酰苯，混合物回流過夜。蒸去溶劑，殘留的固體懸浮到丙酮中，過濾收集固體，用丙酮洗，真空干燥，得到酮的鹽酸鹽(2.52g)。該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下面的b步反應(yīng)。
b.3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮。將a步反應(yīng)得到的酮(530mg)懸浮于乙醇(4ml)中。加入等體積四氫呋喃，接著加硼氫化鈉(100mg)。4小時(shí)后加水并蒸去溶劑。殘留物在乙醚和水之間分配。醚層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得油狀物。色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脫，得到所需的醇，為白色泡泡糖狀物(0.31g)。實(shí)施例2.氨基甲酸N-((S)-α-甲基芐基)-3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯芐基)丙基酯操作方法與實(shí)施例1同，用(S)-(-)-α-甲基芐基異氰酸酯代替芐基并氰酸酯制備標(biāo)題化合物，MS(APCI)m+H＝568。實(shí)施例3.N-(2-甲氧芐基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-(S)-甲基亞磺酰苯基)-哌啶子基)丙基]脲。
將來自下面b的醛(0.250g)溶入四氫呋喃(1ml)中。先加入4-(2-(S)-甲基亞磺酰基苯基)哌啶(0.169g)，再加入乙酸(0.055g)。先加入甲醇(8ml)，再加入氰基硼氫化鈉(0.051g)。4小時(shí)后將混合物濃縮，殘留物在乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水(20ml)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.175g)，為白色固體。MS(APCI)m+H＝602，元素分析C31H37Cl2N3O3S·0.5H2O計(jì)算值C，60.88；H，6.26；N，6.87；實(shí)測值C，61.05，H，6.27，N；7.14。
中間體N-(2-甲氧芐基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]脲制備如下。
a.N-(2-甲氧芐基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯基]脲2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸(1.22g)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶入甲苯中。先加入三乙胺(0.51g)，接著加二苯基膦酰疊氮(1.38g)。該混合物在100℃加熱16小時(shí)，冷至室溫，加入N-甲基-2-甲氧芐胺(1.00g)。2小時(shí)后，反應(yīng)物用HCl(50ml，1N)和乙酸乙酯(50ml)稀釋，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)純化洗脫，得到的脲為黃色油狀物(1.40g)。MS(APCI)m+H＝393，b.N-(2-甲氧芐基)-N-甲基-N′-[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]脲上面的反應(yīng)步驟a的產(chǎn)物(1.39g)溶于四氫呋喃(30ml)和水(10ml)中。加入四氧化鋨(0.01g)。在10分鐘內(nèi)分次逐漸加入高碘酸鈉(1.63g)。3小時(shí)后反應(yīng)物用水(20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)稀釋，用乙醚萃取(3×50ml)。合并的有機(jī)萃取液用飽和食鹽水溶液洗(50ml)。無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用硅膠管過濾純化，得到醛(0.75g)，為無色油狀物。MS(APCI)m+H＝395。
按國際專利申請?zhí)朩O 95/16682的實(shí)施例68步驟a和b中敘述的方法制備中間體4-(2-(S)-甲基亞磺?；交?哌啶。砜中心的絕對構(gòu)型為(S)。實(shí)施例4-5.用實(shí)施例3中描述的類似方法，用需要的哌啶代替4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶制備下面的通式I的化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為3-(2-甲氧芐基)-3-甲基脲基，Q1取指明的值。實(shí)施例4和5制備通式I中用星號(*)標(biāo)明的中心為S的對映異構(gòu)體。實(shí)施例4.Q1為4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI) m+H＝597，元素分析C32H38Cl2N4O3·0.4H2O計(jì)算值C，63.55；H，6.47；N，9.26；實(shí)測值C，63.64，H，6.47，N；9.22。實(shí)施例5.Q1＝4-(2-(氧代全氫化嘧啶基)-哌啶子基；MS(APCI)m+H＝562，元素分析C28H37Cl2N5O3·0.4H2O計(jì)算值C，59.03；H，6.69；N，12.29；實(shí)測值C，59.01；H，6.61，N；12.26。實(shí)施例6-12.
用實(shí)施例3描述的類似操作，用需要的哌啶代替4-(2-甲基亞磺酰苯基)哌啶，制備以下通式I的化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為3-(2，3-二氫化茚-1-基)脲基，Q1取指明的值。制備的化合物為通式I中用星號(*)表明的中心為S的對映異構(gòu)體。實(shí)施例6.Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝538。實(shí)施例7.Q1＝4-氨基甲?；?4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝572。實(shí)施例8.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲?；?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝600。實(shí)施例9.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝543。實(shí)施例10.Q1＝4-(2-(S)-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝584。實(shí)施例11.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝578。實(shí)施例12.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝579。實(shí)施例13.Q1＝4-(4-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝584。
采用實(shí)施例3中反應(yīng)步驟a和b類似的方法，用1-氨基-2，3-二氫茚代替反應(yīng)步驟a中的N-甲基-2-甲氧基芐胺，制備實(shí)施例6-13中使用的中間體(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-(2，3-二氫茚-1-基)脲基)丙醛；MS(APCI)m+H＝377。實(shí)施例14-20.
采用實(shí)施例3中類似的操作，用所需的哌啶代替其中使用的4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶，制備下面的通式I的化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為3-(2-甲氧芐基)-3-甲基脲基，Q1取指定值。制備的化合物為通式I中標(biāo)星號(*)的中心為S的對映異構(gòu)體。實(shí)施例14.Q1＝4-氨基甲酰基-4-(二甲基氨基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝550。實(shí)施例15.Q1＝4-氨基甲?；?4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝590。實(shí)施例16.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝618。實(shí)施例17.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝561。實(shí)施例18.Q1＝4-(4-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝602。實(shí)施例19.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝596。實(shí)施例20.Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝556。實(shí)施例21-30.
采用實(shí)施例3的相似方法，用所需的哌啶代替其中使用的4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶，制備下面的通式I化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為2-甲氧基苯乙羰基氨基，Q1取指明的值。制備的化合物為通式I中用星號(*)標(biāo)明的中心為(S)的對映異構(gòu)體。實(shí)施例21.Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝541。實(shí)施例22.Q1＝4-氨基甲?；?4-(二甲氨基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝535。實(shí)施例23.Q1＝4-氨基甲酰基-4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝575。實(shí)施例24.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲?；?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝603。實(shí)施例25.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝546。實(shí)施例26.Q1＝4-(4-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝587。實(shí)施例27.Q1＝4-(2-(S)-甲基亞磺?；交?哌啶子基；MS(APCI)m+H＝587。實(shí)施例28.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝581。實(shí)施例29.Q1＝4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝547。實(shí)施例30.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝582。
用于制備實(shí)施例21-30化合物的中間體(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧苯乙羰基氨基)丙醛制備如下。
a.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1-丁烯。
將(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-丁烯酸(5.00g)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶入2-甲基-2-丙醇(75ml)中。先往里加二苯基膦酰疊氮(5.61g)，接著加三乙胺(2.06g)。反應(yīng)混合物在60℃加熱1小時(shí)，在80℃加熱48小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫，用水(150ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并有機(jī)萃取液，用鹽酸水溶液(100ml，1N)洗，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗。用飽和食鹽水(100ml)洗。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到氨基甲酸叔丁酯(4.12g)，為無色油狀物；MS(APCI)(m+H＝316)。
b.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲氧苯乙基羰基氨基)-1-丁烯。
上面反應(yīng)步驟a的產(chǎn)物溶解到二氯甲烷(25ml)中，冷至零度，滴加三氟乙酸。30分鐘后混合物蒸發(fā)。得到的紅色油狀物溶入二氯甲烷(5ml)中并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于0℃加到3-(2-甲氧苯基)丙酰氯與二氯甲烷(50ml)的溶液中，加入三乙胺(3.00g)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，用乙醚(150ml)稀釋，用鹽酸水溶液(100ml，1N)洗，飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗和飽和食鹽水(100ml)洗。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到酰胺(3.26g)，MS(APCI)m+H＝378。
c.(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧苯-乙基羰基氨基)丙醛。
上面的反應(yīng)步驟b得到的產(chǎn)物(3.00g)溶入四氫呋喃(75ml)和水(10ml)。加四氧化鋨(0.02g)。在20分鐘內(nèi)分次逐漸加入過碘酸鈉(3.54g)。3小時(shí)后反應(yīng)物用水(100ml)稀釋，用乙醚萃取(3×150ml)。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到醛(2.10g)，MS(APCI)m+H＝380。實(shí)施例31-40.
采用實(shí)施例3中描述的類似方法，用需要的哌啶代替其中使用的4(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶，制備下述通式I的化合物，其中Q2為3，4-二氯苯基，Q3為氫，Q4為2-甲氧基芐氧羰基氨基，Q1取指定的值。制備的化合物為通式I中用星號(*)標(biāo)明的中心為(S)的對映異構(gòu)體。實(shí)施例31.Q1＝4-羥基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝543。實(shí)施例32.Q1＝4-氨基甲酰基-4-(二甲氨基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝537。實(shí)施例33.Q1＝4-氨基甲?；?4-哌啶子基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝577。實(shí)施例34.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝605。實(shí)施例35.Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝548。實(shí)施例36.Q1＝4-(4-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝589。實(shí)施例37.Q1＝4-(2-(S)-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝589。實(shí)施例38.Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氯苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝583。實(shí)施例39.Q1＝4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；MS(APCI)m+H＝549。實(shí)施例40.Q1＝4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基；MS(APCI)m+H＝584。
制備實(shí)施例31-40的化合物中用的中間體(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基芐氧羰基氨基)丙醛的制備如下。
a.(S)-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲氧基芐氧羰基氨基)-1-丁烯，2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸(1.22g)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶入甲苯(100ml)中。往里先加入二苯基膦酰疊氮(5.61g)，再加入三乙胺(2.06g)?；旌衔镉谑覝乇?0分鐘，于60℃加熱1小時(shí)，于80℃加熱2小時(shí)?；旌衔锢渲潦覝?。往里加2-甲氧基芐醇(5.63g)，混合物于80℃加熱72小時(shí)。混合物冷卻后用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋。分離有機(jī)層，水層再用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)層依次用鹽酸水溶液(100ml，1N)洗，飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗，飽和食鹽水(100ml)洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用乙醚-己烷結(jié)晶純化，得到氨基甲酸酯(6.15g)，為白色固體；MS(APCI)m+H＝380，b.(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基芐氧羰基氨基)丙醛，
上面的反應(yīng)步驟a得到的化合物(6.05g)溶入四氫呋喃(75ml)和水(25ml)中。加四氧化鋨(0.04g)。在20分鐘內(nèi)分次逐漸加入過碘酸鈉(7.15g)。3小時(shí)后反應(yīng)物用水(100ml)稀釋，用乙醚萃取(3×150ml)。合并的有機(jī)萃取層用飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗，用飽和食鹽水(150ml)洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用硅膠管過濾，純化，得到醛(5.22g)，為泡泡糖狀固體；MS(APCI)m+H＝382。實(shí)施例41.3-苯基丙酸3-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶子基)-1-(3，4-二氯苯基)丙基酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下往實(shí)施例1反應(yīng)步驟b制得的醇(50mg)與二氯甲烷(3ml)的溶液中加3-苯基丙酰氯(21mg)和三乙胺(13mg)。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)及乙酸乙酯(10ml)稀釋。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水(5ml)洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。得到的黃色油狀物用5ml含無水氯化氫(0.2ml×1N乙醚溶液)的二氯甲烷在室溫處理10分鐘，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。蒸發(fā)，得到的固體用乙醚研磨純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)，為白色固體；MS(APCI)m+H＝553。
反應(yīng)式I
反應(yīng)式II
反應(yīng)式III
XIII(Q4＝一個(gè)氮連接的基)
XIV(Q4＝一個(gè)氮連接的基)
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik和Im的基
在通式Ia基中，Za為氮或CRad基，其中Rad為氫或Rad與Rac一塊及存在的碳碳鍵形成雙鍵；Raa為芳基或雜芳基；Rab為氫，Rac為氫或羥基或Rac與Rad一塊及存在的碳碳鍵形成雙鍵，或Rac和Rad一塊形成-(CH2)j-二基，其中j為1至5的整數(shù)；或Rab和Rac一塊形成-(CH2)k-二基，其中k為2至6的整數(shù)，或Rab和Rac一塊為氧代或通式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧亞氨基，其中q為整數(shù)2或3，Rae和Raf各自獨(dú)立為氫或(1-4C)烷基，或NRaeRaf基為吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉子基；在通式Ib基中，Zb為取代亞氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba為(3-7C)環(huán)烷基，芳基或雜芳基；或Zb為取代亞甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb為芳基或雜芳基；p為整數(shù)0或1；Rbc為氫、羥基、(1-4C)烷氧基，(1-4C)鏈酰氧基，COORbd(其中Rbd為氫或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf各自獨(dú)立為氫，(1-4C)烷基，(1-4C)羥烷基或(1-4C)鏈?；騈RbeRbf基為吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉子基；Rbg為氫或(1-4C)烷基；或Rbc與它連接的碳原子及與哌啶環(huán)上相鄰的碳原子形成雙鍵；在通式Ic中，Rca為芳基或雜芳基；Zc為氧代，硫代，亞磺?；⒒酋；蛲ㄊ綖?NRcb、其中Rcb為(1-3C)烷基的亞胺基或RccRcd-N-(CH2)q-，其中q為整數(shù)2或3，Rcc和Rcd各自獨(dú)立為氫或(1-3C)烷基或RccRcdN基為吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉子基；在通式Id中，Rda為1，2或3；在通式Ie中，Je為氧、硫或NRea，其中Rea為氫或(1-3C)烷基；Reb為氫、(1-6C)烷基，該烷基可帶有1個(gè)羥取代基和/或1至3個(gè)氟取代基，(3-6C)烯基(其中乙烯碳不與氮相連)、2-羥基乙基、(3-7C)環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Rec為氫，(1-6C)烷基，該烷基帶有1個(gè)羥取代基和/或1至3個(gè)氟取代基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)烷氧基(僅當(dāng)Je為氧時(shí)如此)，(3-6C)環(huán)烷氧基(僅當(dāng)Je為氧時(shí)如此)，或含零至七個(gè)碳原子的通式為NRedRee的氨基，其中每個(gè)Red和Ree獨(dú)立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或NRedRee基為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基，硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基，該哌嗪基可在4-位上帶一(1-3C)烷基取代基；在通式If中，Jf為氧，硫或NRfa，其中Rfa為氫或(1-3C)烷基；Lf為二價(jià)烴基，該烴基的1位連到帶Jf基的碳上，二價(jià)Lf基選自三亞甲基，順式亞丙烯基，四亞甲基，順式亞丁烯基，順式亞丁-3-烯基，順式，順式·亞丁二烯基，五亞甲基和順式亞戊烯基，二價(jià)Lf基本身可以帶有1個(gè)或2個(gè)甲基取代基；在通式Ig中，Zg為(1-8C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以帶一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基選自鹵素、(3-6C)環(huán)烷基，氰基，硝基，羥基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)鏈酰氧基，芳酰基，雜芳?；?，氧代、亞氨基(該基可帶(1-6C)烷基，(3-6C)環(huán)烷基，(1-5C)鏈酰基或芳?；热〈?，羥基亞氨基(該基的氧上可帶(1-4C)烷基或苯基取代基)，通式NRgaRgb的氨基，通式NRgcRgd氨基，通式C(＝NRgg)NRgeRgf脒基，以及通式CON(ORgh)Rgi的氨基甲?；话ㄆ渲辛u基和氧代取代基一塊形成羧基的任何基，其中通式NRgaRgb的氨基含零至七個(gè)碳原子，而且Rga和Rgb獨(dú)立為氫，(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基或NRgaRgb基為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉子基，硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可帶一個(gè)(1-3C)烷基取代基)；Rgc為氫或(1-3C)烷基，Rgd為(1-5C)鏈?；?，芳?；螂s芳?；换騌gd為通式C(＝Jg)NRgeRgf的基團(tuán)，其中Jg為氧、硫、NRgg或CHRgj；其中氨基NRgeRgf含零至七個(gè)碳原子且Rge和Rgf各自獨(dú)立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或NRgeRgf為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉子基，硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可帶一個(gè)(1-3C)烷基取代基)或Rge為氫或(1-4C)烷基以及Rgf與Rgg一塊形成亞乙基或三亞甲基；Rgg為氫，(1-4C)烷基或與Rgf一塊形成亞乙基或三亞甲基；Rgj為氰基，硝基或SO2Rgk且Rgk為(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi各自獨(dú)立為(1-3C)烷基；其中的環(huán)基為Zg上的取代基或通過在Zg上取代形成的環(huán)基碳上可帶一個(gè)或多個(gè)(1-3C)烷基作為進(jìn)一步的取代基；以及其中芳基或雜芳基為Zg的一部分，可帶一個(gè)或多個(gè)鹵素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基。在通式Ih的基中，Gh為單鍵，雙鍵或二價(jià)烴基；若Gh為雙鍵，Jh為與環(huán)通過單鍵連接的基，或否則為通過雙鍵與環(huán)連接的基；Mh為雜原子、取代的雜原子，或一單鍵；Lh為烴基，該烴基的1位與Mh連接，其中Gh、Jh、Mh和Lh的取值選自(a)Gh為單鍵；Jh.為氧代或硫代；Mh為氧，硫或NRha；Lh為Lha；(b)Gh為單鍵；Jh為NRhb；Mh為NRha；Lh為Lha；(c)Gh為雙鍵；Jh為ORha、SRha或NRhcRhd；Mh為氮；Lh為Lha；(d)Gh為亞甲基，該亞甲基可帶1個(gè)或多個(gè)甲基取代基；Jh為氧代，硫代或NRhe；Mh為氧、硫、亞磺?；?、磺?；騈Rha；Lh為Lhb；(e)Gh為單鍵；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhc；(f)Gh為次甲基，該亞甲基可以帶一個(gè)(1-3C)烷基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhd；(g)Gh為順式亞乙烯基，該亞乙烯基可以帶有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Jh為氧代、硫代或NRhe；Mh為氮；Lh為Lhe；(h)Gh為單鍵；Jh為氧代或硫代；Mh為單鍵；Lh為Lhf，其中Rha為氫或(1-3C)烷基；Rhb為氫、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺?；蛳趸?；Rhc和Rhd各自獨(dú)立為氫或(1-3C)烷基或NRhcRhd基為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基4位可以連有一個(gè)(1-3C)烷基)；Rhe為氫或(1-3C)烷基；Lha為亞乙基、順式亞乙烯基、三亞甲基或四亞甲基，該Lha本身可以連有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Lhb為亞乙基或三亞甲基，該Lhb本身可以連有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Lhc為丙-2-烯-1-基-亞-3-基(prop-2-en-1-yliden-3-y1)，該Lhc基本身可以連有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Lhd為順式亞乙烯基，該Lhd基自身可以連有一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基；Lhe為次甲基，該Lhe基自身可連有一個(gè)(1-3C)烷基取代基；Lhf為4-氧雜丁-1，4-二基；在通式Ij基中，Xj為(1-6C)烷基、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj為直接的鍵，Lj為烴鏈，該烴鏈為1位與Bj連接，Lj選自三亞甲基、四亞甲基，順式亞-1-丁烯基和順，順-亞丁二烯基；或Bj為N(Rjh)，Lj為烴鏈，該烴鏈選自亞乙基、三亞甲基和順式亞乙烯基；或Bj為N，Lj為烴鏈，該烴鏈的1位連接到Bj上，Lj為順式，順式-丙-2-烯-1-基亞-3-基；Jj和Jja各自獨(dú)立為氧或硫；Rja、Rjf和Rjh各自獨(dú)立為氫或(1-6C)烷基；Jjb和Jjc各自獨(dú)立為氫或(1-6C)烷基；或NRjbRjc為吡咯烷子基，哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基，該哌嗪基的4位可以連接一個(gè)(1-3C)烷基取代基；Rjd和Rje各自獨(dú)立為(1-3C)烷基或一塊形成二價(jià)烴鏈，該烴鏈選自亞乙基和三亞甲基；Rjg為(1-6C)烷基；在Ik基中，Zk為氮連接的通式II基團(tuán)。
其中E1、E2、E3和E4形成二價(jià)的四元鏈(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中E1、E2、E3和E4各為次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中之一或之二為氮，其余E1、E2、E3和E4為次甲基；進(jìn)一步，E1、E2、E3和E4中的一個(gè)或多個(gè)，作為亞甲基，可連接鹵素、(1-3C)烷基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亞磺?；?1-3C)烷基磺?；黄渲蠪k，Gk和Ik(Xk)基選自(a)Gk為直接的鍵，Ik(Xk)為通式＝C(Zk)-的基，F(xiàn)k為選自-CH＝和-N＝的基；(b)Gk為直接的鍵，Ik(Xk)為通式-C(＝Jk)-的基，F(xiàn)k為選自-N(Rkf)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)和-CH＝N-的基；(c)Gk為通式-CH2-的基，Ik(Xk)為通式-C(＝Jk)-的基，F(xiàn)k為選自-CH2-和-N(Rkf)-的基；(d)Gk為選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-的基，Ik(Xk)為通式-C(＝Jk)的基，F(xiàn)k為直接的鍵；其中Jk為氧或硫；Zk為-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka為氧或硫；Rka和Rkf各自獨(dú)立為氫或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc各自獨(dú)立為氫或(1-6C)烷基；或NRkbRkc基為吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉子基，硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以連一個(gè)(1-3C)烷基)；Rkd和Rke各自獨(dú)立為(1-3C)烷基或Rkd和Rke一塊成為亞乙基或三亞甲基；或Zk為酰亞氨基，該酰亞氨基選自鄰苯二甲酰亞氨基、丁二酰亞氨基、順丁烯二酰亞氨基、戊二酰亞氨基和3-氧雜、3-硫雜和3-氮雜戊二酰亞氨基，其中的酰亞氨基可以常有一個(gè)或多個(gè)(1-3C)烷基取代基，此外，鄰苯二甲酰亞氨基的芳環(huán)部分可以帶一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或(1-3C)烷氧基取代基；在通式Im基中，Rma和Rmb各自獨(dú)立選自氫、(1-3C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、苯基、芐基和苯乙基；Rmc為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)、哌嗪基(該哌嗪基的4位可帶一個(gè)(1-3C)烷基取代基)；或Rmc為-NRmdRme，其中Rmd和Rme各自獨(dú)立選自氫、(1-3C)烷基、苯基、芐基和苯乙基；其中對于Q1基，Ar為苯基或鄰位并合的含9個(gè)或10個(gè)原子至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的雙環(huán)碳環(huán)基，該芳基Ar可以未取代的或含一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基選自鹵素，氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亞甲二氧基、羥基、巰基、-S(O)nRxa、(1-5C)鏈?；?、(1-5C)鏈酰氧基，硝基NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，其中n為零、1或2；Rxa為(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或苯基(該苯基可以連接有鹵素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；NRxbRxc基含零至七個(gè)碳原子，Rxb和Rxc各自獨(dú)立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或NRxbRxc基為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可連接一個(gè)(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd為氫或(1-4C)烷基，Rxe為(1-5C)鏈?；郊柞；换蛲ㄊ紺(＝Jx)NRxgRxh基，其中Jx為氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf為氫、(1-5C)烷基，或與Rxg一塊形成亞乙基或三亞甲基，NRxgRxh基含零至七個(gè)碳原子，Rxg和Rxh各自獨(dú)立為氫、(1-5C)烷基或(3-6C)環(huán)烷基，或NRxgRxh基為吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉子基、硫代嗎啉子基(或它的硫-氧化物)或哌嗪基(該哌嗪基的4位可以連接一個(gè)(1-3C)烷基取代基)；或Rxg與Rxf一塊形成亞乙基或三亞甲基，Rxh為氫或(1-5C)烷基；Rxi為氰基、硝基、(1-5C)烷基磺?；虮交酋；?；Rxj為氫、(1-5C)烷基或芐基；Het為經(jīng)過單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳連接的基(或穩(wěn)定的氮-氧化物)，該單環(huán)芳環(huán)含5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子，環(huán)原子由碳原子和1至4個(gè)雜原子構(gòu)成，雜原子選自氧，硫和氮，或?yàn)榻?jīng)過鄰位并合的雙環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳連接的基，該雙環(huán)雜環(huán)由上述單環(huán)通過亞丙烯基、三亞甲基、四亞甲基或苯并二基并合形成，該Het基可以是未取代的，也可以在碳上被一個(gè)或多個(gè)為Ar的取代基定義的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；Q2為B或CH2B基，其中B為苯基，該苯基可被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基；或B為噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它們中的任何基均可含一個(gè)鹵素取代基；或B為聯(lián)苯基；或B為碳連接的吲哚基，該吲哚基的1位可以連接一個(gè)芐基取代基；Q3為氫或(1-4C)烷基；Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，-SC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(=O)R15，和-OC(＝O)R16的基，其中R2和R5各自獨(dú)立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基或通式XV的基，其中任何芳基或雜芳基或式XV基可以連接1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(=O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12，和亞甲二氧基，而且任何芳乙基、芳丙基，雜芳乙基或雜芳丙基均可在對芳基或雜芳基的α位被隨意取代，取代基選自氧代和＝NOR13；R3和R4各自獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基，其中任何芳基或雜芳基或通式XV的基均可連接1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亞甲二氧基，而且其中的任何芳乙基、芳丙基、雜芳乙基或雜芳丙基均可在對芳基或雜芳基的α位被隨意取代，取代基選自氧代和＝NOR13；或-NR3R4共同為選自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基的環(huán)氨基，該環(huán)氨基可以連有1個(gè)或2個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基和亞甲二氧基；R15和R16各自獨(dú)立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基或通式XV的基，其中任何芳基、雜芳基或通式XV的基均可連接1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、氰基、-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12和亞甲二氧基，E選自-O-、-S-、-N(R14)、-S(＝O)和-S(O)2-；m為1、2、或3；R6-R14各自獨(dú)立選自氫和(1-3C)烷基；或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可以接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中哌啶子基氮為四配價(jià)銨氮，其中氮上的第四個(gè)基R1為(1-4C)烷基或芐基，而且相關(guān)聯(lián)的反離子A為藥物上可以接受的陰離子；條件是通式I的化合物不為氨基甲酸N-苯基-1-(2，4-二氯苯基)-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-(4-甲基苯基)-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-(1-異丙基-1-萘基-3-哌啶子基丙基)乙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-苯基-3-哌啶子基丙基酯、氨基甲酸N-苯基-1-苯基-3-吡咯烷子基丙基酯、氨基甲酸N-乙基-1-苯基-3-哌啶子基丙基酯、或氨基甲酸N-苯基-1-(4-丙氧基苯基)-3-哌啶子基丙基酯。
2.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中Q1為選自通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij和Ik的基，Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基；R2和R5各自獨(dú)立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基，或雜芳基(1-3C)烷基，其中芳基或雜芳基可以連接1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)取代基，取代基獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(＝O)2NR11R12和亞甲二氧基，而且其中任何芳乙基、芳丙基，雜芳乙基或雜芳丙基可在對芳基或雜芳基的α位隨意被選自氧代和＝NOR13的基取代；m為1或2；或?yàn)镼1中哌啶子基氮的N-氧化物；或它們的藥物上可接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中的哌啶子基氮為四配價(jià)銨氮，氮上的第四個(gè)基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關(guān)的反離子A為藥物上可以接受的陰離子。
3.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中Q1為4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(2-甲基亞磺?；交?哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2為B或-CH2B基，其中B為苯基，該苯基可帶有1個(gè)或2個(gè)取代基，取代基各自獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亞甲二氧基；或B為噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基，且其中任何基均可連接一個(gè)鹵素取代基；或B為聯(lián)苯基；或B為碳連接的吲哚基，該吲哚基的1位可連接一個(gè)芐基取代基；Q3為氫；Q4為選自-OC(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)OR2，-N(R6)C(＝O)NR3R4，-N(R6)C(＝O)SR5，和-SC(＝O)NR3R4的基；其中R2和R5各自獨(dú)立為(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基，芳基、雜芳基、芳基(1-3C)烷基或雜芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或雜芳基均可連接1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)取代基，這些取代基各自獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(＝O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12，-S(=O)2NR11R12和亞甲二氧基；R3和R4獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基，(3-7C)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基(1-3C)烷基，雜芳基(1-3C)烷基，和通式XV的基，其中任何芳基，或雜芳基或通式XV的基均可連接1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自鹵素，三氟甲基、羥基、(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-NR7R8、C(=O)NR9R10，-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，和亞甲二氧基；或-NR3R4共同構(gòu)成的環(huán)氨基，該環(huán)氨基選自吡咯烷基、哌啶子基，1，2，3，6-四氫吡啶基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，該環(huán)氨基可以連接1個(gè)或2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基，羥基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基，氰基、-NR7R8、-C(＝O)NR9R10、-S(＝O)NR11R12、-S(＝O)2NR11R12，苯基、乙酰氨基甲基，和亞甲二氧基；E為-O-；m為1或2；R6-R12和R14獨(dú)立選自氫和(1-3C)烷基；或?yàn)镼1中哌啶子基氮的N-氧化物；或它們的藥物上可接受的鹽類；或它們的季銨鹽，其中Q1的哌啶子基氮為四配價(jià)銨氮，其中氮上的第四個(gè)基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關(guān)聯(lián)的反離子A為藥物上可接受的陰離子。
4.權(quán)利要求1的通式I化合物，其中Ar為苯基，該苯基可為未取代，亦可被氯、甲基、甲氧基、羥基或甲基亞磺?；〈?；Het為呋喃基，噻吩基、2-咪唑基、1，3，4-噁二唑-2-基，吡啶基或嘧啶基，該環(huán)可為未取代亦可被氯、甲基、甲氧基、羥基、甲基亞磺?；⒓籽豸驶蛞已豸驶〈?；芳基為苯基；雜芳基為呋喃基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或嘧啶基；鹵素為氯或溴；(1-3C)烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；(1-4C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基或叔丁基；(1-5C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、叔丁基、戊基或異戊基；(1-6C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基；(1-8C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-丙基丁基，或辛基；(3-6C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；(3-7C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基；(3-8C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；(3-6C)烯基為烯丙基、2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基；(1-4C)鏈?；鶠榧柞；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基或異丁?；?；(1-5C)鏈?；鶠榧柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊?；蛐挛祯；?；或?yàn)镼1中吡咯烷子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中的哌啶子基氮為四配價(jià)銨氮，氮上的第四個(gè)基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關(guān)的反離子A為藥物上可接受的陰離子。
5.權(quán)利要求1的通式I化合物，其中Ar為苯基，該苯基可為未取代，亦可連接1個(gè)甲氧基、羥基或甲基亞磺?；〈籋et為吡啶基或嘧啶基，該環(huán)可以是未取代或可以連接1個(gè)甲氧基，羥基或甲基亞磺?；〈浑s芳基是吡啶基；鹵素為氯；(1-3C)烷基為甲基；(1-4C)烷基為甲基或乙基；(1-5C)烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；(1-6C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，異丁基或叔丁基；(1-8C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基或1-丙基丁基；(3-6C)環(huán)烷基為環(huán)丙基或環(huán)戊基；(3-7C)環(huán)烷基為環(huán)丙基或環(huán)戊基；(3-8C)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基；(3-6C)烯基為烯丙基；(1-4C)鏈?；鶠榧柞；蛞阴；?1-5C)鏈?；鶠榧柞；⒁阴；⒈；?、丁酰基或異丁?；?；或?yàn)镼1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中的哌啶子基氮為四配價(jià)銨氮，氮上的第四個(gè)基R1為(1-4C)烷基或芐基，且相關(guān)的反離子A為藥物上可以接受的陰離子。
6.權(quán)利要求1的通式I化合物，其中Q1為4-羥基-4-苯基哌啶子基、4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基、4-(2-甲基亞磺酰基苯基)哌啶子基、4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氫化嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2為3，4-二氯苯基、或3，4-亞甲二氧苯基；Q3為氫；Q4為N-芐基氨基甲酰氧基、N-[(S)-α-甲基芐基]氨基甲酰氧基，3-甲基-3-(2-甲氧芐基)脲基、苯乙基羰氧基、3-(2，3-二氫茚-1-基)脲基，2-甲氧苯乙基羰氨基，或2-甲氧芐氧羰基氨基；或?yàn)镼1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可以接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1的哌啶子基氮為四配價(jià)銨氮，其中氮上的第四個(gè)基R1為(1-4C)烷基或芐基，且相關(guān)的反離子A為藥物上可以接受的陰離子。
7.權(quán)利要求1的通式I化合物，其中Q1為選自通式Ia、Ib、Ic、Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik和Im的基。
8.權(quán)利要求1的通式I化合物，為通式III的化合物
其中Q1為選自通式Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik和Im的基；或它們的藥物上可以接受的鹽。
9.藥物組合物，該組合物包含通式I的化合物；或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可以接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中的哌啶子基氮為四配價(jià)銨氮，其中氮上的第四個(gè)基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關(guān)的反離子A為藥物上可以接受的陰離子；同權(quán)利要求1的定義；和藥物上可以接受的稀釋劑或載體。
10.制備權(quán)利要求1-8中定義的通式I的化合物，或Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物；或它們的藥物上可以接受的鹽；或它們的季銨鹽，其中Q1中哌啶子基氮為四價(jià)季銨氮，氮上的第四個(gè)基R1為(1-4C)烷基或芐基，相關(guān)的反離子A為藥物上可以接受的陰離子，的方法，該制備方法的特征是(a)當(dāng)通式I化合物中Q4為氧連接-OC(＝O)NR3R4基時(shí)，將通式VII的醇與通式OCNR3R4的適當(dāng)異氰酸酯反應(yīng)
(b)采用還原性烷基化的方法用通式XIV的醛將通式Q1H的胺烷基化
(c)制備通式I化合物的酸加合鹽時(shí)，將對應(yīng)的通式I化合物的游離堿與酸反應(yīng)；(d)制備Q1中哌啶子基氮的氮-氧化物時(shí)，將對應(yīng)的通式I化合物的哌啶子基氮氧化；(e)制備Q1中哌啶子基氮的季銨鹽時(shí)，用其中Z為離去基的通式R1Z的烷基化劑將對應(yīng)的通式I化合物中的哌啶子基氮烷基化；(f)制備帶有亞磺酰基的通式I的化合物時(shí)，將對應(yīng)的帶有硫化物基的通式I的化合物的硫氧化；(g)制備帶有磺?；耐ㄊ絀的化合物時(shí)，將對應(yīng)的通式I的化合物的硫基或亞磺?；趸?；(h)制備帶有芳香羥基的通式I的化合物時(shí)，裂解對應(yīng)的帶有芳香烷氧基的通式I的化合物的醚；(i)制備其中Q4為氧連接基-OC(＝O)R16的通式I的化合物時(shí)，將通式VII的醇
與適宜的通式ClC(＝O)R16酰氯或等價(jià)的活潑羧酸衍生物反應(yīng)；或(j)制備其中Q4為氧連接的-NC(＝O)R15基的通式I的化合物時(shí)，將通式IX的胺
與適宜的通式ClC(＝O)R15酰氯或等價(jià)的活潑羧酸衍生物反應(yīng)。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物,其中Q
文檔編號A61K31/451GK1202153SQ9619835
公開日1998年12月16日 申請日期1996年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月17日
發(fā)明者P·R·伯恩斯泰, B·T·德漢夫斯基 申請人:曾尼卡有限公司