專利名稱：興奮性的氨基酸受體拮抗劑的制作方法
在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)由神經(jīng)遞質(zhì)(它是由發(fā)射神經(jīng)元釋放)和接受神經(jīng)元上的表面受體(它可以引起此種接受神經(jīng)元的興奮)之間的相互作用控制的。L-谷氨酸，它是CNS中最廣泛的神經(jīng)介質(zhì)，介導(dǎo)哺乳動(dòng)物的主要的興奮通路，并稱為興奮性氨基酸(EAA)。應(yīng)答于谷氨酸的受體稱為興奮性的氨基酸受體(EAA受體)。見Watkins &Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。興奮性的氨基酸在生理功能上是很重要的，在多種生理過程，如長(zhǎng)期強(qiáng)化(學(xué)習(xí)和記憶)，突觸的可塑性的發(fā)育，運(yùn)動(dòng)的控制，呼吸，心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，以及感覺知覺方面起作用。
興奮性的氨基酸受體分為兩種基本類型。與神經(jīng)元細(xì)胞膜中開放的陽離子通道直接連接的受體稱為“親離子的”。將此類受體分為至少三個(gè)亞型，通過選擇性的激動(dòng)劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用對(duì)其定義。受體的第二種基本類型為G-蛋白或第二信使連接的“親代謝的(metabotropic)”興奮性的氨基酸受體。第二種類型連接于多種第二信使系統(tǒng)上，導(dǎo)致增強(qiáng)的磷酸肌醇水解，磷脂酶D的活化，增加或減少c-AMP的形成，并改變離子通道的功能〔Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci，.14，13(1993)〕。兩種類型的受體似乎不僅介導(dǎo)正常突觸沿興奮性通路的傳導(dǎo)，而且參與發(fā)育和整個(gè)生命過程突觸連接的調(diào)節(jié)〔Schoepp，Bockaert，和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)〕。
興奮性的氨基酸受體的過多的或不適當(dāng)?shù)拇碳ねㄟ^稱為興奮毒性的機(jī)理導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的破壞或減少。認(rèn)為該過程在多種疾病中介導(dǎo)神經(jīng)元的變性。此種神經(jīng)元變性的醫(yī)學(xué)后果使得減輕這些變性的神經(jīng)學(xué)過程成為一個(gè)重要的治療目標(biāo)。
所述親代謝的谷氨酸受體為一種連接多個(gè)第二信使通路的高度異質(zhì)的谷氨酸受體族。這些受體的功能為調(diào)節(jié)谷氨酸的突觸前的釋放和突觸后神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)谷氨酸刺激的敏感性。調(diào)節(jié)這些受體功能的化合物，特別是谷氨酸激動(dòng)劑和拮抗劑，可用于治療急性和慢性神經(jīng)變性性疾病，以及作為精神抑制藥，抗驚厥藥，止疼藥，抗焦慮藥，抗抑郁藥和止吐劑。
本發(fā)明提供式I化合物或其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中X代表一個(gè)鍵，S，O或NRa；且R代表(1-6C)烷基；(2-6C)鏈烯基；(2-6C)炔基或可選取代的芳基；可選取代的雜芳基；非芳族碳環(huán)基團(tuán)；非芳族雜環(huán)基；與一或兩個(gè)單環(huán)芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)的碳環(huán)基；與一或兩個(gè)單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)的雜環(huán)基；或由獨(dú)立地選自可選取代的芳基，可選取代的雜芳基，非芳族碳環(huán)基，非芳族雜環(huán)基，非芳族碳環(huán)基，非芳族雜環(huán)基，與一或兩個(gè)單環(huán)芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)的碳環(huán)基和與一或兩個(gè)單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)的雜環(huán)基的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氫或式(CO)nRb基團(tuán)；n為零或1；且Rb如R所定義。
認(rèn)為式I化合物含有至少四個(gè)不對(duì)稱碳原子；其中三個(gè)位于環(huán)丙烷環(huán)上，另兩個(gè)位于環(huán)戊烷環(huán)上。本發(fā)明包括所有式I化合物的立體異構(gòu)形式，包括每一個(gè)單獨(dú)的對(duì)映體及其混合物。
優(yōu)選式I化合物具有下列構(gòu)型
最優(yōu)選式Ib的構(gòu)型。
如此處所用，術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈烷基。(1-6C)烷基的實(shí)例包括(1-4C)烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和異丁基。
術(shù)語(2-6C)鏈烯基包括(2-4C)鏈烯基如烯丙基。
術(shù)語(2-6C)炔基包括(2-4C)炔基如丙炔基。
術(shù)語雜芳基包括含有一至四個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的芳族5-6元環(huán)，和含有一至四個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的5-6元環(huán)與一個(gè)苯環(huán)稠合的二環(huán)基或含有一至四個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的的5-6元環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基和吲哚基。
術(shù)語芳族基包括苯基和多環(huán)芳族的碳環(huán)如萘基。
如在術(shù)語“可選取代的雜芳基或芳基”中所用的術(shù)語“可選取代的”表示可以存在一個(gè)或多個(gè)(例如一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè))取代基，所述取代基可以選自當(dāng)存在于式I的化合物中時(shí)，不阻止式I的化合物調(diào)節(jié)親代謝的谷氨酸受體功能的原子和基團(tuán)。
可以存在于可選取代的雜芳基或芳族基團(tuán)中的原子和基團(tuán)的實(shí)例有氨基，羥基，硝基，鹵代基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷硫基，羧基，(1-6C)烷氧羰基，氨甲?；?，(1-6C)鏈烷?；被?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基磺?；被?，可選取代的苯基，可選取代的苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，苯磺?；被?，甲苯磺?；被?，(1-6C)氟代烷基和(1-6C)氟代烷氧基。特定的實(shí)例有氨基，羥基，氟代，氯代，溴代，碘代，甲基，甲氧基，甲硫基，羧基，乙酰氨基，甲磺?；趸?，乙酰基，苯氧基，3-三氟甲基苯氧基，4-氯代苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，甲磺酰氨基，三氟甲基，三氟甲氧基和四氟乙氧基。
可選取代的芳族基團(tuán)的實(shí)例有1-萘基，2-萘基，苯基，2-聯(lián)苯基，3-聯(lián)苯基，4-聯(lián)苯基，2-羥基苯基，3-羥基苯基，4-羥基苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，4-氟代苯基，2，3-二氟代苯基，2，4-二氟代苯基，2，5-二氟代苯基，3，4-氟代苯基，3，5-二氟代苯基，2，3，4-三氟代苯基，五氟苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，4-氯代苯基，2，3-二氯代苯基，2，4-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，3，5-二氯代苯基，3-氯-4-氟代苯基，2-溴代苯基，3-溴代苯基，4-溴代苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，4-氟代-3-甲基苯基，3-氟代-2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，2-三氟代甲基苯基，3-三氟代甲基苯基，4-三氟代甲基苯基，2-氟代-3-三氟代甲基苯基，3-三氟代甲基-4-氟代苯基，3-三氟代甲基-5-氟代苯基，2-氯代-5-三氟代甲基苯基，2-氟代-5-三氟代甲基苯基，3-三氟甲氧基苯基，3-四氟代乙氧基苯基，2-苯氧基苯基，3-苯氧基苯基，3-羧基苯基和4-羧基苯基。
術(shù)語“非芳族的碳環(huán)基”包括單環(huán)基團(tuán)，例如(3-10C)環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基或環(huán)癸基，和稠合的多環(huán)如1-金剛烷基或2-金剛烷基，1-decalyl，2-decalyl，3-decalyl，二環(huán)[3，3，0]辛-1-基，-2-基或-3-基，二環(huán)[4，3，0]壬-1-基，-2-基，-3-基或-7-基，二環(huán)[5，3，0]癸-1-基，-2-基，-3-基，-4-基，-8-基或-9-基，和二環(huán)[3，3，1]壬-1-基，-2-基，-3-基或-9-基。
術(shù)語“非芳族的雜環(huán)基”包括含有一個(gè)或兩個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的4-7元環(huán)，如氮雜環(huán)丁-1-基或-2-基，吡咯烷-1-基，-2-基或-3-基，哌啶-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，六氫吖庚因-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，oxetan-2-yl或-3-yl，四氫呋喃-2-基或-3-基，四氫吡喃-2-基，-3-基或-4-基，hexahydrooxepin-2-yl，-3-yl或-4-yl，thietan-2-yl或-3-yl，四氫噻吩-2-基或-3-基，四氫噻喃-2-基，-3-基或-4-基，hexahydrothiepin-2-yl，-3-yl或-4-yl，哌嗪-1-基或-2-基，嗎啉-1-基，-2-基或-3-基，硫代嗎啉-1-基，-2-基或-3-基，四氫嘧啶-1-基，-2-基，-4-基或-5-基，咪唑啉-1-基，-2-基或-4-基，咪唑烷-1-基，-2-基或-4-基，噁唑啉-2-基，-3-基，-4-基或-5-基，噁唑烷-2-基，-3-基，-4-基或-5-基，噻唑啉-2-基，-3-基，-4-基或-5-基或噻唑烷-2-基，-3-基，-4-基或-5-基。
術(shù)語“與一個(gè)或兩個(gè)單環(huán)芳族的或雜芳族基團(tuán)稠合的非芳族單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)”包括與苯環(huán)或與含有一個(gè)至四個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的芳族5-6元環(huán)稠合的(3-10C)環(huán)烷基，如2，3-二氫化茚基，1，2，3，4-四氫萘-1-基或-2-基，5，6，7，8-四氫喹啉-5-基，-6-基，-7-基或-8-基，5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基，-6-基，-7-基或-8-基，4，5，6，7-四氫苯并噻吩-4-基，-5-基，-6-基或-7-基，二苯并[2，3，6，7，]環(huán)庚-1-基或-4-基，二苯并[2，3，6，7，]環(huán)庚-4-烯-1-基或-4-基，或9-芴基。
術(shù)語“與一個(gè)或兩個(gè)單環(huán)芳族或雜芳族基團(tuán)稠合的非芳族的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)”包括與苯環(huán)或含有一個(gè)至四個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的芳族5-6元環(huán)稠合的含有一個(gè)或兩個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子的4至7元環(huán)，如2，3-二氫苯并吡喃-2-基，-3-基或-4-基，呫噸-9-基，1，2，3，4-四氫喹啉-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，9，10-二氫吖啶-9-基或-10-基，2，3-二氫苯并噻喃-2-基，-3-基或-4-基或二苯并噻喃-4-基。
當(dāng)R代表(1-6C)烷基時(shí)，實(shí)例有甲基，乙基和丙基。
當(dāng)R代表(2-6C)鏈烯基時(shí)，實(shí)例有烯丙基。
當(dāng)R代表(2-6C)炔基時(shí)，實(shí)例有丙炔基。
當(dāng)R代表可選取代的雜芳基時(shí)，其實(shí)例為2-嘧啶基。
當(dāng)R代表可選取代的芳基時(shí)，優(yōu)選其為未取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和苯基的取代基取代的2-萘基或苯基。
當(dāng)R代表可選取代的芳基時(shí)，其實(shí)例為2-萘基，苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，4-氟代苯基，3，4-二氟代苯基，五氟苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，4-氯代苯基，3，4-二氯代苯基，2，5-二氯代苯基，2-溴代苯基，3-溴代苯基，4-溴代苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟代甲基苯基和4-三氟代甲基苯基。
當(dāng)R代表取代的(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基時(shí)，其實(shí)例有未取代或在苯環(huán)上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)氟代烷基，(1-4C)氟代烷氧基，苯基，苯氧基，3-三氟代甲基苯氧基和4-氯代苯氧基的取代基取代的苯基(1-4C)烷基和二苯基(1-4C)烷基，特別是芐基和二苯基甲基。
R優(yōu)選代表苯基(1-4C)烷基或二苯基(1-4C)烷基，特別是芐基或二苯基甲基，其中任一苯環(huán)為未取代或被獨(dú)立選自氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、苯基、苯氧基、3-三氟甲基苯氧基和4-氯苯氧基的一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)取代基取代。
R的特殊實(shí)例為甲基，苯丙基，芐基，2-氟代芐基，3-氟代芐基，4-氟代芐基，2，3-二氟代芐基，2，4-二氟代芐基，2，5-二氟代芐基，3，5-二氟代芐基，3，4-二氟代芐基，2，3，4-三氟代芐基，2-氯代芐基，3-氯代芐基，4-氯代芐基，2，3-二氯代芐基，2-氯代-5-三氟代甲基芐基，3-氯代-4-氟代芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，4-氟代-3-甲基芐基，3-氟代-2-甲基芐基，3，5-二甲基芐基，4-異丙基芐基，2，4-二甲基芐基，2，5-二甲基芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基，3-氟代-4-甲氧基芐基，3-甲基-4-甲氧基芐基，4-三氟代甲基芐基，3-氟代-5-三氟代甲基芐基，3-三氟代甲氧基芐基，3-四氟代乙氧基芐基，4-苯基芐基，3-苯氧基芐基，3-(3-三氟代甲基苯氧基)芐基，3-(4-氯代-苯氧基)芐基和二苯甲基。
優(yōu)選Ra為氫。
X優(yōu)選代表一個(gè)鍵。
本發(fā)明包括式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可以與所述分子的酸性或堿性部分結(jié)合而存在和可以以酸加成的伯，仲，叔或季銨，堿金屬或堿土金屬鹽的形式存在。一般而言，可以通過使酸與式I化合物反應(yīng)制備酸加成鹽。一般通過使所需金屬鹽的氫氧化物形式與式I化合物反應(yīng)制備堿金屬和堿土金屬鹽。
一般用于形成此類鹽的酸包括無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸如對(duì)-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對(duì)-溴代苯磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸和乙酸，以及相關(guān)的無機(jī)和有機(jī)酸。因此，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，銨鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬尿酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，4-二酸鹽，己烷-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯代苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，苯丙酸鹽，苯丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，α-羥基丁酸鹽，甘醇酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘基-1-磺酸鹽，萘基-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽，鎂鹽，四甲基銨鹽，鉀鹽，三乙銨鹽，鈉鹽，甲銨鹽，鈣鹽等。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯和酰胺為在體內(nèi)可以水解得到所述式I化合物和藥學(xué)上可接受的醇或胺的式I化合物的酯或酰胺的衍生物。代謝不穩(wěn)定的酯的實(shí)例包括與(1-6C)鏈烷醇形成的酯，其中鏈烷醇部分可選由(1-8C)烷氧基，如甲醇，乙醇，丙醇和甲氧基乙醇取代。代謝不穩(wěn)定的酰胺實(shí)例包括與胺如甲胺形成的酰胺。
另一方面，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法，它包括(a)水解式II化合物
其中代表R1氫原子或?；襌2代表羧基或酯化的羧基，或其鹽；(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫原子，(2-6C)鏈烷?；?，(1-4C)烷基，(3-4C)鏈烯基或苯基(1-4C)烷基，其中苯基為未取代或被鹵素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或?yàn)槠潲}；或(c)對(duì)式IV化合物去保護(hù)
其中R6代表氫原子或氮保護(hù)基且每一個(gè)R7和R8獨(dú)立地代表氫原子或羧基保護(hù)基，或其鹽；此后，如需要和/或要求(i)解析式I化合物；(ii)將式I化合物轉(zhuǎn)化為其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺；和/或(iii)將式I化合物或其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
羧基和胺基的保護(hù)一般在McOmie，Protecting Groups in OrganicChemisty(Pleum Press，NY，1973)和Greene和Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis(2nd.Ed.，John Wiley& Sons，NY，1991)中被介紹。羧基保護(hù)基的實(shí)例包括烷基，例如甲基，乙基，叔丁基和叔戊基；芳烷基如芐基，4-硝基芐基，4-甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，2，4-二甲氧基芐基，2，4，6-三甲氧基芐基，2，4，6-三甲基芐基，二苯甲基和三苯甲游基；甲硅烷基如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基；烯丙基如2-丙烯基和1-(三甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。胺保護(hù)基的實(shí)例包括酰基，如式R11CO基團(tuán)，其中R11代表(1-6C)烷基，(3-10C)環(huán)烷基，苯基(1-6C)烷基，苯基，(1-6C)烷氧基，苯基(1-6C)烷氧基，或(3-10C)環(huán)烷氧基，其中苯基可選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氨基，羥基，硝基，鹵素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，羧基，(1-6C)烷氧羰基，氨基甲?；?，(1-6C)鏈烷酰氨基，(1-6C)烷基磺?；被交酋；被妆交酋；被?1-6C)氟代烷基取代基取代。
式II化合物可以在酸，如鹽酸或硫酸，或者堿，如堿金屬氫氧化物，像氫氧化鈉存在下方便地水解。水解在含水溶劑如水和在溫度范圍50-200℃方便地進(jìn)行。
式III化合物可以在堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，鈉或鉀，或者堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇存在下方便地水解。合適的反應(yīng)介質(zhì)包括水。溫度方便在50-150℃范圍內(nèi)。
優(yōu)選R1為氫和(2-6C)鏈烷?；缫阴；?。
當(dāng)R2代表酯化的羧基時(shí)，它們優(yōu)選為(1-6C)烷氧羰基，如乙氧基羰基。
可以用常規(guī)的方法對(duì)式IV化合物去保護(hù)。因此，可以通過水解去除烷基羧基保護(hù)基團(tuán)。通過在堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，鈉或鉀，或者堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇，或者酸如鹽酸存在下加熱式IV化合物可以方便地進(jìn)行水解。水解方便在溫度10至300℃范圍進(jìn)行。通過氫化可以方便地去除芳烷基羧基保護(hù)基。氫化可以通過使式IV化合物在VIII族金屬催化劑，例如鈀催化劑如鈀炭存在下與氫反應(yīng)方便地進(jìn)行。反應(yīng)的合適溶劑包括醇如乙醇。反應(yīng)方便在溫度0至100℃范圍進(jìn)行。也可以通過水解方便地去除?；?胺保護(hù)基)，例如像所述去除烷基羧基保護(hù)基的過程。
可以通過使式V化合物
與堿金屬氰化物，如氰化鋰，鈉或鉀，和鹵化銨，如氯化銨反應(yīng)制備式II化合物。已發(fā)現(xiàn)在超聲下進(jìn)行反應(yīng)更有利。因此，在適當(dāng)?shù)南♂寗┤缫译娲嬖谙聦Ⅺu化銨與色譜級(jí)的氧化鋁混合更有利。然后用超聲對(duì)所述混合物進(jìn)行處理，其后加入式V化合物，并對(duì)所述混合物再一次處理。然后加入堿金屬氰化物，隨后用超聲進(jìn)一步處理。
然后使所產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)的氨基腈的混合物在合適的堿，如胺像二異丙基乙胺存在下和在合適的溶劑如二氯甲烷中與乙酰化試劑，如乙酰氯反應(yīng)得到非對(duì)映的酰氨基腈?？梢苑奖愕貙⑺璧姆菍?duì)映體從此混合物中分離，如通過色譜。
可以通過使式V化合物與堿金屬氰化物，如氫化鋰，鈉或鉀，和碳酸銨在醇水溶液如乙醇水溶液中反應(yīng)制備式III化合物。所述反應(yīng)方便在溫度35至150℃范圍內(nèi)進(jìn)行。如需要，然后用式R4Cl和/或R5Cl的適當(dāng)化合物使式III化合物烷基化。
可以通過氫化式VI化合物(其中Ra-＝代表可氫化為R的基團(tuán))制備式V化合物，其中X代表一個(gè)鍵且R代表(1-6C)烷基或取代的(1-6C)烷基
例如，當(dāng)RX代表未取代或取代的芐基時(shí)，Ra代表未取代或取代的苯基。作為選擇，可以使式VI的化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑如有機(jī)鋅試劑，像溴化苯基鋅反應(yīng)得到式V的化合物。
也可以將生成的式V化合物差向異構(gòu)化，例如，通過用強(qiáng)堿如乙醇鈉在乙醇中處理。
可以在VIII族金屬催化劑，如Raney鎳的存在下方便地進(jìn)行氫化。適當(dāng)?shù)娜軇┌ト缫宜嵋阴?。溫度范圍方便?至100℃。
可以通過式VII化合物的脫水制備式VI化合物。
脫水反應(yīng)可以在脫水劑，例如磺酰氯如對(duì)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯存在下方便地進(jìn)行。
作為選擇，也可以通過在鈀催化劑，例如，鈀炭存在下使式VII化合物氫化制備式V化合物。
可以通過使式VIII化合物
與強(qiáng)堿(例如二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰)反應(yīng)得到烯醇鹽(enolate salt)來制備式VII化合物。然后使烯醇鹽在路易斯酸，如BF3醚化物存在下與式RaCHO醛反應(yīng)。合適的溶劑包括醚，如四氫呋喃。
作為選擇，可以通過使式VIII化合物與式RaCHO醛在吡咯烷存在下反應(yīng)制備式V化合物。合適的反應(yīng)溶劑包括醇，如乙醇。反應(yīng)方便在溫度0至100℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
也可以通過使式VIII化合物與式RaCHO醛在堿如氫氧化鈉存在下并在含水反應(yīng)介質(zhì)如水中反應(yīng)制備式VI化合物。在此反應(yīng)條件下，可以用水解除去保護(hù)基團(tuán)R2。也可以重新引入。例如，可以通過使式VI化合物與氯代甲酸乙酯在堿，如三乙胺存在下反應(yīng)重新引入乙基保護(hù)基團(tuán)。
式VIII化合物為已知的并可以通過使2-環(huán)戊烯-1-酮與羧基保護(hù)的(dimethyl sulfuranylidene)acetate反應(yīng)制備。反應(yīng)的合適的溶劑包括芳族烴，如甲苯?？梢酝ㄟ^色譜分離所需的非對(duì)映的產(chǎn)物。在歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)EP-A1-0696577中的實(shí)施例19中介紹了制備1S，5R，6S-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸的過程。
也可以通過使式VIII化合物的烯醇鹽烷基化制備式V化合物，其中X代表一個(gè)鍵。適合的烷基化試劑包括式RZ化合物，其中Z代表離去原子或基團(tuán)，例如，鹵原子如溴。因此可以通過與強(qiáng)堿，如(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應(yīng)使式VIII化合物方便地轉(zhuǎn)化為烯醇的鹽，然后使其與烷基化試劑反應(yīng)。反應(yīng)的合適的溶劑包括醚如乙醚和四氫呋喃。
作為選擇，可以通過使式IX化合物
與羧基保護(hù)的(dimethyl sulfuranylidene)乙酸酯反應(yīng)制備式V化合物。反應(yīng)的合適的溶劑包括芳族烴，如甲苯。
可以通過使式X的化合物烷基化制備式V的化合物，其中X代表NH。
用常規(guī)的方法，例如通過使式X化合物與式RZ化合物(其中Z代表離去基團(tuán)如鹵原子)在堿存在下反應(yīng)進(jìn)行烷基化。
通過幾種方法可以由式VIII化合物制備式X化合物。
根據(jù)一種方法，使式VIII化合物在堿，如堿金屬醇鹽存在下與式RONO化合物反應(yīng)得到肟。所述反應(yīng)通常根據(jù)Williams，J.R.等(J.Org.Chem.，1982，47，2356)和Wheeler，T.N.和Meinwald.(J.Org.Synth.VI，1988，840)所述方法進(jìn)行。然后將肟還原，例如通過在鈀催化劑存在下或使用鋅(于鹽酸中)氫化。還原過程一般是分別根據(jù)J.Med.Chem.，1984，27，20和Fischer，H.Org.Synth III，1955，513所述各方法進(jìn)行。
根據(jù)另一種方法，使式VIII化合物在堿，如二異丙基氨化鋰或二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰存在下與芳基磺酰基疊氮化物反應(yīng)得到疊氮化物。所述反應(yīng)一般根據(jù)Evans，D.A.等(J.Am.Chem.Soc.，1990，112，4011-4030)所述方法進(jìn)行。然后將所述疊氮化物還原，例如通過在鈀炭存在下，或用氯化亞錫氫化。所述還原反應(yīng)一般根據(jù)Evans等人(上述)所述方法進(jìn)行。
根據(jù)另一種方法，使式VIII化合物在堿，例如二異丙基氨化鋰或二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰存在下與式C(NO2)4化合物反應(yīng)得到硝基化合物。所述反應(yīng)一般根據(jù)Rathore，R.等(Tetrahedron Lett.，1993，49，1859-1862)所述方法進(jìn)行。然后將所述硝基化合物還原，例如在鈀催化劑存在下用甲酸銨。所述還原反應(yīng)一般按Ram，S.等.(TetrahedronLett；1984，25，3415-3418)所述方法進(jìn)行。
可以通過使式VIII化合物在堿存在下與式R-S-S-R化合物反應(yīng)制備式V化合物，其中X代表S。所述反應(yīng)一般根據(jù)Trost，B.M.等(J.Am.Chem.Soc.，1975，97，438-440)所述方法進(jìn)行。
通過使式XI烷基化可以制備式V化合物，其中X代表O。
可以用常規(guī)的方法進(jìn)行烷基化反應(yīng)。例如，可以使式XI化合物與式R-Z化合物(其中Z代表離去原子或基團(tuán)，如鹵原子)在堿存在下反應(yīng)。作為選擇，通過使式ROH的相應(yīng)酚與式XI化合物根據(jù)熟知的Mitsunobu反應(yīng)制備式V化合物，其中R代表芳族基。因此，式ROH的酚在三芳基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下與式XI化合物反應(yīng)。
可以通過使式VIII化化物在堿存在下與二甲基二環(huán)氧乙烷反應(yīng)制備式XI化合物。所述反應(yīng)一般根據(jù)Guertin，K.R.等(Tetrahedron Lett.；1991，32，715)所述方法進(jìn)行。
認(rèn)為此處所述的許多中間體，例如式II，III和IV化合物為新的化合物并提供作為本發(fā)明的其他部分。
根據(jù)本發(fā)明所給予化合物的特定劑量理應(yīng)由病人的特定情況決定，包括所給予的化合物，給藥途徑，所治療的特定的疾病以及類似的考慮?？梢砸远喾N途徑包括口腔，直腸，透皮，皮下，靜脈，肌內(nèi)，或經(jīng)鼻途徑給予所述化合物?；蛘撸梢酝ㄟ^連續(xù)輸液給予所述化合物。一般日劑量含有約0.01mg/kg至約100mg/kg的本發(fā)明的活性化合物。優(yōu)選日劑量為約0.05mg/kg至約50mg/kg，更優(yōu)選為約0.1mg/kg至約25mg/kg。
已經(jīng)證明過量或不適當(dāng)?shù)呐d奮性氨基酸傳導(dǎo)刺激易影響多種生理功能。認(rèn)為本發(fā)明的式I化合物具有治療哺乳動(dòng)物與此種疾病有關(guān)的多種神經(jīng)性疾病，包括急性神經(jīng)性疾病如心臟分流術(shù)和心臟移植后的大腦缺損，中風(fēng)，大腦缺血，脊髓損傷，頭損傷，產(chǎn)期缺氧，心動(dòng)停止，和低血糖神經(jīng)元損傷的能力。認(rèn)為式I化合物具有治療各種慢性神經(jīng)性疾病，如Alzheimer’s病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化，AIDS-誘導(dǎo)的癡呆，眼損傷和視網(wǎng)膜病，識(shí)別障礙，以及自發(fā)性和藥物誘導(dǎo)的巴金森氏綜合癥的能力。本發(fā)明也提供治療這些疾病的方法，它保括給予需要此治療的病人有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
也認(rèn)為本發(fā)明的式I化合物能夠治療哺乳動(dòng)物與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的其他神經(jīng)性疾病，包括肌肉抽搐，驚厥，偏頭痛，尿失禁，尼古丁戒除，精神病，(如精神分裂癥)鴉片制劑的耐受和戒除，焦慮癥，嘔吐，腦水腫，鈍痛和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。式I化合物也用作抗抑郁劑和止痛劑。因此，本發(fā)明也提供治療這些疾病的方法，它包括給予需要此治療的病人有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)行試驗(yàn)以證明式I化合物影響興奮性氨基酸受體的能力。通過1S，3R-ACPD-敏感的[3H]谷氨酸與大鼠腦細(xì)胞膜結(jié)合的選擇性替代證明對(duì)親代謝的谷氨酸受體的親和性。如Schoepp和True.Schoepp和True，Neuroscience Lett.，145，100-104(1992)和Wright等.，J.Neurochemistry 63，938-945，1994所述用大鼠前腦的粗膜進(jìn)行[3H]谷氨酸的結(jié)合。在本試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)實(shí)施例產(chǎn)物給出的IC50均小于10μM。例如，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1化合物的IC50為0.32μM。
基于對(duì)在細(xì)胞內(nèi)第二信使受體介導(dǎo)的變化的研究，親代謝的谷氨酸受體或者偶合增強(qiáng)磷酸肌醇的水解或者減少forskolin刺激的cAMP的形成。如D.D.Schoepp和B.G.Johnson[Neurochemistry International22277-283(1993)]所述用大鼠海馬的切片和人mGluR2表達(dá)非神經(jīng)元細(xì)胞(D.D.Schoepp等，Neuropharmacology，34843-850，1995)測(cè)試了化合物阻止通過mGluR激動(dòng)劑(1S，3R-ACPD，20μM)抑制forskolin(30μm)刺激的cAMP形成的能力。
測(cè)試了此處實(shí)施例4的產(chǎn)物并發(fā)現(xiàn)它在小鼠升高和迷宮模型(mouse elevated plus maze model)(Lister，Psychopharmacology，92180-185；1987)中顯示抗焦慮的作用。
測(cè)試了此處實(shí)施例25的產(chǎn)物并發(fā)現(xiàn)它在小鼠有條件主動(dòng)回避應(yīng)答模型(mouse conditioned Active response model)中顯示神經(jīng)方面的性能。(Pfeiffer & Jenney，Ann.N.Y.Acad.Sci.，66293-246，1957；Maffii，J.Pharm.Pharmacol.，11129-139，1959；Cook和Weidley，Ann；N.Y.Acad.Sci.，66790-752，1957；Janke，Handbook of Experimental Pharmacology，Vol.55/I，New YorkPlenum Press，1978).
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)溫血哺乳動(dòng)物一種或多種親代謝的谷氨酸受體功能的方法，它包括給予有效量的式I化合物或其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選將本發(fā)明的化合物在給藥前制成制劑。因此，本發(fā)明的另一方面為藥用制劑，它包括式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。用熟知和容易得到的組分通過熟知的方法制備本發(fā)明的藥用制劑。在制備本發(fā)明組合物時(shí)，通常將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包封在載體內(nèi)，且可以以膠囊，小藥囊，紙，或其他容器的形式。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是作為活性組分的載體，賦形劑，或介質(zhì)的固體，半固體，或者液體材料。所述組合物可以為含有例如高達(dá)10％(重量)的活性化合物的片劑，丸劑，粉劑，糖錠，小藥囊劑，扁囊劑，酏劑，懸浮劑，乳劑，溶液，糖漿，氣溶膠，膏劑，軟和硬明膠膠囊劑，栓劑，無菌注射液和無菌包裝粉末形式。
合適的載體，賦形劑和稀釋劑的部分實(shí)例包括乳糖，葡聚糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，樹膠，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，糖漿水，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸鎂和礦物油。所述制劑另外可以包括潤(rùn)滑劑，潤(rùn)濕劑，乳化和懸浮劑，防腐劑，甜味劑或矯味劑?？梢耘渲票景l(fā)明組合物以通過本領(lǐng)域熟知的方法給病人服藥后提供迅速，持續(xù)或緩慢釋放的活性組分。
優(yōu)選本發(fā)明組合物以單位劑量形式制成，每一劑量含有約5mg至約500mg，更優(yōu)選約25mg至約300mg的活性組分。術(shù)語“單位劑量形式”指適合作為病人和其他哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理上的獨(dú)立單位，每一單位含有計(jì)算能夠產(chǎn)生所需的治療作用的預(yù)先測(cè)定量的活性物質(zhì)，以及適合的藥用載體，稀釋劑，或賦形劑。下列制劑的實(shí)施例僅為說明性目的而不準(zhǔn)備在任何方面限定本發(fā)明的范圍。
制劑1用下列組分制備硬明膠膠囊用量(mg/膠囊)活性組分 250干淀粉 200硬脂酸鎂 10總計(jì) 460mg將上述組分混合并以460mg的量裝填于硬明膠膠囊中。
制劑2用下列組分制備片劑用 量(mg/片)活性組分 250微晶纖維素 400煅燒過的二氧化硅 10硬脂酸 5總計(jì) 665mg將上述組分混合并以每片665mg壓縮成片。
制劑3制備含有下列組分的氣溶膠溶液重量(％)活性組分 0.25乙醇 29.75拋射劑 22 70.00(氯代二氟甲烷)總計(jì) 100.00將活性化合物與乙醇混合并將所述混合物加至一份拋射劑22中，冷至-30℃并轉(zhuǎn)移至填充設(shè)備中。然后將所需的量裝入不銹鋼容器中并用剩余的拋射劑稀釋。然后將閥裝置安在所述容器上。
制劑4如下制備每片含有60mg活性組分的片劑活性組分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉1mg總計(jì) 150mg使活性組分，淀粉和纖維素通過美國(guó)45目篩并完全混合。將聚乙烯吡咯烷酮與產(chǎn)生的粉末混合隨后過美國(guó)14目篩。將如此得到的顆粒于50℃干燥并過美國(guó)18目篩。然后將羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石粉(預(yù)先過美國(guó)60目篩)加至顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓片得到片重為150mg的片劑。
制劑5如下制備含有80mg藥物的膠囊活性組分 80mg淀粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg總計(jì) 200mg將活性組分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混合，過45目篩，并以200mg的量裝填于硬明膠膠囊中。
制劑6如下制備每粒含有225mg活性組分的栓劑活性組分 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總計(jì) 2225mg將活性組分過美國(guó)60目篩并懸浮于預(yù)先用最少熱量融化的飽和脂肪酸的甘油酯中。然后將所述混合物倒入標(biāo)準(zhǔn)2g容量的栓劑模中并使其冷卻。
制劑7如下制備每5ml含50mg藥物的懸浮劑活性組分 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml矯味劑 q.v著色劑 q.v純水至總量 5ml使所述藥物通過45目美國(guó)篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成平滑的漿料。用部分水稀釋苯甲酸溶液、矯味劑和色素并加入所述漿料中，同時(shí)攪拌。然后加入足量的水到所需要的體積。
制劑8如下制備靜脈制劑活性組分 100mg甘露糖醇 100mg5N氫氧化鈉 200ml純水至總量 5ml下列實(shí)施例解釋本發(fā)明。
下述中用到下列縮寫EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氫呋喃；EtOH，乙醇；IPA，異丙醇；DBU，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；Et2O，乙醚；DMAP，4-二甲氨基吡啶；TsOH，對(duì)-甲基苯磺酸；GC，氣相色譜；nOe核Overhauser效應(yīng)；TLC，薄層層析；HPLC高壓液相層析；m-CPBA，間-氯代過苯甲酸；FDMS，場(chǎng)解析質(zhì)譜。
制備1溴化羰基乙氧基甲基二甲基硫鎓將溴代乙酸乙酯(265g)和二甲硫(114g)的丙酮(500ml)溶液于室溫下攪拌。三天后，通過過濾所述反應(yīng)混合物分離目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)88-90℃。
制備2(1SR，5SR，6SR)2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯用1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(30.2g)處理溴化羰基乙氧基甲基二甲基硫鎓(45.5g)的甲苯(350ml)溶液。于室溫下攪拌生成的混合物。一小時(shí)后，用2-環(huán)戊烯-1-酮(19.57g)處理所述反應(yīng)混合物。再過18小時(shí)后，向1N鹽酸/氯化鈉溶液中加入所述反應(yīng)混合物。用乙醚萃取所形成的混合物。用硫酸鎂干燥合并的醚萃取物，過濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷線性梯度洗脫，得到22.81g目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)36-38℃。
FDMSm/z＝168(M+)C9H12O3計(jì)算值C，64.27；H，7.19實(shí)測(cè)值C，64.54；H，7.11
實(shí)施例11SR，2SR，3RS，5RS，6SR-2-氨基-3-(3-苯丙基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸和1SR，2RS，3RS，5RS，6SR-2-氨基-3-(3-苯丙基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸的混合物(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(3-苯基-1-羥基丙基)-二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。在N2氣流下，于-78℃向制備2產(chǎn)物(2.0g，11.9mmol)的無水THF(200ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1M的THF溶液，13.1ml，13.1mmol)。通過導(dǎo)管向該溶液中加入預(yù)混合的氫化肉桂醛(2.0g，14.3mmol)和BF3.Et2O(2.0g，14mmol)的無水THF(100ml)溶液。3h后，用飽和的NH4Cl驟冷所述反應(yīng)混合物。使所述反應(yīng)混合物于Et2OH和H2O之間分配，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。所得產(chǎn)物經(jīng)層析(10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生2.9g(79％)的目標(biāo)化合物FDMSM+＝302。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-苯基)丙烯-1-基)-二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。在N2氣流下，將DBU(1.9g，12.6mmol)和甲磺酰氯(0.9g，6.3mmol)加至步驟(a)產(chǎn)物(1.9g，6.3mmol)的CH2Cl2(15ml)冷溶液中。使所述反應(yīng)于環(huán)境溫度下進(jìn)行16h，然后加入DBU(1.9g，12.6mmol)，并將所述反應(yīng)混合物加熱并回流4h。用1N HCl洗滌所述反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)有機(jī)層并減壓濃縮。經(jīng)HPLC(20％EtOAc/己烷)純化粗品得到1.2g(66％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝284；C18H20O3計(jì)算值C，76.05；H，7.09.實(shí)測(cè)值C，75.74；H，7.08.
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(3-苯丙基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。將步驟(b)產(chǎn)物(0.97g，3.4mmol)和Raney Ni(0.25g)在EtOAc中混合并通入H2(60psi)5至30分鐘。濾除催化劑并將濾液減壓濃縮得到0.95g(97％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝286；C18H22O3.-0.25H2O計(jì)算值C，74.33；H，7.80.實(shí)測(cè)值C，74.33；H，7.73.
(d)將(NH4)2CO3(0.95g，12.2mmol)和KCN(0.26g，4.0mmol)的H2O(40ml)溶液加入步驟(c)產(chǎn)物(0.8g，2.8mmol)的EtOH(40ml)溶液中。將所述反應(yīng)混合物于60℃下攪拌96h，然后冷至環(huán)境溫度并部分濃縮。過濾收集乙內(nèi)酰脲中間體，然后重新溶于乙腈(25ml)中并用DMAP(0.054g，0.4mmol)和碳酸氫二叔丁酯(1.6g，7.6mmol)的CH3CN(5ml)溶液處理。將所述反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后分配于NaHSO4水溶液和Et2O之間。干燥分離的有機(jī)層(MgSO4)并濃縮得到1.0g氨基甲酸雙二叔丁酯保護(hù)的乙內(nèi)酰脲。將此產(chǎn)物與2N氫氧化鈉(5ml)混合并攪拌24h。加入HCl(6N，6ml)水溶液，并將混合物再攪拌72h。濃縮所述反應(yīng)混合物，隨后重新溶于20ml EtOH/H2O(1∶1)的混合物中。將pH調(diào)至3，并將所述溶液冷至0℃。過濾固體并用H2O和丙酮洗滌得到0.212g目標(biāo)化合物。將濾液經(jīng)陽離子交換層析(Dowex 50WX8-100陽離子交換樹脂)另外得到0.064g目標(biāo)化合物?？傆?jì)獲得0.276g(33％)目標(biāo)化合物。mp＝248-249℃；FDMSM+＝303；C17H21NO4計(jì)算值C，67.30；H，6.99；N，4.62.實(shí)測(cè)值C，67.09；H，6.78；N，4.66.
實(shí)施例21SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，5-二甲基)芐基)二環(huán)-[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，5-二甲基)苯基羥基甲基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(a)和1(b)的方法，使用制備2的產(chǎn)物(5.0g，29.8mmol)和2，5-二甲基苯甲醛(4.8g，35.8mmol)制備目標(biāo)化合物。經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化后得到目標(biāo)化合物(4.7g，52％)。FDMSM+＝302。C18H22O4計(jì)算值C，70.66；H，7.38.實(shí)測(cè)值C，70.53；H，7.38.
(b)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3((2，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。通過在環(huán)境溫度下通入60psi的H2，用5％Pd炭(1.0g)氫化步驟(a)的產(chǎn)物(4.1g，13.6mmol)達(dá)24h制備目標(biāo)化合物。濾除催化劑并蒸發(fā)溶劑得到3.6g(93％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝286。C18H22O3分析計(jì)算值C，75.50；H，7.74.實(shí)測(cè)值C，75.71；H，7.78.
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。將KCN(3.7g，56mmol)，NH4Cl(3.0g，56mmol)和Al2O3(37g)在CH3CN中的混合物于N2氣流下在Branson 3200超聲浴中超聲1hr。然后加入步驟(b)的產(chǎn)物(0.6g，5.6mmol)并于45℃超聲72hrs。將所述反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾并濃縮其濾液至干。將如此得到的中間體氨基腈溶于CH2Cl2，冷至0℃，并用乙酰氯(1.5g，19.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.5g，19.2mmol)的CH2Cl2液處理。使所述反應(yīng)于環(huán)境溫度下進(jìn)行1h，然后將反應(yīng)混合物分配于CH2Cl2和H2O之間。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化。由此得到1.0g(50％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，5-二甲基)芐基二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.70g(35％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，5-二甲基)芐基二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝177-178℃。FDMSM+＝354.C21H26N2O3.0.4H2O計(jì)算值C，69.74；H，7.47；N，7.75。實(shí)測(cè)值C，69.62；H，7.33；N，7.92.(B)mp＝184-186℃。FDMSM++1＝355。C21H26N2O3計(jì)算值C，71.76；H，7.39；N，7.90。實(shí)測(cè)值C，71.86；H，7.14；N，8.33。立體化學(xué)用nOe確證。
(d)將由步驟(c)得到的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.8g，2.4mmol)在5N HCl中加熱回流過夜。然后將所述反應(yīng)化合物濃縮至干并經(jīng)陰離子交換層析(Bio-Rad AG1-X8，用吡啶水溶液洗脫)純化。濃縮洗脫液得到白色固體，用H2O洗滌得到0.11g(15％)目標(biāo)化合物。mp＞250℃。C17H21N1O4-0.2H2O計(jì)算值C，67.31；H，7.03；N，4.56.實(shí)測(cè)值C，66.63；H，6.99；N，4.62.
實(shí)施例31SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-苯基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2.6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(4-苯基亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(a)的方法，使用制備(2)的產(chǎn)物(5.0g，29.7mmol)和4-聯(lián)苯基醛(biphenylcarboxaldehyde)(6.5g，35.8mmol)，然后用催化性的TsOH和回流甲苯使中間體烯丙基甲醇脫水，制備目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化并用EtOAc/己烷重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物3.7g(37％)mp＝167-169℃；FDMSM++1＝333；C22H20O3.0.5H2O計(jì)算值C，78.43；H，6.13，實(shí)測(cè)值C，78.67；H，6.20。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-苯基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法用步驟(a)的產(chǎn)物(3.5g，10.5mmol)和Raney Ni(0.9g)制備目標(biāo)化合物。所述產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)純化得到2.4g(69％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝334，C22H22O3-0.4gH2O計(jì)算值C，77.35；H，6.73，實(shí)測(cè)值C，72.24；H，6.55。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-苯基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于環(huán)境溫度下將步驟(b)的產(chǎn)物(2.4g，7.2mmol)加至乙醇Na(通過將Na球(0.2g，8.7g-原子)溶于EtOH(100ml)中制備)溶液中。將所述反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌至用GC判定反應(yīng)完全，然后用1NHCl酸化。將所述產(chǎn)物分配于Et2O和NaHCO3水溶液之間。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并濃縮至干得到目標(biāo)化合物(2.2g，92％)。mp＝140-142℃。FDMSM+＝334。C22H22O3計(jì)算值C，79.02；H，6.63。實(shí)測(cè)值C，80.18；H，7.14。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-苯基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。用實(shí)施例1(d)的方法和使用步驟(c)的產(chǎn)物(2.1g，6.3mmol)，KCN(4.1g，63mmol)，NH4Cl(3.0g，63mmol)和Al2O3(41g)制備目標(biāo)化合物，隨后在CH2Cl2中用乙酰氯(1.3g，16.8mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.2g，16.8mmol)乙?；?。由CH2Cl2中結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(0.6g，26％)。
(e)根據(jù)實(shí)施例2(d)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(0.6g，1.5mmol)在2或5N HCl中回流制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)化合物蒸發(fā)至干。然后將所述粗品產(chǎn)物于pH 10時(shí)溶于H2O中并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3時(shí)沉淀，過濾并用H2O、IPA和EtOAc洗滌，得到0.06g(11％)白色固體狀的目標(biāo)化合物。mp＝260-261℃。FDMSM+-1＝350。C21H21NO4-0.25NH4Cl計(jì)算值C，69.65；H，6.07；N，4.64.實(shí)測(cè)值C，69.92；H，6.21；N，4.37.
實(shí)施例41SR，2SR，3SR，5RS，6SR-氨基-3-((3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(a)和1(b)的方法，使用制備2的產(chǎn)物(6.0g，35.7mmol)和3-甲基苯甲醛(5.1g，42.8mmol)，隨后用催化性的TsOH和回流甲苯使中間體烯丙基甲醇脫水，制備目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生7.3g(76％)的目標(biāo)化合物mp＝105-107℃。FDMSM+＝270。C17H18O3計(jì)算值C，75.53；H，6.71。實(shí)測(cè)值C，76.61；H，6.75。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物(5.8g，21.5mmol)和Raney Ni(1.5g)制備目標(biāo)化合物。經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到4.5g(77％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝272。C17H20O3計(jì)算值C，74.97；H，7.40。實(shí)測(cè)值C，75.18；H，7.44。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(3.0g，11.0mmol)，KCN(7.2g,110mmol)，NH4Cl(5.9g，110mmol)和Al2O3(40g)，隨后用乙酰氯(2.4g，30.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.9g，30.3mmol)?；苽淠繕?biāo)化合物。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化。由此得到2.2g(58％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.90g(24％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝166-168℃。FDMSM+＝340。C20H24O3N2計(jì)算值C，70.57；H，7.11；N，8.23。實(shí)測(cè)值C，70.35；H，7.17；N，8.39。(B)mp＝58-62℃。FDMSM++1＝341。C20H24O3N2計(jì)算值C，70.57；H，7.11；N，8.23。實(shí)測(cè)值C，70.80；H，7.19；N，8.23。立體化學(xué)用nOE確證。
(d)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(1.0g，2.9mmol)在5NHCl中回流制備目標(biāo)化合物。得到0.64g(75％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃，F(xiàn)DMSM++1＝290。C16H19N1O4計(jì)算值C，66.42；H，6.62；N，4.84.實(shí)測(cè)值C，66.58；H，6.52；N，4.59。
實(shí)施例51SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，4-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2.6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(a)的方法，使用制備2的產(chǎn)物(8.1g，48.1mmol)和2，4-二甲基苯甲醛(7.74g，57.8mmol)制備目標(biāo)化合物。通過用TsOH在甲苯中回流使中間體烯丙基甲醇脫水。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化提供1.6g(12％)的目標(biāo)化合物mp＝67-69℃；FDMSM+＝284；C18H20O3計(jì)算值C，76.03；H，7.09。實(shí)測(cè)值C，76.13；H，7.18。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(1.6g，5.6mmol)和Raney Ni(0.4g)制備目標(biāo)化合物。所述產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到1.0g(62％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二甲基)芐基)-二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(1.0g，3.5mmol)和Na金屬(0.1g，4.3g-原子)制備目標(biāo)化合物。萃取后處理得到1.0g(99％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝286。C18H22O3計(jì)算值C，75.50；H，7.74；實(shí)測(cè)值C，75.61；H，7.51。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，4-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，4-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1 0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(1.2g，4.2mmol)，NH4Cl(2.2g，42mmol)，KCN(2.7g，42mmol)和Al2O3(48g)制備目標(biāo)化合物。將所得的氨基腈粗品用乙酰氯(0.4g，5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.6g，5mmol)乙?；?。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化，得到0.5g(34％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，4-二甲基)芐基)二環(huán)-[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.4g(27％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，4-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝207-208℃，F(xiàn)DMSM+＝354。C21H26N2O3計(jì)算值C，71.16；H，7.39；N，7.90。實(shí)測(cè)值C，71.34；H，7.44；N，7.67。(B)mp＝103-105℃，F(xiàn)DMSM+＝354。C21H26N2O3·0.7EtOAc計(jì)算值C，68.70；H，7.65；N，6.73。實(shí)測(cè)值C，68.82；H，7.48；N，6.94。
(e)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法用步驟(d)的產(chǎn)物1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，4-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.32g，0.9mmol)在5N HCl中回流制備目標(biāo)化合物，得到0.235g(86％)目標(biāo)化合物mp＞250℃，F(xiàn)DMSM+＝303；C17H21NO4計(jì)算值C，67.31；H，6.98；N，4.62。實(shí)測(cè)值C，67.10；H，7.07；N，4.89。
實(shí)施例61SR，2SR，3SR，5RS，6SR-氨基-3-((4-(2-丙基))芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(2-丙基))亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(a)的方法，使用制備2的產(chǎn)物(4.2g，25mmol)和4-異丙基苯甲醛(4.4g，30mmol)制備目標(biāo)化合物。通過用催化的TsOH在甲苯中回流使中間體烯丙基甲醇脫水。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生2.7g(36％)的目標(biāo)化合物FDMSM+＝298。C19H22O3計(jì)算值C，76.48；H，7.43。實(shí)測(cè)值C，76.43；H，7.41。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(2-丙基)芐基)-二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(2.1g，7mmol)和Raney Ni(0.5g)制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到1.8g(85％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝300。C19H24O3計(jì)算值C，75.97；H，8.05。實(shí)測(cè)值C，75.87；H，8.05。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(2-丙基)芐基)-二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(1.8g，5.9mmol)和Na(0.15g，6.5g-原子)制備目標(biāo)化合物。萃取后處理得到1.8g(99％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝300。C19H24O3計(jì)算值C，75.97；H，8.05。實(shí)測(cè)值C，76.19；H，7.80。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-(2-丙基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-(2-丙基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(1.7g，5.7mmol)，KCN(3.7g，57mmol)，NH4Cl(3.1g，57mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。用乙酰氯(0.6g，7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.9g，7mmol)將所述中間體氨基腈乙?；?。將所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)純化得到0.8g(38％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-(2-丙基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.3g(14％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-(2-丙基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝225-227℃。FDMSM+＝368。C22H28N2O3計(jì)算值C，71.71；H，7.66；N，7.60。實(shí)測(cè)值C，71.56；H，7.59；N，7.62。(B)；mp＝71-80℃。FDMSM+＝368。C22H28N2O3計(jì)算值C，71.71；H，7.66；N，7.60。實(shí)測(cè)值C，71.76；H，7.62；N，7.58。
(e)用步驟(d)的2SR非對(duì)映體產(chǎn)物(0.6g，1.6mmol)在5N HCl(50ml)中回流過夜制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)混合物濃縮至干得到0.53g(89％)目標(biāo)化合物(不需進(jìn)一步純化)。mp＝＞250℃。FDMSM+＝317；C18H24ClNO4·0.25NH4Cl計(jì)算值C，58.87；H，6.86；N，4.77.實(shí)測(cè)值C，58.74；H，6.93；N，5.54。
實(shí)施例71SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-甲基-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基-4-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(a)和1(b)所述的方法，使用制備2的產(chǎn)物(4.2g，25mmol)和3-甲基-對(duì)-茴香醛(4.5g，30mmol)制備目標(biāo)化合物。通過用催化性的TsOH在甲苯中回流使中間體烯丙基甲醇脫水。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生5.2g(69％)目標(biāo)化合物mp＝126-128℃，F(xiàn)DMSM+＝300。C18H20O4計(jì)算值C，71.98；H，6.71。實(shí)測(cè)值C，71.99；H，6.77。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(3.5g，11.7mmol)和Raney Ni(0.88g)制備目標(biāo)化合物得到3.4g(96％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝302；C18H22O4-0.2H2O計(jì)算值C，70.66；H，7.37。實(shí)測(cè)值C，70.59；H，7.42。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(2.9g，9.6mmol)和Na(0.23g，10.1g-原子)制備目標(biāo)化合物。后處理得到1.8g(62％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝302；C18H22O4計(jì)算值C，71.50；H，7.33。實(shí)測(cè)值C，71.20；H，7.06。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲基-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(1.7g，5.6mmol)，NH4Cl(3.0g，56.2mmol)，KCN(3.7g，56.2mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將所述氨基腈中間體用乙酰氯(0.6g，7.8mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.0g，7.8mmol)乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.0g(48％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲基-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.6g(29％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲基-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝211-212℃。FDMSM+＝370；C21H26N2O4計(jì)算值C，68.09；H，7.07；N，7.56。實(shí)測(cè)值C，68.07；H，7.13；N，7.62。(B)mp＝147-149℃；FDMSM+＝370；C21H26N2O4·0.25EtOAc計(jì)算值C，67.33；H，7.19；N，7.14。實(shí)測(cè)值C，67.57；H，7.17；N，6.82。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-甲基-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸酯。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法用步驟(d)的產(chǎn)物(0.25g，0.65mmol)制備目標(biāo)化合物。后處理后，用CH3CO2H酸化，得到0.165g(77％)目標(biāo)化合物。mp＞275℃，F(xiàn)DMSM+＝319。C17H21NO5.0.33CH3CO2H計(jì)算值C，60.07；H，5.58；N，4.47。實(shí)測(cè)值C，63.13；H，6.59；N，4.43。
實(shí)施例81SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲基)亞芐基)-二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(a)的方法，使用制備2的產(chǎn)物(4.0g，23.8mmol)和2-甲基-苯甲醛(3.4g，28.6mmol)制備目標(biāo)化合物。通過用催化性的TsOH在甲苯中回流使中間體烯丙基甲醇脫水。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化，產(chǎn)生4.0g(62％)目標(biāo)化合物。mp＝73-74℃；FDMSM+＝270；C17H18O3計(jì)算值C，75.52；H，6.72。實(shí)測(cè)值C，75.61；H，6.89。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲基)芐基)-二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法用步驟(a)的產(chǎn)物(3.0g，11.1mmol)和Raney Ni(0.75g)制備目標(biāo)化合物。濾除所述催化劑并蒸發(fā)溶劑得到2.5g(81％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝272。C17H20O3計(jì)算值C，74.97；H，7.40。實(shí)測(cè)值C，74.94；H，7.54。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(2.5g，9.2mmol)制備目標(biāo)化合物。萃取后處理得到2.4g(96％)目標(biāo)化合物。mp＝67-69℃。FDMSM+＝272；C17H20O3計(jì)算值C，74.97；H，7.40。實(shí)測(cè)值C，75.23；H，7.29。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(2.2g，8.1mmol)，NH4Cl(4.3g，80.7mmol)，KCN(5.3g，80.7mmol)和Al2O3(41g)制備目標(biāo)化合物。將所述中間體氨基腈(2g，6.75mmol)與乙酰氯(0.8g，10mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.3g，10mmol)乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAC/己烷至90％EtOAC/己烷)純化得到0.78g(28％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.50g(18％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝212-213℃。FDMSM+＝340。C20H24N2O3計(jì)算值C，70.57；H，7.11；N，8.23。實(shí)測(cè)值C，70.86；H，6.95；N，8.45。(B)FDMSM+＝340。C20H24N2O3計(jì)算值C，70.57；H，7.11；N，8.23。實(shí)測(cè)值C，70.33；H，7.16；N，8.46。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸酯。使步驟(d)的產(chǎn)物1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.65g，2mmol)在5N HCl(35ml)中回流過夜制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)混合物濃縮至干得到0.6g(85％)目標(biāo)化合物。mp＝＞250℃。FDMSM+＝289。C16H19NO4.HCl.0.9NH4Cl計(jì)算值C，51.39；H，6.36；N，7.12。實(shí)測(cè)值C，51.38；H，6.37；N，7.27。
實(shí)施例91SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2--氨基-3-芐基二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-亞芐基二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸酯。將制備2的產(chǎn)物(1.68g，10.0mmol)和苯甲醛(1.17g，11.0mmol)在1N NaOH(25ml)中的溶液于環(huán)境溫度下劇烈攪拌72h。使所述反應(yīng)混合物分配于1N NaOH和Et2O之間并棄去有機(jī)層。用5N HCl酸化水相并用Et2O萃取。干燥(MgS4O)有機(jī)相并減壓濃縮得到2.24g(98％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝228；C14H12O3計(jì)算值C，73.67；H，73.49；實(shí)測(cè)值C，73.49；H，5.39。
(b)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(苯基羥甲基)-二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。主要按實(shí)施例1(a)的方法，使用制備2的產(chǎn)物(5.24g，31.2mmol)和苯甲醛(5.06g，46.8mmol)在無BF3.Et2O存在下制備目標(biāo)化合物。粗品烯丙基甲醇產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.02g(59％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝274；C16H18O4.計(jì)算值C，70.06；H，6.61。實(shí)測(cè)值C，70.85；H，6.53。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-芐基二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。通過用5％Pd炭(0.33g)，在60psi H2下，在THF(50ml)中氫解步驟(b)的產(chǎn)物(1.3g，4.7mmol)達(dá)24h制備目標(biāo)化合物。所述產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至33％EtOAc/己烷)純化得到0.76g(63％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝258；C16H18O3計(jì)算值C，74.40；H，7.02。實(shí)測(cè)值C，74.60；H，7.12。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-芐基二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(0.52g，2.0mmol)，KCN(1.3g，20mmol)，NH4Cl(1.1g，20mmol)和Al2O3(13g)制備目標(biāo)化合物。用乙酰氯(0.5g，6.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.3g，10mmol)將中間體氨基腈乙酰化。所述粗品經(jīng)HPLC(33％EtOAc/己烷至67％EtOAc/己烷)純化得到0.1g(15％)的目標(biāo)化合物。mp＝202-204℃；FDMSM+＝326。C19H22N2O3計(jì)算值C，69.92；H，6.79；N，8.58。實(shí)測(cè)值C，69.76；H，7.06；N，8.29。nOe確定其立體化學(xué)。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-芐基二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸酯。根據(jù)實(shí)施例2(d)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(0.07g，0.2mmol)制備目標(biāo)化合物。經(jīng)陽離子交換層析(Dowex 50WX8-100陽離子交換樹脂)純化得到0.045g(76％)目標(biāo)化合物。mp＝252-253℃，F(xiàn)DMSM++1＝276。C15H17NO4.0.4H2O計(jì)算值C，63.77；H，6.35；N，4.96。實(shí)測(cè)值C，63.76；H，6.29；N，4.81。
實(shí)施例101SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氯代)芐基)二環(huán)己烷[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例1(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(8.41g，50.0mmol)和2-氯代苯甲醛(8.0g，57mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化時(shí)產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到13.1g，99％)目標(biāo)化合物mp＝183-185℃；FDMSM+＝262；C14H11ClO3計(jì)算值C，64.01；H，4.22。實(shí)測(cè)值C，64.26；H，4.31.13C-NMR(DMSO)25.17，28.06，30.17，35.36，128.00，128.99，130.41，130.47，131.52，132.77，135.14，136.39，171.73，200.75.
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于5℃用10分鐘將氯代甲酸乙酯(8.23g，51.2mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液滴加至步驟(a)的產(chǎn)物(12.2g，46.5mmol)，Et3N(5.18g，51.1mmol)和DMAP(0.57g，4.65mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液中。于環(huán)境溫度下攪拌過夜后，將所述反應(yīng)混合物分配于CH2Cl2和飽和的NaHCO3水溶液之間。分離有機(jī)相，用1N HCl洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到13.2g(98％)的目標(biāo)化合物mp＝95-96℃；FDMSM+＝290。C16H15ClO3計(jì)算值C，66.10；H，5.20。實(shí)測(cè)值C，66.08；H，5.27。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，使用步驟(b)的產(chǎn)物(6.0g，20.7mmol)和Raney Ni(1.5g)制備目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生5.6g(93％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝292；C16H17ClO3計(jì)算值C，65.64；H，5.85。實(shí)測(cè)值C，65.34；H，5.56。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(5.3g，18.1mmol)和Na(0.44g，19g-atom)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到3.0g(57％)目標(biāo)化合物。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(3.0g，10.2mmol)，NH4Cl(5.5g，103mmol)，KCN(6.7g，103mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。將所述中間體氨基腈用乙酰氯(1.2g，15.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.0g，15.1mmol)乙酰化。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.0g(27％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.2g(33％)(A)與1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)mp＝229-232℃；FDMSM+＝360。C19H21ClN2O3計(jì)算值C，63.24；H，5.87；N，7.76。實(shí)測(cè)值C，62.74；H，6.15；N，7.82。(B)mp＝67-82℃；FDMSM+＝360。C19H21ClN2O3計(jì)算值C，63.24；H，5.87；N，7.76。實(shí)測(cè)值C，63.28；H，5.97；N，7.55。
(f)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法用由步驟(e)的產(chǎn)物1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.20g，0.55mmol)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.12g(70％)的目標(biāo)化合物。mp＝145-146℃，F(xiàn)DMSM++1＝310。C16H19NO5計(jì)算值C，56.52；H，5.38；N，4.39。實(shí)測(cè)值C，56.33；H，5.32；N，4.42。
實(shí)施例111SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2--氨基-3-((3-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(8.41g，50.0mmol)和3-氯代苯甲醛(8.0g，57mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化后產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到13.2g(100％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝262；C14H11ClO3計(jì)算值C，64.01；H，4.22；實(shí)測(cè)值C，64.23；H，4.30.13C-NMR(DMSO)25.62，28.53，30.96，35.80，129.62，130.18，130.76，131.52，132.72，134.47，135.81，137.71，172.18，201.25.
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(11.6g，44.2mmol)，Et3N(4.92g，48.6mmol)和DMAP(0.54g,4.42mmol)和氯代甲酸乙酯(7.58g，48.6mmol)制備目標(biāo)化合物。將粗品(11.1g)經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到9.5g(74％)的目標(biāo)化合物mp＝79-81℃；FDMSM+＝290；C16H15ClO3計(jì)算值C，66.10；H，5.20；實(shí)測(cè)值C，66.10；H，5.20。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(7.0g，24.1mmol)和Raney Ni(1.75g)制備目標(biāo)化合物。蒸發(fā)溶劑得到6.8g(96％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝292；C16H17ClO3計(jì)算值C，65.64；H，5.85；N。實(shí)測(cè)值C，65.98；H，5.95。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(6.5g，22.2mmol)和Na(0.51g，22.1g-atom)制備目標(biāo)化合物。將粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到3.8g(58％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝292；C16H17ClO3計(jì)算值C，65.64；H，5.85。N。實(shí)測(cè)值C，65.90；H，5.84。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(3.6g，12.3mmol)，NH4Cl(6.5g，123mmol)，KCN(8.0g，123mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將所得的氨基腈用乙酰氯(1.9g，24.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.2g，24.6mmol)乙?；Ｋ龃制方?jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到2.2g(50％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氯代基)芐基)二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.9g(20％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝174-182℃；FDMSM+＝360；C19H21ClN2O3計(jì)算值C，63.24；H，5.87；N，7.76。實(shí)測(cè)值C，62.95；H，5.97；N，8.01。(B)FDMSM+＝360；C19H21ClN2O3計(jì)算值C，63.24；H，5.87；N，7.76。實(shí)測(cè)值C，58.83；H，6.25；N，10.57。
(f)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用由步驟(e)的2SR產(chǎn)物(1.0g，27mmol)制備目標(biāo)化合物。經(jīng)pH3時(shí)沉淀分離所述產(chǎn)物得到0.535g(62％)的目標(biāo)化合物。mp＝243-244℃，F(xiàn)DMSM++1＝310。C15H16ClNO4計(jì)算值C，58.16；H，5.21；N，4.52。實(shí)測(cè)值C，57.87；H，5.20；N，4.40。
實(shí)施例121SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2--氨基-3-((2-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(8.41g，50.0mmol)和2-甲氧基苯甲醛(7.49g，55.0mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化時(shí)產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到12.7g，98％)目標(biāo)化合物。mp＝180-182℃；FDMSM+＝258；C15H14O4計(jì)算值C，69.76；H，5.46。實(shí)測(cè)值C，70.03；H，5.41。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(12.2g，47.2mmol)，Et3N(5.3g，52mmol)、DMAP(0.6g，4.7mmol)和氯代甲酸乙酯(5.6g，52mmol)制備目標(biāo)化合物，得到13.1g(97％)的目標(biāo)化合物mp＝72-74℃。FDMSM+＝286；C17H18O4計(jì)算值C，71.30；H，6.35；實(shí)測(cè)值C，71.40；H，6.35。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(7.0g，24.4mmol)制備目標(biāo)化合物。蒸發(fā)溶劑得到6.9g(98％)目標(biāo)化合物的產(chǎn)物。FDMSM+＝288；C17H20O4計(jì)算值C，70.81；H，6.99。實(shí)測(cè)值C，70.57；H，7.13。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(6.3g，21.9mmol)和Na(0.53g，22.4g-atom)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到6.2g(98％)的目標(biāo)化合物。mp＝76-81℃，F(xiàn)DMSM+＝288；C17H20O4計(jì)算值C，70、81；H，6.99。實(shí)測(cè)值C，70.75；H，7.16。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法用步驟(d)的產(chǎn)物(3.0g，10.4mmol)，NH4Cl(5.6g，104mmol)，KCN(6.8g，104mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。將所得的氨基腈用(1.1g，13.8mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.8g，13.8mmol)乙?；Ｋ龃制方?jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.0g(27％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.5g(14％)(A)與1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)mp＝87-89℃；FDMSM+＝356；C20H24N2O4計(jì)算值C，67.40；H，6.79；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，67.61；H，6.86；N，7.80。(B)mp＝68-70。FDMSM+＝356；C20H24N2O4計(jì)算值C，67.40；H，6.79；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，67.22；H，6.81；N，7.70。
(f)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用由步驟(e)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.25g，0.7mmol)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.18g(86％)的目標(biāo)化合物。mp＝238-239℃；FDMSM+＝305。C16H19NO5計(jì)算值C，62.94；H，6.27；N，4.59。實(shí)測(cè)值C，62.69；H，6.39；N，4.32。
實(shí)施例131SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(8.41g，50.0mmol)和3-甲氧基苯甲醛(7.49g，55.0mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化時(shí)產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到12.2g，(94％)的目標(biāo)化合物mp＝179-181℃。FDMSM+＝258；C15H14O4計(jì)算值C，69.76；H，5.46。實(shí)測(cè)值C，70.00；H，5.45。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(11.9g，46mmol)，Et3N(5.1g，50.7mmol)，DMAP(0.6g，4.6mmol)和氯代甲酸乙酯(5.0g，46mmol)制備目標(biāo)化合物得到13.1g(99％)的目標(biāo)化合物mp＝102-104℃。FDMSM+＝286；C17H18O4計(jì)算值C，71.30；H，6.35。實(shí)測(cè)值C，71.40；H，6.35。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(8.0g，27.9mmol)和Raney Ni(2.0g)制備目標(biāo)化合物。蒸發(fā)溶劑得到6.0g(75％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝288；C17H20O4計(jì)算值C，70.81；H，6.99。實(shí)測(cè)值C.70.84H，7.20。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(6.0g，20.8mmol)和Na(0.48g，21g-atom)制備目標(biāo)化合物。所述粗品經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到3.1g(50％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝288。C17H20O4計(jì)算值C，70.81；H，6.99。實(shí)測(cè)值C，71.09；H，7.23。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用在100ml乙腈中的步驟(d)的產(chǎn)物(3.1g，10.8mmol)，NH4Cl(5.8g，108mmol)，KCN(7.0g，108mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。72小時(shí)后，濾出固體并蒸發(fā)濾液得到氨基腈，將所得的氨基腈用乙酰氯(1.2g，15mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.9g，15mmol)乙?；Ｋ龃制方?jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.5g(38％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.0g(26％)的(A)與1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)mp＝171-172℃。FDMSM+＝356。C20H24N2O4計(jì)算值C，67.40；H，6.79；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，67.66；H，6.81；N，7.82。(B)mp＝52-58℃；FDMSM+＝356。C20H24N2O4計(jì)算值C，67.40；H，6.79；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，67.12；H，6.81；N，7.67。nOe確證。
(f)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用由步驟(e)的2SR產(chǎn)物(1.2g，3.4mmol)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.78g(76％)的目標(biāo)化合物。mp＝235-236℃；FDMSM+＝305。C16H19NO5.0.1H2O計(jì)算值C，62.57；H，6.30；N，4.56。實(shí)測(cè)值C，62.41；H，6.16；N，4.67。
實(shí)施例141SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-甲氧基)芐基)-二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法用制備2的產(chǎn)物(8.41g，50.0mmol)和4-甲氧基苯甲醛(7.49g，55.0mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化時(shí)產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到12.5g，(97％)目標(biāo)化合物mp＝192-194℃；FDMSM+＝258；C15H14O4計(jì)算值C，69.76；H，5.46。實(shí)測(cè)值C，70.78；H，5.51.13C-NMR(DMSO)24.17，27.25，29.77，34.57，54.90，114.02，126.81，130.05，131.95，133.03，160.05，171.07，199.94.
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(11.7g，45.3mmol)，Et3N(5.0g，49.4mmol)，DMAP(0.55g，4.5mmol)和氯代甲酸乙酯(4.9g，45.3mmol)制備目標(biāo)化合物，得到11.6g(89％)的目標(biāo)化合物。mp＝115-117℃。FDMSM+＝286；C17H18O4計(jì)算值C，71.31；H，6.34。實(shí)測(cè)值C，71.40；H，6.41。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(7.0g，24.5mmol)和Raney Ni(2.0g)制備目標(biāo)化合物。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到6.5g(92％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝288；C17H20O4計(jì)算值C，70.81；H，6.99。實(shí)測(cè)值C，71.00；H.7.02。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(6.3g，21.9mmol)和Na(0.50g，21.9g-atom)制備目標(biāo)化合物得到4.5g(71％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝288。C17H20O4計(jì)算值C，70.81；H，6.99。實(shí)測(cè)值C，71.04；H，7.03。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法用在100ml乙腈中的步驟(d)的產(chǎn)物(3.9g，13.9mmol)，NH4Cl(7.4g，138mmol)，KCN(9.0g，138mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。72h后，過濾固體并將濾液蒸發(fā)得氨基腈，將其用乙酰氯(1.5g，19mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.5g，19.0mmol)乙?；Ｋ龃制方?jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.55g(31％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.7g(14％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝201-203℃。FDMSM+＝356。C20H24N2O4計(jì)算值C，67.40；H，6.79；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，67.24；H，6.81；N，7.95。(B)mp＝58-67℃。FDMSM++1＝357。C20H24N2O4計(jì)算值C，67.40；H，6.79；N，7.86。實(shí)測(cè)值C，67.23；H，6.64；N，7.68。
(f)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用由步驟(e)的2SR異構(gòu)體產(chǎn)物(0.5g，1.4mmol)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.373g(87％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃。FDMSM+＝305。C16H19NO5計(jì)算值C，62.94；H，6.27；N，4.59。實(shí)測(cè)值C，63.03；H，6.13；N，4.32。
實(shí)施例151SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(4.2g，25mmol)和4-氟代苯甲醛(3.4g，27.5mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化時(shí)產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到5.9g(96％)目標(biāo)化合物mp＝205-206℃。FDMSM+＝246；C14H11FO3計(jì)算值C，68.29；H，4.50。實(shí)測(cè)值C，68.48；H，4.47。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法用步驟(a)的產(chǎn)物(5.7g，23.0mmol)，Et3N(2.6g，25.0mmol)，DMAP(0.30g，2.5mmol)和氯代甲酸乙酯(2.5g，23.0mmol)制備目標(biāo)化合物，得到5.9g(94％)的目標(biāo)化合物mp＝132-133℃，F(xiàn)DMSM+＝274；C16H15FO3.0.1己烷計(jì)算值C，70.48；H，5.84。實(shí)測(cè)值C，70.74；H，5.69。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(4.3g，15.7mmol)和Raney Ni(1.0g)制備目標(biāo)化合物。其產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到2.6g(60％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝276；C16H17FO3計(jì)算值C，69.55；H，6.20。實(shí)測(cè)值C，69.31；H，6.24。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(2.3g，8.3mmol)和Na(0.20g，8.7g-atom)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到1.9g(83％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝276；C16H17FO3計(jì)算值C，69.55；H，6.20。實(shí)測(cè)值C，69.69；H，6.23。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法用步驟(d)的產(chǎn)物(1.8g，6.5mmol)，NH4Cl(3.5g，65mmol)，KCN(4.2g，65mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將所得的中間體氨基腈用乙酰氯(0.6g，7.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.0g，7.5mmol)在CH2Cl2中乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到0.6g(27％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.31g(14％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝256-257℃。FDMSM+＝344；C19H21N2O3計(jì)算值:C，66.27；H，6.15；N，8.13。實(shí)測(cè)值C，66.03；H，6.16；N，7.88。(B)mp＝71-73℃；FDMSM+＝344；C19H21N2O3計(jì)算值C，66.27；H，6.15；N，8.13。實(shí)測(cè)值C，66.16；H，6.38；N，7.90。
(f)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用由步驟(e)的2SR異構(gòu)產(chǎn)物(0.3g，0.9mmol)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.17g(66％)的目標(biāo)化合物。mp＝256-257℃，F(xiàn)DMSM++1＝294。C15H16FNO4.0.33CH3CO2H計(jì)算值C，60.07；H，5.58；N，4.47。實(shí)測(cè)值C，59.96；H，5.33；N，4.11。
實(shí)施例161SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于室溫下將含有制備2的產(chǎn)物(4.0g，23.8mmol)，4-甲基苯甲醛(3.0g，24.9mmol)和吡咯烷(1.2ml)的EtOH(50ml)溶液攪拌18h。將所述反應(yīng)混合物濃縮至干并將殘留物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.9g(92％)目標(biāo)化合物。mp＝127-129℃。FDMSM+＝270。C17H18O3計(jì)算值C，75.53；H，7.43。實(shí)測(cè)值C，75.59；H，6.75。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(5.1g，18.9mmol)和Raney Ni(1.3g)制備目標(biāo)化合物。將粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到4.0g(78％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝272。C17H20O3計(jì)算值C，74.48；H，7.43。實(shí)測(cè)值C，74.12；H，7.36。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(3.5g，12.8mmol)和Na(0.34g，14.7g-atom)制備目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到3.3g(94％)目標(biāo)化合物。mp＝82-83℃。FDMSM+＝272；C17H20O3計(jì)算值C，74.79；H，7.40。實(shí)測(cè)值C，74.71；H，7.46。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(2.5g，9.2mmol)，KCN(6.0g，92mmol)，NH4Cl(4.9g，92mmol)和Al2O3(30g)制備目標(biāo)化合物。將所得的中間體氨基腈用乙酰氯(1.1g，13.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.8g，13.5mmol)乙酰化。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.35g(43％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.66g(21％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝216-218℃。FDMSM+＝340。C20H24N2O3計(jì)算值C，70.56；H，7.11；N，8.23。實(shí)測(cè)值C，70.82；H，7.04；N，8.17。(B)mp＝205-207℃。FDMSM++1＝341。C20H24N2O3計(jì)算值C，70.26；H，7.11；N，8.23。實(shí)測(cè)值C，70.83；H，7.17；N，8.44。
(e)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(1.05g，3.1mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10時(shí)溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH為3時(shí)沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.47g(52％)的目標(biāo)化合物。mp＝248-249℃，F(xiàn)DMSM+＝289。C16H19NO4.033H2O計(jì)算值C，65.07；H，6.62；N，4.84。實(shí)測(cè)值C，64.85；H，6.55；N，4.76。
實(shí)施例171SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸酯。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法用制備2的產(chǎn)物(4.2g，25mmol)和3-氟代苯甲醛(3.4g，27.5mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化時(shí)產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到6.1g(100％)目標(biāo)化合物。mp＝180-181℃；FDMSM+＝246；C14H11FO3.0.75H2O計(jì)算值C，64.74；H，4.85。實(shí)測(cè)值C，67.39；H，4.38。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法用步驟(a)的產(chǎn)物(6.1g，24.8mmol)，Et3N(2.8g，27.2mmol)，DMAP(0.30g，2.5mmol)和氯代甲酸乙酯(2.7g，24.8mmol)制備目標(biāo)化合物，得到5.4g(90％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝274；C16H15FO3計(jì)算值C，70.06；H，5.51。實(shí)測(cè)值C，69.83；H，5.47。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(4.9g，17.9mmol)和Raney Ni(1.3g)制備目標(biāo)化合物。產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到4.6g(93％)目標(biāo)化合物。FDMSM++1＝277；C16H17FO3計(jì)算值C，69.55；H，6.20。實(shí)測(cè)值C，69.67；H，6.18。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法用步驟(c)的產(chǎn)物(4.4g，16mmol)和Na(0.37g，16g-atom)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到4.2g(96％)目標(biāo)化合物。mp＝67-69℃。FDMSM+＝276；C16H17FO3計(jì)算值C，69.55；H，6.20。實(shí)測(cè)值C，69.71；H，6.11。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(3.7g，13.5mmol)，NH4Cl(7.2g，135mmol)，KCN(8.8g，135mmol)和Al2O3(34g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈混合物用乙酰氯(1.67g，21.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.75g，21.3mmol)于CH2Cl2中乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.8g(37％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.2g(24％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝202-204℃。FDMSM+＝344；C19H21FN2O3計(jì)算值C，66.27；H，6.15；N，8.13。實(shí)測(cè)值C，66.15；H，6.15；N，8.29。
(f)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(e)的2SR產(chǎn)物(1.0g，2.9mmol)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.67g(79％)的目標(biāo)化合物。mp＝247-248℃。FDMSM++1＝294。C15H16FNO4計(jì)算值C，61.43；H，5.50；N，4.78。實(shí)測(cè)值C，61.13；H，5.54；N，4.70。
實(shí)施例181SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例16(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(6.3g，37.4mmol)、3，5-二氟代苯甲醛(5.3g，37.3mmol)和吡咯烷(1.1ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾形成的沉淀，用EtOH洗滌并干燥得到8.8g(81％)目標(biāo)化合物。mp＝127-128℃；FDMSM+＝292；C16H14F2O3計(jì)算值C，65.75；H，4.83。實(shí)測(cè)值C，66.00；H，4.82。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(6.5g，22.3mmol)和Raney Ni(1.6g)制備目標(biāo)化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.9g(90％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝292。C16H16F2O3計(jì)算值C，65.30；H，5.48。實(shí)測(cè)值C，65.32；H，5.40。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(5.4g，18.4mmol)和Na(0.42g，18.4g-atom)制備目標(biāo)化合物，后處理后得到4.9g(91％)目標(biāo)化合物。mp＝95-97℃；FDMSM+＝294；C16H16F2O3計(jì)算值C，65.30；H，5.48。實(shí)測(cè)值C，65.56；H，5.38。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.3g，14.6mmol)，KCN(9.5g，146mmol)，NH4Cl(7.8g，146mmol)和Al2O3(37g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.84g，23.4mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.0g，23.4mmol)乙酰化。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到2.2g(40％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.2g(22％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝196-198℃。FDMSM+＝362。C19H20F2N2O3計(jì)算值C，62.98；H，5.56；N，7.73。實(shí)測(cè)值C，62.72；H，5.50；N，7.74。
(e)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用由步驟(d)的2SR產(chǎn)物(1.7g，4.7mmol)和2N HCl(100ml)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到1.1g(78％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃，F(xiàn)DMSM++1＝312。C15H15F2NO4計(jì)算值C，57.88；H，4.86；N，4.50。實(shí)測(cè)值C，57.93；H，4.80；N，4.21。
實(shí)施例191SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-苯氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例16(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(5.0g，29.7mmol)、3-苯氧基苯甲醛(5.0g，25.2mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾形成的沉淀，用EtOH洗滌并干燥得到8.05g(92％)目標(biāo)化合物。mp＝125-126℃；FDMSM+＝348；C22H20O4計(jì)算值C，75.84；H，5.79。實(shí)測(cè)值C，76.07；H，5.71。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-苯氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法用步驟(a)的產(chǎn)物(7.5g，21.8mmol)和Raney Ni(1.9g)制備目標(biāo)化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到7.5g(99％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝350。C22H22O4.0.3H2O計(jì)算值C，74.26；H，6.40。實(shí)測(cè)值C，73.90；H，6.13。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(6.5g，18.5mmol)和Na(0.43g，18.5g-atom)制備目標(biāo)化合物，后處理后得到5.5g(85％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝350；C22H22O4計(jì)算值C，75.41；H，6.34。實(shí)測(cè)值C，75.26；H，6.4。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(5.0g，14.3mmol)，KCN(9.3g，143mmol)，NH4Cl(7.6g，143mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.5g，19.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.5g，19.1mmol)乙?；Ｋ龃制方?jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到2.4g(45％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.5g(28％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝158-160℃；FDMSM+＝418；C25H25N2O4-0.5H2O計(jì)算值C，70.24；H，6.37；N，6.55；實(shí)測(cè)值C，70.16；H，6.52；N，6.25。(B)FDMSM+＝418；C25H25N2O4-0.6H2O計(jì)算值C，69.95；H，6.39；N，6.53；實(shí)測(cè)值C，69.84；H，6.65；N，6.26。
(e)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用由步驟(d)的2SR產(chǎn)物(2.1g，5mmol)和2N HCl(100ml)制備目標(biāo)化合物。后處理后并于pH 5沉淀后得到0.98g(53％)的目標(biāo)化合物。mp＝241-242℃，F(xiàn)DMSM+-CO2H＝322。C21H21NO5計(jì)算值C，68.65；H，5.76；N，3.81。實(shí)測(cè)值C，68.91；H，5.78；N，3.65。
實(shí)施例201SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-三氟代甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-三氟代甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例16(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(4.1g，24.5mmol)、3-三氟代甲氧基苯甲醛(4.9g，24.5mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾形成的沉淀，用EtOH洗滌并干燥得到6.55g(79％)目標(biāo)化合物。mp＝96-97℃；FDMSM++1＝341；C17H15F3O4計(jì)算值C，60.00；H，4.44。實(shí)測(cè)值C，60.27；H，4.43。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-三氟代甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(6.2g，18.2mmol)和Raney Ni(1.5g)制備目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.5g(88％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝342。C17H17F3O4計(jì)算值C，59.65；H，5.01。實(shí)測(cè)值C，59.47；H，5.02。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-三氟代甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(4.9g，17.9mmol)和Na(0.41g，17.9g-atom)制備目標(biāo)化合物，后處理后得到4.6g(94％)目標(biāo)化合物。mp＝65-66℃；FDMSM+＝342；C17H17F3O4計(jì)算值C，59.65；H，5.01。實(shí)測(cè)值C，59.29；H，4.94。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-三氟代甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-三氟代甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法用步驟(c)的產(chǎn)物(4.2g，15.3mmol)，KCN(9.4g，144mmol)，NH4Cl(7.7g，144mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.6g，20.4mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.6g，20.4mmol)乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到2.5g(45％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-三氟代甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.5g(27％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-三氟代甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝194-197℃。FDMSM+＝410。C20H21F3N2O4計(jì)算值C，58.53；H，5.16；N，6.83。實(shí)測(cè)值C，58.43；H，5.24；N，6.71。
(e)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(1.5g，1.86mmol)和2N HCl(100ml)制備目標(biāo)化合物。后處理后并于pH5沉淀后得到0.34g(26％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃，F(xiàn)DMSM++1＝360。C16H16F3NO5計(jì)算值C，53.49；H，4.49；N，3.90。實(shí)測(cè)值C，53.44；H，4.40；N，3.86。
實(shí)施例211SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例16(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(5.5g，32.4mmol)、3-氟代-4-甲氧基苯甲醛(5.0g，32.4mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾形成的沉淀，用EtOH(含甲苯)洗滌并干燥得到7.75g(79％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝304。C17H17FO4.0.1甲苯計(jì)算值:C，67.81；H，5.72；實(shí)測(cè)值C，68.01；H，5.71.
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法用步驟(a)的產(chǎn)物(7.0g，23.0mmol)和Raney Ni(1.75g)制備目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化，得到5.7g(81％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝306。C17H19FO4計(jì)算值C，66.65；H，6.25。實(shí)測(cè)值C，66.87；H，6.16。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(5.3g，17.3mmol)和Na(0.40g，17.3g-atom)制備目標(biāo)化合物，后處理后得到4.9g(92％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝306；C17H19FO4.0.1H2O計(jì)算值C，62.27；H，6.17。實(shí)測(cè)值C，66.03；H，6.09。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.5g，14.6mmol)，KCN(10g，154mmol)，NH4Cl(8.5g，154mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.8g，22.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.9g，22.6mmol)乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.3g(23％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.7g(31％)的(A)與1SR，2RS，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)mp＝194-196℃。FDMSM+＝374。C20H23FN2O4計(jì)算值C，64.16；H，6.19；N，7.48。實(shí)測(cè)值C，64.22；H，6.03；N，7.48。
(e)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(0.7g，1.86mmol)和2N HCl(75ml)制備目標(biāo)化合物。后處理并于pH 5沉淀后得到0.5g(86％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃，F(xiàn)DMSM+＝323。C16H18FNO5計(jì)算值C，59.44；H，5.61；N，4.33。實(shí)測(cè)值C，59.42；H，5.58；N，4.44。
實(shí)施例221SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例16(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(5.0g，30.3mmol)、3-氯代-4-氟代苯甲醛(4.8g，30.3mmol)和吡咯烷(1.1ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾形成的沉淀，用EtOH洗滌并干燥得到7.2g(77％)目標(biāo)化合物。mp＝123-124℃；FDMSM+＝308；C16H14ClFO3計(jì)算值C，62.25；H，4.57。實(shí)測(cè)值C，62.50；H，4.49。
(b)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。順序根據(jù)實(shí)施例1(c)和實(shí)施例3(c)的方法，在第一種方法中用步驟(a)的產(chǎn)物(6.7g，21.7mmol)和Raney Ni(1.7g)制備目標(biāo)化合物。此步驟粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.8g(86％)的3RS非對(duì)映體，使其經(jīng)實(shí)施例3(c)的反應(yīng)條件，用Na(0.44g，19.3g-atom)于EtOH中反應(yīng)得到5.5g(95％)的1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝86-89℃；FDMSM+＝310；C16H16ClFO3計(jì)算值C，61.84；H，5.19。實(shí)測(cè)值C，62.07；H，5.16。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(5.2g，16.7mmol)，KCN(10.9g，167mmol)，NH4Cl(9.0g，167mmol)和Al2O3(53g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.7g，22.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.8g，22.2mmol)乙?；Ｋ龃制吩贑H2Cl2中結(jié)晶純化得到1.1g(17％)目標(biāo)化合物。mp＝232-234℃。FDMSM+＝378。C19H20FN2O3計(jì)算值C，60.24；H，5.32.N，7.39。實(shí)測(cè)值C，60.26；H，5.30；N，7.44。
(d)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(0.75g，2mmol)和2NHCl(100ml)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.56g(86％)的目標(biāo)化合物。mp＝256-257℃，F(xiàn)DMSM++1＝328。C15H15FClNO4-0.2C4H8O2計(jì)算值C，54.95；H，4.84；N，4.06。實(shí)測(cè)值C，54.61；H，4.68；N，3.69。
實(shí)施例231SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，4-二氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例16(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(5.9g，35.2mmol)、3，4-二氟代苯甲醛(5.0g，35.2mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾形成的沉淀，用EtOH(含甲苯)洗滌并干燥得到7.46g(73％)目標(biāo)化合物。mp＝120-121℃；FDMSM++1＝293；C16H14F2O3.0.3甲苯計(jì)算值C，67.95；H，5.17。實(shí)測(cè)值C，68.20；H，5.09。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(6.4g，21.9mmol)和Raney Ni(1.4g)制備目標(biāo)化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.9g(91％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝294。C16H16F2O3.0.1H2O計(jì)算值C，64.90；H，5.52。實(shí)測(cè)值C，64.75；H，5.37。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(5.5g，18.7mmol)和Na(0.42g，18.7g-atom)制備目標(biāo)化合物，后處理后得到5.0g(91％)目標(biāo)化合物。mp＝91-93℃；FDMSM+＝294。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.5g，15.3mmol)，KCN(10g，153mmol)，NH4Cl(8.2g，153mmol)和Al2O3(35g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.87g，23.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.1g，23.9mmol)乙酰化。從CH2Cl2中結(jié)晶得到1.3g(23％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)。其余粗品部分經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化，另外得到0.57g(12％，合并產(chǎn)率＝35％)(A)和1.2g(21％)(A)與1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)mp＝238-239℃。FDMSM+＝362。C19H20F2N2O3計(jì)算值C，62.98；H，5.56；N，7.73。實(shí)測(cè)值C，62.75；H，5.65；N，7.81。
(e)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(0.37g，01mmol)和2N HCl(100ml)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.15g(47％)的目標(biāo)化合物。mp＝248-249℃。FDMSM++1＝312。C15H15F2NO4計(jì)算值C，57.22；H，4.93；N，4.45。實(shí)測(cè)值C，57.00；H，4.85；N，4.43。
實(shí)施例241SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3((4-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氯代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸酯。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(8.41g，50.0mmol)和4-氯代苯甲醛(8.0g，57mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化時(shí)產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到13.1g(99％)目標(biāo)化合物。mp＝246-248℃；FDMSM+＝262；C14H11ClO3計(jì)算值C，64.01；H，4.22。實(shí)測(cè)值C，63.76；H，4.19.13C-NMR(DMSO)25.54，28.84，31.02，35.82，129.79，132.93，134.44，135.00，135.13，172.30，201.38.
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氯代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(12.8g，48.7mmol)，Et3N(5.42g，53.6mmol)、DMAP(0.59g，4.87mmol)和氯代甲酸乙酯(8.62g，53.6mmol)制備目標(biāo)化合物，得到13.5g(95％)的目標(biāo)化合物。mp＝151-152℃；FDMSM+＝290；C16H15ClO3計(jì)算值C，66.10；H，5.20。實(shí)測(cè)值C，65.82；H，5.31。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(7.0g，24.1mmol)和Raney Ni(3.5g)制備目標(biāo)化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.4g(77％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝292。C16H17ClO3計(jì)算值C，65.64；H，5.85.Cl，12.11。實(shí)測(cè)值C，65.87；H，5.74；N，12.16。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(2.4g，8.2mmol)和Na(0.20g，8.7g-atom)制備目標(biāo)化合物。后處理得到2.1g(88％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝292。C16H17ClO3計(jì)算值C，65.64；H，5.85；Cl，12.11。實(shí)測(cè)值C，65.40；H，5.95；N，12.31。
(e)lSR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法用步驟(d)的產(chǎn)物(2.0g，6.8mmol)，NH4Cl(3.7g，68mmol)，KCN(4.4g，68mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(0.63g，8.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.0g，8.0mmol)在CH2Cl2中乙?；?。從CH2Cl2中結(jié)晶得到0.52g(21％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氯代基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)。粗品的其余部分經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到0.32g(13％)(A)和0.50g(20％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝257-260℃；FDMSM+＝360；C19H21ClN2O3計(jì)算值C，63.24；H，5.87；N，7.76。實(shí)測(cè)值C，63.28；H，5.91；N，7.76。(B)mp＝85-91℃。FDMSM+＝360；C19H21ClN2O3計(jì)算值C，63.24；H，5.87；N，7.76。實(shí)測(cè)值C，62.96；H，5.83；N，7.60。
(f)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(e)的2SR產(chǎn)物(0.28g，0.78mmol)制備目標(biāo)化合物。后處理后得到0.20g(83％)的目標(biāo)化合物。mp＝259-261℃。FDMSM+＝309。C15H16ClNO4計(jì)算值C，58.16；H，5.21；N，4.52。實(shí)測(cè)值C，57.94；H，5.19；N，4.63。
實(shí)施例251SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，3，4-三氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3，4-三氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例16(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(4.7g，27.9mmol)和2，3，4-三氟代苯甲醛(4.7g，29.4mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(100ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾形成的沉淀，用己烷洗滌并干燥得到5.6g(64％)目標(biāo)化合物。mp＝130-131℃；FDMSM+＝310；C16H13F3O3計(jì)算值C，61.93；H，4.22。實(shí)測(cè)值C，62.14；H，4.18。
(b)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3，4-三氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。順序根據(jù)實(shí)施例1(c)和實(shí)施例3(c)的方法，在第一種方法中用步驟(a)的產(chǎn)物(5.2g，16.7mmol)和Raney Ni(1.3g)制備目標(biāo)化合物。由此步驟得到的粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷)純化得到4.8g(92％)的3RS非對(duì)映體，使其經(jīng)實(shí)施例3(c)的反應(yīng)條件，用Na(0.35g，15.3g-atom)于乙醇中反應(yīng)得到4.2g(88％)目標(biāo)化合物。mp＝83-85℃。FDMSM+＝312。C16H15F3O3-C6H14計(jì)算值C，62.13；H，5.15。實(shí)測(cè)值C，62.44；H，4.94。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，3，4-三氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.0g，12.8mmol)，KCN(8.3g，128mmol)，NH4Cl(6.9g，128mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.4g，18.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.4g，18.2mmol)乙?；?。所述粗品在CH2Cl2中結(jié)晶得到2.2g(47％)目標(biāo)化合物。mp＝246-249℃ FDMSM+＝380。C19H19F3N2O3計(jì)算值C，60.00；H，5.03.N，7.36。實(shí)測(cè)值C，59.75；H，4.96；N，7.20。
(d)根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(c)的2SR產(chǎn)物(0.52g，1.4mmol)和2N HCl(100ml)制備目標(biāo)化合物。于pH 5分離所述產(chǎn)物得到0.3g68％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃。FDMSM+＝329。C15H14F3N1O4計(jì)算值C，54.72；H，4.29；N，4.25。實(shí)測(cè)值C，54.81；H，4.42；N，4.40。
實(shí)施例261SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-甲基-二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)(1SR，3RS，5RS，6SR)-2-氧代-3-甲基二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于-78℃并在氬氣流下，將六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)的THF(1.9ml，1.88ml)1M溶液加至制備2的產(chǎn)物(317mg，1.88mmol)的無水THF(30ml)溶液中。在此溫度下將所述反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后使其于-78℃通過導(dǎo)管流入碘甲烷(0.35ml，5.6mmol)的THF(10ml)溶液中。于-78℃下將所述反應(yīng)混合物攪拌1h并于室溫下攪拌過夜，用飽和的氯化銨溶液(20ml)驟冷，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干。經(jīng)快速層析純化粗品(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到為淡黃色油狀的目標(biāo)化合物。產(chǎn)率 70％1H NMR(CDCL3)，δ4.0(q，2H，J＝7.1Hz)，2.32-2.1(m，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.75-1.6(m，1H)，1.15(t，3H，J＝7.1Hz)，0.9(d，3H，J＝6.9Hz)13C NMR(CDCL3)，δ212，170.26，60.95，31.46，35.77，35.21，27.19，27.07，13.95，13.79
(b)(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)-2-螺-5乙內(nèi)酰脲-3-甲基二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。將氰化鉀(195mg，3mmol)和碳酸銨(782mg，8.1mmol)加至步驟(a)的產(chǎn)物(500mg，2.7mmol)的乙醇(1.3ml)和水(3.3ml)的溶液中。將所述混合物于55℃加熱過夜并過濾所產(chǎn)生的固體然后用EtOH-H2O洗滌得到目標(biāo)化合物。產(chǎn)率40％.1H NMR(DMSO)，δ10.65(s，1H)，7.9(s，1H)，4.05(q，2H，J＝7.1Hz)，2.05-1.6(m，5H)，1.2(t，3H，J＝7.1Hz)，0.8(d，3H，J＝5.9)13C NMR(DMSO)，δ175.86，172.02，156.75，71.86，60.40，35.76，33.12，32.00，25.97，20.48，14.27，12.18(c)使步驟(b)的產(chǎn)物和12N HCl溶液(10ml)的混合物于反應(yīng)器中回流過夜。將所得溶液蒸發(fā)至干得到白色固體。經(jīng)Dowex 50x8 500-100目離子交換層析(洗脫劑吡啶-水10％)后分離為兩性離子的目標(biāo)化合物。產(chǎn)率40％.1H NMR(D2O-Pyr-d5)，δ2.0-1.7(m，6H)，0.9(d，3H)13C NMR(D2O)-Pyr-d5)，δ179.95，173.37，70.08，36.46，33.69，31.79，26.44，23.75，12.18IR(KBr)1697.57，1678.28 cm-1.
實(shí)施例271SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代-3-甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(17.0g，101mmol)，4-氟代-3-甲基苯甲醛(15g，108mmol)和吡咯烷(2ml)于EtOH(200ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾形成的沉淀并干燥得到16.5g(57％)目標(biāo)化合物。mp＝147-149℃。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(15.3g，53.1mmol)和Raney Ni(3.8g)制備目標(biāo)化合物。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到14.1g(91％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(14.0g，48.2mmol)和Na(1.11g，48.2g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到12.6g(90％)目標(biāo)化合物。mp＝72-74℃。FDMSM+＝290。C17H19FO3計(jì)算值C，70.33；h，6.60。實(shí)測(cè)值C，70.58；H，6.57。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(12.0g，41.3mmol)，KCN(26.9g，413mmol)，NH4Cl(22.1g，413mmol)和Al2O3(100g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(4.7g，59.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(7.7g，59.7mmol)乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(20％EtOAc/己烷至60％EtOAc/己烷)純化得到4.3g(29％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和2.8g(19％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(3.6g，10.0mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到2.48g(81％)的目標(biāo)化合物。mp＝243-246℃。FDMSM+-45(CO2H)＝262。C16H18FNO4計(jì)算值C，60.80；H，5.74；N，4.43。實(shí)測(cè)值C，61.03；H，5.48；N，4.67。
實(shí)施例281SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基))芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(4.4g，26.0mmol)，3-氟代-5-(三氟代甲基)苯甲醛(5.0g，26.0mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。由溶液中沉淀出產(chǎn)物，過濾得到7.1g(80％)目標(biāo)化合物。mp＝131-133℃。FDMSM+＝342。C17H14F3O3計(jì)算值C，59.65；H，4.12。實(shí)測(cè)值C，59.79；H，4.25。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(6.4g，18.6mmol)、Raney Ni(1.6g)及50psi的氫氣制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.8g(89％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(5.8g，16.9mmol)和Na(0.39g，16.9g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到4.6g(80％)目標(biāo)化合物。mp＝105-107℃。FDMSM+＝344；C17H16F4O3計(jì)算值C，59.30；H，4.68。實(shí)測(cè)值C，59.56；H，4.79。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.0g，11.6mmol)，KCN(7.5g，116mmol)，NH4Cl(6.2g，116mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.4g，18.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.3g，18.2mmol)乙?；Ｋ龃制方?jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化，得到2.3g(48％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.0g(21％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.O.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝136-138℃。FDMSM+＝412。C20H20F4N2O3計(jì)算值C，58.25；H，4.89；N，6.79。實(shí)測(cè)值C，58.53；H，5.01；N，6.82。(B)mp＝65-85℃(glass)。FDMSM+＝412。C20H20F4N2O3計(jì)算值C，58.25；H，4.89；N，6.79。實(shí)測(cè)值C，58.15；H，4.87；N，6.72。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(1.7g，4.3mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到1.07g(69％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃。FDMSM++1＝362。C16H15F4NO4計(jì)算值C，53.19；H，4.18；N，3.88。實(shí)測(cè)值C，53.46；H，4.08；N，3.86。
實(shí)施例291SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基))芐基)二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(4.0g，24.0mmol)，2-氯代-5-(三氟代甲基)苯甲醛(5.1g，24.0mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。分離得到4.2g(49％)目標(biāo)化合物。mp＝87-89℃。FDMSM+＝358。C17H14ClF3O3計(jì)算值C，56.92；H，3.93。實(shí)測(cè)值C，57.16；H，4.07。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法用步驟(a)的產(chǎn)物(4.1g，11.4mmol)，Raney Ni(1.0g)于H2氣流40psi下，制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到3.9g(95％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(3.8g，10.5mmol)和Na(0.24g，10.4g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到3.5g(92％)目標(biāo)化合物。mp＝69-71℃。FDMSM+＝360；C17H16ClF3O3計(jì)算值C，56.60；H，4.47。實(shí)測(cè)值C，56.43；H，4.52。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(3.4g，9.4mmol)，KCN(6.1g，94mmol)，NH4Cl(5.0g，94mmol)和Al2O3(44g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.0g，12.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.7g，12.7mmol)乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.5g(37％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.0g(25％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝144-145℃。FDMSM+＝428。C20H20ClF3N2O3.計(jì)算值C，56.02；H，4.70；N，6.53。實(shí)測(cè)值C，56.27；H，4.99；N，6.44。(B)mp＝124-126℃。FDMSM+＝428。C20H20ClF3N2O3計(jì)算值C，56.02；H，4.70；N，6.53。實(shí)測(cè)值C，55.93；H，4.67；N，6.24。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(1.2g，2.8mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.9g(85％)的目標(biāo)化合物。mp＝252-254℃。FDMSM++1＝378。C16H15ClF3NO4計(jì)算值C，50.87；H，4.00；N，3.71。實(shí)測(cè)值C，50.94；H，4.22；N，3.68。
實(shí)施例301SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-2-甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(6.0g，36.0mmol)，3-氟-2-甲基苯甲醛(5.0g，36.2mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。分離得到6.2g(60％)目標(biāo)化合物。mp＝96-98℃。FDMSM+＝288。C17H17F1O3計(jì)算值C，70.82；H，5.94。實(shí)測(cè)值C，71.07；H，5.98。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-2-甲基芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法用步驟(a)的產(chǎn)物(6.1g，21.1mmol)，Raney Ni(1.5g)于40psi H2氣流下制備目標(biāo)化合物。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.4g(89％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法用步驟(b)的產(chǎn)物(5.4g，18.6mmol)和Na(0.43g，18.6g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到5.0g(93％)目標(biāo)化合物。mp＝77-79℃。FDMSM+＝290；C17H19F1O3計(jì)算值C，70.33；H，6.60。實(shí)測(cè)值C，70.58；H，6.63。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氟代-2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.7g，16.2mmol)，KCN(10.5g，162mmol)，NH4Cl(8.7g，162mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.86g，23.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.06g，23.7mmol)乙?；?。所述粗品從CH2Cl2中結(jié)晶并在EtOAc中二次重結(jié)晶純化得到1.3g(22％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代-2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)。(A)mp＝240-242℃。FDMSM+＝358。C20H23F1N2O3計(jì)算值C，67.02；H，6.47；N，7.82。實(shí)測(cè)值C，66.90；H，6.19；N，7.76。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-2-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(1.0g，2.8mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.38g(45％)的目標(biāo)化合物。mp＝247-248℃，F(xiàn)DMSM+＝307。C16H18FNO4.0.3H2O計(jì)算值C，61.45；H，5.99；N，4.48。實(shí)測(cè)值C，61.45；H，5.89；N，4.66。
實(shí)施例311SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基))芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(3.6g，21.4mmol)，3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苯甲醛(5.0g，21.5mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到6.4g(80％)目標(biāo)化合物。mp＝84-86℃。FDMSM++1＝373。C18H16F4O4.0.25甲苯(自EtOH)計(jì)算值C，60.00；H，4.59。實(shí)測(cè)值C，60.17；H，4.39。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(5.6g，15.0mmol)和Raney Ni(1.4g)制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到4.8g(85％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(4.8g，12.8mmol)和Na(0.29g，12.8g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到4.3g(90％)目標(biāo)化合物。mp＝56-58℃。FDMSM+＝374；C18H18F4O4計(jì)算值C，57.76；H，4.85。實(shí)測(cè)值C，57.21；H，4.82。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(3.8g，10.1mmol)，KCN(6.6g，101mmol)，NH4Cl(5.4g，101mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.1g，14.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.8g，14.3mmol)乙?；Ｋ龃制方?jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.8g(40％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝165-168℃。FDMSM+＝442。C21H22F4N2O4計(jì)算值C，57.01；H，5.01；N，6.41。實(shí)測(cè)值C，56.77；H，4.83；N，6.41。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基))芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(1.8g，3.8mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAC洗滌，得到0.89g(59％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃。FDMSM+-45(CO2H)＝346。C17H17F4NO5.0.25EtOAc計(jì)算值C，52.30；H，4.63；N，3.38。實(shí)測(cè)值C，52.57；H，4.38；N，2.98。
實(shí)施例321SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((1，1-二苯基)甲基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((1，1-二苯基)甲基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于環(huán)境溫度下用Branson 3200超聲浴將溴苯(7.5g，46.8mmol)、ZnBr2(5.4g，23.9mmol)以及鋰絲(0.65g，93g-atom)在Et2O中的混合物于N2氣流下超聲1小時(shí)。將所述反應(yīng)物冷至0℃并用1.5h滴加1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(6.0g，23.4mmol)和NiAcAc(0.1g，0.4mmol)的混合物。然后將所述反應(yīng)物于環(huán)境溫度下攪拌3h并用飽和NH4Cl水溶液驟冷。使所述反應(yīng)混合物分配于NH4Cl水溶液和Et2O之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到1.8g(23％)目標(biāo)化合物。mp＝110-114℃。FDMSM+＝334；C22H22O3計(jì)算值C，79.02；H，6.63。實(shí)測(cè)值C，79.12；H，6.72。
(b)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(1，1-二苯基)甲基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(1.7g，5.0mmol)，KCN(3.2g，50mmol)，NH4Cl(2.6g，50mmol)和Al2O3(28g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.0g，7.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.6g，7.5mmol)乙?；?。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到0.85g(42％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((1，1-二苯基)甲基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝95-105℃(glass)。FDMSM+＝402.C25H26N2O3計(jì)算值C，74.60；H，6.51；N，6.96。實(shí)測(cè)值C，74.87；H，6.41；N，6.68。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-(1，1-二苯基)甲基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(0.42g，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH10時(shí)溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAC洗滌，得到0.26g(70％)的目標(biāo)化合物。mp＝238-240℃。FDMSM+-45(CO2H)＝306C21H21NO4計(jì)算值C，71.78；H，6.02；N，3.98。實(shí)測(cè)值C，71.50；H，5.94；N，3.92。
實(shí)施例331SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，5-二氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(5.8g，34.5mmol)，2，5-二氟代苯甲醛(4.9g，34.5mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到8.5g(84％)目標(biāo)化合物。mp＝84-85℃。FDMSM+＝292。C16H14F2O3計(jì)算值C，65.75；H，4.83。實(shí)測(cè)值C，66.05；H，4.93。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，5-二-氟代芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(8.3g，28.4mmol)，和Raney Ni(2.0g)制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到8.3g(99％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(8.0g，27.2mmol)和Na(0.63g，27.2g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到7.2g(90％)目標(biāo)化合物。mp＝65-68℃。FDMSM+＝294；C16H16F2O3計(jì)算值C，65.30；H，5.48。實(shí)測(cè)值C，65.49；H，5.56。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(6.9g，23.5mmol)，KCN(15.3g，235mmol)，NH4Cl(12.5g，235mmol)，和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(2.7g，34mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.4g，34mmol)乙?；?。所述粗品從CH2Cl2中結(jié)晶純化得到1.65g(19％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，5-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝192-196℃。FDMSM+＝362。C19H20F2N2O3計(jì)算值C，61.86；H，5.49；N，7.55。實(shí)測(cè)值C，61.84；H，5.49；N，8.90。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，5-二氟)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(1.3g，3.6mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.84g(71％)的目標(biāo)化合物。mp＝243-245℃。FDMSM++1＝312。C15H15F2NO4計(jì)算值C，57.88；H，4.86；N，4.50。實(shí)測(cè)值C，57.88；H，5.02；N，4.61。
實(shí)施例341SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(5.6g，34.3mmol)，3，5-二甲基苯甲醛(4.6g，34.3mmol)和吡咯烷(1.1ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾分離得到7.2g(77％)目標(biāo)化合物。mp＝104-105℃。FDMSM+＝284。C18H20O3計(jì)算值C，76.03；H，7.09。實(shí)測(cè)值C，76.12；H，6.92。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(6.3g，22.2mmol)和Raney Ni(1.6g)制備目標(biāo)化合物。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到6.0g(95％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法用步驟(b)的產(chǎn)物(5.8g，20.3mmol)和Na(0.47g，20.3g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到5.0g(86％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝286；C18H22O3計(jì)算值C，75.50；H，7.74。實(shí)測(cè)值C，75.72；H，8.02。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.5g，15.7mmol)，KCN(10.2g，157mmol)，NH4Cl(8.4g，157mmol)和Al2O3(45g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.9g，24.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.2g，24.5mmol)乙?；?。所述粗品從EtOAc/己烷中結(jié)晶純化得到1.48g(26％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝190-191℃。FDMSM+＝354。C21H26N2O3計(jì)算值C，71.16；H，7.39；N，7.90.實(shí)測(cè)值C，71.03；H，7.45；N，8.20。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3，5-二甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(1.1g，3.1mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.74g(78％)的目標(biāo)化合物。mp＞260℃。FDMSM++1＝304。C17H21NO4.0.22EtOAc計(jì)算值C，66.54；H，7.11；N，4.34。實(shí)測(cè)值C，66.94；H，6.79；N，3.85。
實(shí)施例351SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基))芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基))亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(3.1g，18.8mmol)，3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)苯甲醛(5.0g，18.8mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾分離得到6.1g(78％)目標(biāo)化合物。mp＝98-100℃。FDMSM+＝416。C23H19F3O4計(jì)算值C，66.34；H，4.60。實(shí)測(cè)值C，66.53；H，4.67。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(5.6g，13.5mmol)和Raney Ni(1.4g)制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.3g(94％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(5.2g，12.4mmol)和Na(0.29g，12.4g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到4.7g(90％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝418；C23H21F3O4.0.1CH2Cl2計(jì)算值C，65.00；H，5.00。實(shí)測(cè)值C，65.06；H，5.05。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.3g，10.3mmol)，KCN(6.7g，103mmol)，NH4Cl(5.5g，103mmol)和Al2O3(40g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.1g，13.4mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.7g，13.4mmol)乙?；Ｋ龃制方?jīng)HPLC純化得到1.9g(38％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基))芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.6g(12％)的其非對(duì)映體，1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝164-166℃。FDMSM+＝486。C26H25F3N2O4計(jì)算值C，64.19；H，5.18；N，5.76。實(shí)測(cè)值C，64.28；H，5.04；N，5.78。(B)FDMSM+＝486。C26H25F3N2O4計(jì)算值C，64.19；H，5.18；N，5.76。實(shí)測(cè)值C，64.26；H，5.30；N，5.59。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(1.4g，2.9mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.75g(59％)的目標(biāo)化合物。mp＝231-232℃。FDMSM+＝435。
實(shí)施例361SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(4-氯代)苯氧基))芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(4-氯代)苯氧基))亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(4.2g，25.0mmol)，3-(4-氯代苯氧基)苯甲醛(5.8g，25.0mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾分離得到8.9g(93％)目標(biāo)化合物。mp＝137-138℃。FDMSM+＝382。C22H19ClO4計(jì)算值C，69.02；H，5.00。實(shí)測(cè)值C，69.12；H，5.02。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(4-氯代)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(8.3g，21.7mmol)和Raney Ni(2.0g)制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到7.8g(93％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(4-氯代)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(7.7g，20.0mmol)和Na(0.46g，20.0g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到6.5g(84％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝384；C22H21ClO4.0.3EtOH計(jì)算值C，68.09；H，5.76。實(shí)測(cè)值C，67.83；H，5.44。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(4-氯代)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(4-氯代)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(6.0g，15.6mmol)，KCN(10.1g，156mmol)，NH4Cl(8.3g，156mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(2.2g，28.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.3g，25.5mmol)乙酰化。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到2.6g(37％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(4-氯代)苯氧基))芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.0g(14％)其非對(duì)映體，1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-(4-氯代)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝176-178℃。FDMSM+＝452。C25H25ClN2O4計(jì)算值C，66.30；H，5.56；N，6.19。實(shí)測(cè)值C，66.42；H，5.55；N，6.10。(B)FDMSM+＝452。C25H25ClN2O4計(jì)算值C，66.30；H，5.56；N，6.19。實(shí)測(cè)值C，66.04；H，5.74；N，5.99。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(4-氯代)苯氧基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的2SR產(chǎn)物(2.4g，5.3mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.97g(46％)的目標(biāo)化合物。mp＝250-253℃。FDMSM+＝401。C21H20ClNO5計(jì)算值C，62.77；H，5.02；N，3.49。實(shí)測(cè)值C，62.70；H，5.13；N，3.26。
實(shí)施例371SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(三氟代甲基)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(4.8g，28.5mmol)，4-(三氟代甲基)苯甲醛(5.0g，28.7mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾分離得到7.9g(85％)目標(biāo)化合物。mp＝131-133℃。FDMSM++1＝325。C17H15F3O3.0.2甲苯(自EtOH)計(jì)算值C，64.48；H，4.88。實(shí)測(cè)值C，64.57；H，4.96。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(7.7g，23.7mmol)和Raney Ni(1.9g)制備目標(biāo)化合物。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到6.7g(87％)目標(biāo)化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(6.3g，19.3mmol)和Na(0.44g，19.1g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到6.0g(95％)目標(biāo)化合物。FDMSM+-2＝326。C17H17F3O3計(jì)算值C，62.57；H，5.25。實(shí)測(cè)值C，62.74；H，5.11。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(5.4g，16.4mmol)，KCN(10.7g，164mmol)，NH4Cl(8.8g，164mmol)和Al2O3(50g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.9g，24.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.2g，24.7mmol)乙酰化。所述粗產(chǎn)物經(jīng)EtOH結(jié)晶純化得到1.0g(16％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＞250℃。FDMSM+＝394。C20H21F3N2O3計(jì)算值C，60.91；H，5.37；N，7.10。實(shí)測(cè)值C，61.12；H，5.11；N，7.10。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-(三氟代甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(0.73g，1.9mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.28g(43％)的目標(biāo)化合物。mp＝247-249℃。FDMSM++1＝344。C16H16F3NO4計(jì)算值C，55.98；H，4.70；N，4.08。實(shí)測(cè)值C，55.86；H，4.74；N，3.85。
實(shí)施例381SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(5.2g，31.0mmol)，2，4-二氟代苯甲醛(4.4g，31.0mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾分離得到6.4g(71％)目標(biāo)化合物。mp＝151-152℃。FDMSM+＝292。C16H14F2O3計(jì)算值C，65.75；H，4.83。實(shí)測(cè)值C，65.50；H，4.87。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二氟代芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(6.1g，20.8mmol)和Raney Ni(1.5g)及40psi的H2制備目標(biāo)化合物。所述粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到5.7g(93％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝294。C16H16F2O3計(jì)算值C，65.3；H，5.48。實(shí)測(cè)值C，65.73 H，6.07。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二氟代芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(5.7g，19.4mmol)和Na(0.44g，19.1g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到4.8g(84％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝294。C16H16F2O3計(jì)算值C，65.3；H，5.48。實(shí)測(cè)值C，65.43；H，5.50。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，4-二氟代芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(4.5g，15.3mmol)，KCN(10.0g，153mmol)，NH4Cl(8.2g，153mmol)和Al2O3(45g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.7g，21.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.8g，21.6mmol)乙?；Ｋ龃制窂腅tOAc中結(jié)晶得到1.34g(24％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，4-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝259-261℃。FDMSM+＝362。C19H20F2N2O3計(jì)算值C，62.98；H，5.56；N，7.73。實(shí)測(cè)值C，63.24；H，5.62；N，7.71。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，4-二氟代芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(1.0g，2.8mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.56g(64％)的目標(biāo)化合物。mp＝248-250℃。FDMSM++1＝312。C15H15F2NO4.0.2H2O計(jì)算值C，57.22；H，4.93；N，4.45。實(shí)測(cè)值C，56.95；H，4.95；N，4.44。
實(shí)施例391SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(4.2g，25.0mmol)和2-氟代苯甲醛(3.4g，27.5mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾使其水相酸化后產(chǎn)生的沉淀分離產(chǎn)物，得到6.1g(100％)目標(biāo)化合物。mp＝208-209℃。FDMSM+＝246。C14H11FO3計(jì)算值C，67.30；H，4.60。實(shí)測(cè)值C，67.39；H，4.52。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氟代亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(5.4g，21.9mmol)，Et3N(2.4g，24.1mmol)和DMAP(0.3g，2.5mmol)以及氯代甲酸乙酯(2.6g，24.1mmol)制備目標(biāo)化合物，得到5.4g(90％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝274。C16H15FO3計(jì)算值C，70.06；H，5.51。實(shí)測(cè)值C，69.80；H，5.44。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(5.1g，18.6mmol)，Raney Ni(1.3g)，在氫氣40psi下制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到3.3g(64％)目標(biāo)化合物。FDMSM++1＝277。C16H17FO3.0.1己烷計(jì)算值C，69.98；H，6.51。實(shí)測(cè)值C，70.13；H，6.11。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(3.0g，10.9mmol)和Na(0.25g，10.9g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到2.7g(86％)目標(biāo)化合物。mp＝66-69℃。FDMSM+＝276。C16H17F1O3計(jì)算值C，69.55；H，6.20。實(shí)測(cè)值C，69.63；H，6.17。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(2.5g，9.1mmol)，KCN(5.9g，91mmol)，NH4Cl(4.8g，91mmol)和Al2O3(30g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.05g，13.4mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.7g，13.4mmol)乙?；?。所述粗品從EtOAc中結(jié)晶純化得到0.7g(22％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。FDMSM+＝344。C19H21FN2O3.計(jì)算值C，66.27；H，6.15；N，8.13。實(shí)測(cè)值C，66.52；H，6.15；N，8.29。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(0.35g，1.0mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.24g(81％)的目標(biāo)化合物。mp＝250-252℃。FDMSM++1＝294。C15H16F1NO4.0.2H2O計(jì)算值C，60.32；H，5.60；N，4.69。實(shí)測(cè)值C，60.14；H，5.35；N，4.36。
實(shí)施例401SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，3-二氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3-二氯代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，用制備2的產(chǎn)物(6.0g，35.7mmol)，2，3-二氯代苯甲醛(6.2g，35.4mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制備目標(biāo)化合物。過濾分離得到8.3g(71％)目標(biāo)化合物。mp＝136-138℃。FDMSM+＝325。C16H14Cl2O3計(jì)算值C，59.10；H，4.34。實(shí)測(cè)值C，59.35；H，4.39。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3-二氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(7.2g，22.1mmol)，Raney Ni(2.0g)于氫氣40psi下制備目標(biāo)化合物。所述粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到2.6g(35％)目標(biāo)化合物。mp＝79-81℃。FDMSM+＝327。16H16Cl2O3計(jì)算值C，58.73；H，4.93。實(shí)測(cè)值C，58.94；H，4.78。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3-二氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(2.6g，7.9mmol)和Na(0.18g，7.8g-atom)制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)物濃縮得到2.4g(92％)目標(biāo)化合物。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，3-二氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(2.4g，7.3mmol)，KCN(4.8g，73mmol)，NH4Cl(3.9g，73mmol)和Al2O3(25g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(0.6g，7.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.0g，7.6mmol)乙?；Ｋ龃制窂腅tOAc中結(jié)晶純化得到0.73g(25％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，3-二氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。FDMSM+＝395。C19H20Cl2N2O3計(jì)算值C，57.73；H，5.10；N，7.09。實(shí)測(cè)值C，57.48；H，5.15；N，6.91。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，3-二氯代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(0.65g，1.6mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.42g(93％)的目標(biāo)化合物。mp＝259-260℃。C15H15Cl2NO4計(jì)算值C，52.34；H，4.39；N，4.07。實(shí)測(cè)值C，52.13；H，4.30；N，3.77。
實(shí)施例411SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2--氨基-3-((2，3-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸根據(jù)實(shí)施例40的方法，用1SR，5RS，6SR-2-氧雜二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯作原料制備目標(biāo)化合物。用實(shí)施例3(e)的方法使中間體1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((2，3-二氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯水解。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到0.12g(75％)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃。FDMSM++1＝312。C16H19NO4.0.1NaCl計(jì)算值C，56.81；H，4.77；N，4.29。實(shí)測(cè)值C，56.56；H，4.90；N，4.29。
實(shí)施例421S，2S，3S，5R，6S-2-氨基-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)1S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根據(jù)實(shí)施例9(a)的方法，用1S，5R，6S-(+)-2-氧代二環(huán)[3，1，0]己烷-6-羧酸(歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)696577A1中實(shí)施例19所述的制備方法)(7.0g，50mmol)和3-氯代-4-氟代苯甲醛(9.0g，56mmol)制備目標(biāo)化合物。通過過濾在水相酸化后產(chǎn)生的沉淀分離所述產(chǎn)物，得到14.0g(99％)目標(biāo)化合物。mp＝171-172℃。FDMSM+＝280；旋光度αD＝209.49°(c＝0.01，MeOH)。C14H10ClFO3計(jì)算值C，59.91；H，3.59。實(shí)測(cè)值C，59.88；H，3.79。
(b)1S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)亞芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例10(b)的方法，用步驟(a)的產(chǎn)物(12.4g，44.2mmol)及DMAP(0.5g，4.1mmol)，Et3N(4.9g，48.6mmol)和氯代甲酸乙酯(4.8g，44.2mmol)制備目標(biāo)化合物。所述粗品產(chǎn)物(10.8g)經(jīng)重結(jié)晶純化(EtOAc/己烷)得到7.3g(53％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝308。旋光度αD＝82.77°(c＝0.01，CH2Cl2)；C16H14ClFO3計(jì)算值C，62.25；H，4.57。實(shí)測(cè)值C，62.54；H，4.65。
(c)1S，3S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1S，3R，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，用步驟(b)的產(chǎn)物(8.5g，27.5mmol)和Raney Ni(2.2g)于氫氣40psi下制備目標(biāo)化合物。所述粗品經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到4.2g(49％)1S，3S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和4.0g(47％)過度還原(over reduced)的烯丙基甲醇的混合物。將所述烯丙基甲醇的產(chǎn)物用氯鉻酸吡啶鎓氧化并過篩，得到2.9g 1S，3S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1S，3R，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯產(chǎn)物。所述目標(biāo)化合物的總分離得量為7.1g(83％)。FDMSM+＝312。旋光度αD＝82.77°(c＝0.01，CH2Cl2)。C16H14ClFO3.0.1CH2Cl2計(jì)算值C，60.86；H，5.77。實(shí)測(cè)值C，60.74；H，6.01。
(d)1S，3S，5R，6R-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3(c)的方法，用步驟(c)的產(chǎn)物(6.7g，21.5mmol)和Na(0.52g，22.6g-atom)制備目標(biāo)化合物。分離得到6.0g(89％)的目標(biāo)化合物。旋光度αD＝7.70°(c＝0.01，CH2Cl2)；C16H16ClFO3計(jì)算值C，61.84；H，5.19。實(shí)測(cè)值C，61.75；H，5.26。
(e)1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1S，2R，3S，5R，6S-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例2(c)的方法，用步驟(d)的產(chǎn)物(6.0g，19.3mmol)，KCN(12.6g，193mmol)，NH4Cl(10.4g，193mmol)和Al2O3(60g)制備目標(biāo)化合物。將中間體氨基腈用乙酰氯(1.7g，21.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.8g，21.7mmol)?；?。經(jīng)由EtOAc中結(jié)晶純化得到2.4g(32％)1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯非對(duì)映體(A)。經(jīng)HPLC(20％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)純化得到1.4g(19％)的1S，2R，3S，5R，6S-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯非對(duì)映體(B)。(A)FDMSM+＝378。旋光度αD＝27.03°(c＝0.01，CH2Cl2)。C19H20ClFN2O3計(jì)算值C，60.24；H，5.32；N，7.40。實(shí)測(cè)值C，60.04；H，5.45；N，7.22。(B)FDMSM+＝378旋光度αD＝33.31°(c＝0.01，CH2Cl2).C19H20ClFN2O3.計(jì)算值C，60.24；H，5.32；N，7.40。實(shí)測(cè)值C，60.09；H，5.19；N，7.30。
(f)1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸。根據(jù)實(shí)施例3(e)的方法，用步驟(e)的產(chǎn)物(A)(1.9g，5.0mmol)制備目標(biāo)化合物。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，IPA和EtOAc洗滌，得到1.4g(85％)的目標(biāo)化合物。mp＝253℃。FDMSM+-45(CO2H)＝282。C15H15FClNO4.0.11NaCl計(jì)算值C，53.91；H，4.52；N，4.19。實(shí)測(cè)值C，54.24；H，4.64；N，3.79。
實(shí)施例431S，2S，3S，5R，6S-2-氨基-3-((3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸(a)根據(jù)實(shí)施例42的方法，用1S，5R，6S-2-氧代二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸作手性原料制備目標(biāo)化合物。用實(shí)施例3(e)的方法使中間體1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(1.4g，4.1mmol)水解。將所述粗品于pH 10溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3沉淀，過濾并用H2O，丙酮和EtOAc洗滌，得到1.11g(94％)的目標(biāo)化合物。mp＝244-245℃。FDMSM+-45(CO2H)＝244。C16H19NO4.0.25NaCl計(jì)算值C，63.22；H，6.30；N，4.61。實(shí)測(cè)值C，63.53；H，6.36；N，4.56。
實(shí)施例441S，2S，3S，5R，6S-2-氨基-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸根據(jù)實(shí)施例42的方法，用1S，5R，6S-2-氧雜二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸作手性原料制備目標(biāo)化合物。用實(shí)施例3(e)的方法使中間體1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基乙?；?2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)芐基)二環(huán)[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.85g，2.4mmol)水解。將所述粗品于pH 10時(shí)溶于水并過濾。將所述產(chǎn)物于pH 3時(shí)沉淀，過濾并用H2O，丙酮和EtOAc洗滌，得到0.73g(99％)的目標(biāo)化合物。mp＝246-247℃。FDMS；M+-35(F，NH2)＝272。C16H18FNO4.0.25NaCl計(jì)算值；C，59.69；H，5.64；N，4.35。實(shí)測(cè)值C，59.70；H，5.81；N，4.45。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，X代表一個(gè)鍵，S，O或NRa；且R代表(1-6C)烷基；(2-6C)鏈烯基；(2-6C)炔基；可選取代的芳基；可選取代的雜芳基；非芳香碳環(huán)基團(tuán)；非芳香雜環(huán)基；與一個(gè)或兩個(gè)單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳香單環(huán)碳環(huán)基；與一個(gè)或兩個(gè)單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳香單環(huán)雜環(huán)基；或由獨(dú)立地選自可選取代的芳基，可選取代的雜芳基，非芳香碳環(huán)基，非芳香雜環(huán)基，與一個(gè)或兩個(gè)單環(huán)芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)碳環(huán)基和與一個(gè)或兩個(gè)單環(huán)芳基或雜芳基稠合的非芳香單環(huán)雜環(huán)基的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氫或式(CO)nRb基團(tuán)；n為零或1；且Rb如R所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R代表(1-4C)烷基，(2-4C)鏈烯基，(2-4C)炔基或苯基(1-4C)烷基，其中苯基為未取代或苯環(huán)上被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自鹵素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)氟代烷基，(1-4C)氟代烷氧基，苯基和苯氧基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R代表苯基(1-4C)烷基，其中所述苯環(huán)為未取代或被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氟，氯，甲基，異丙基，甲氧基，三氟代甲基，三氟代甲氧基，苯基和苯氧基的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R代表苯基(1-4C)烷基或二苯基(1-4C)烷基，其中任一苯環(huán)為未取代或被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自氟，氯，甲基，異丙基，甲氧基，三氟代甲基，三氟代甲氧基，四氟代乙氧基，苯基，苯氧基，3-三氟代甲基苯氧基和4-氯代苯氧基的取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R代表芐基或二苯基甲基，其中的任一苯環(huán)為未取代或如權(quán)利要求4所定義的取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R代表甲基，苯丙基，芐基，2-氟代芐基，3-氟代芐基，4-氟代芐基，2，3-二氟代芐基，2，4-二氟代芐基，2，5-二氟代芐基，3，5-二氟代芐基，3，4-二氟代芐基，2，3，4-三氟代芐基，2-氯代芐基，3-二氯代芐基，4-氯代芐基，2，3-二氯代芐基，2-氯代-5-三氟甲基芐基，3-氯代-4-氟代芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，4-氟代-3-甲基芐基，3-氟代-2-甲基芐基，3，5-二甲基芐基，4-異丙基芐基，2，4-二甲基芐基，2，5-二甲基芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基，3-氟代-4-甲氧基芐基，3-甲基-4-甲氧基芐基，4-三氟代甲基芐基，3-氟代-5-三氟代甲基芐基，3-三氟代甲氧基芐基，3-四氟代乙氧基芐基，4-苯基芐基，3-苯氧基芐基，3-(3-三氟代甲基-苯氧基)芐基，3-(4-氯代苯氧基)芐基和二苯基甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中X代表鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，它具有下列所示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
9.制備式I化合物的方法，它包括(a)水解式II化合物
其中R1代表氫原子或?；襌2代表羧基或酯化的羧基，或其鹽；(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫原子，(2-6C)鏈烷?；?1-4C)烷基，(3-4C)鏈烷基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基為未取代或被鹵素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或?yàn)槠潲}；或(c)使式IV化合物去保護(hù)
其中R6代表氫原子或氮保護(hù)基且每一個(gè)R7和R8獨(dú)立地代表氫原子或羧基保護(hù)基，或其鹽；此后，如需要和/或要求(i)解析(resolving)式I化合物；(ii)將式I化合物轉(zhuǎn)化為其非毒性、代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺；和/或(iii)將式I化合物或其非毒性、代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.藥用組合物，它包括權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。
11.式II的化合物
其中X和R如權(quán)利要求1所定義，R1代表氫原子或?；襌2代表羧基或酯化的羧基或其鹽。
12.式III的化合物
其中X和R如權(quán)利要求1所定義，R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5分別獨(dú)立代表氫原子，(2-6C)鏈烷酰基，(1-4C)烷基，(3-4C)鏈烷?；虮交?1-4C)烷基，其中所述苯基為未取代或被鹵素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或其鹽。
13.式IV的化合物
其中X和R如權(quán)利要求1所定義，R6代表氫原子或氮保護(hù)基團(tuán)且R7和R8各獨(dú)立代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)或其鹽。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物(其中X代表一個(gè)鍵,S,O或NR
文檔編號(hào)A61K31/4166GK1202103SQ96198264
公開日1998年12月16日 申請(qǐng)日期1996年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月16日
發(fā)明者C·多明古伊茲－費(fèi)南德茲, D·R·赫爾頓, S·M·馬瑟, J·A·莫恩 申請(qǐng)人:伊萊利利公司