專利名稱：紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制劑及吡啶并噻嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及基于對AMPA受體應答的非競爭作用的以吡啶并噻嗪衍生物或其鹽為有效成分的強紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制劑。更涉及具有因紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用而獲得的神經(jīng)細胞保護作用、抗神經(jīng)變性疾病作用、抗精神病作用、抗疼痛作用及抗青光眼作用的吡啶并噻嗪衍生物或其制藥學上允許的鹽。
背景技術(shù)：
L-谷氨酸、L-天冬氨酸等興奮性氨基酸是眾所周知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)。通過這些興奮性氨基酸的作用使神經(jīng)細胞過度興奮，引起亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、癲癇、阿耳茨海默病(早老性癡呆癥)、老年癡呆病、腦缺血、缺氧癥、糖尿病、低血糖、藥癮、頭部外傷等疾病所觀察到的神經(jīng)變性，而且，與精神及運動功能不全有關。所以，能調(diào)節(jié)這些興奮性氨基酸異常作用的藥物被認為對上述神經(jīng)變性疾病及精神疾病有效。此外，最近的研究表明上述藥物還對肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、疼痛、青光眼等有效。
興奮性氨基酸通過存在于突觸后部或突觸前部的特異性受體發(fā)揮作用。根據(jù)現(xiàn)今的電生理學及神經(jīng)生化學研究，這種受體被分為以下3類(1)NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體(2)非NMDA受體(a)AMPA(2-氨基-3-(3-羥基-5-甲基-4-異噁唑)丙酸)/紅藻氨酸受體(b)紅藻氨酸受體(3)代謝調(diào)節(jié)型谷氨酸受體L-谷氨酸及L-天冬氨酸使上述受體激活而傳導興奮。
如果使過量NMDA、AMPA及紅藻氨酸作用于神經(jīng)細胞，則會導致細胞壞死。NMDA受體的選擇性拮抗劑2-氨基-5-膦?；焖峄?-氨基-7-膦?；釋MDA引起的神經(jīng)細胞障礙、癲癇、腦缺血實驗動物模型的神經(jīng)細胞障礙等有效(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics，250，100(1989)J.Pharmacologyand Experimental Therapeutics，240，737(1987)Science，226，850(1984))。
據(jù)報道，NMDA受體由于甘氨酸作用而受變構(gòu)控制(Nature，325，529(1987))。甘氨酸通過存在于NMDA受體上的甘氨酸受體發(fā)揮作用，但該受體的拮抗劑HA-966同樣對腦缺血的實驗動物模型有效(美國神經(jīng)科學學會1989)。
此外，AMPA受體的拮抗劑NBQX(6-硝基-7-氨磺酰苯并[f]喹喔啉)對腦缺血的實驗動物模擬有效(Science，247，571(1990))。
AMPA受體通常非常早地受到脫敏作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85,2834(1988))。由于該作用，神經(jīng)細胞被保護，不因谷氨酸而過度興奮(Neuron，5，61(1990))。作為抑制脫敏作用的藥物，發(fā)現(xiàn)了環(huán)噻嗪(J.Neurosci.，13，3904(1993))，通過該藥物的作用，使AMPA引起的神經(jīng)細胞壞死有所增強(J.Neurochem.，60.1171(1993))。而且，已知對AMPA受體應答顯現(xiàn)出非競爭性拮抗作用的GYK152466(Neurosci.Lett.，125，5(1993))對環(huán)噻嗪的抑制脫敏作用具有拮抗作用(Neuron，10，51(1993))，此外，該藥物對腦缺血的實驗動物模型也有效(Stroke，23，861(1992))。
另一方面，作為吡啶并噻嗪衍生物也有一些報道(Collect.Czech.Chem.Commun.，48(11)，3315(1983)；Rocz.Chem.，49(4)，748(1975)；Ac.ta.Polon，.Pharm.，38(2)，145(1981)；Il Farmaco.Ed.Sc.，41(12)，964(1986))，但僅報道了抗5-羥色胺作用、抗痙攣作用、抗抑郁作用、鎮(zhèn)痛作用、抗炎作用，沒有報道對于AMPA受體應答具有非競爭性拮抗作用及紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們對吡啶并噻嗪衍生物進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了比GYK152466具有更好的對AMPA受體應答的非競爭性拮抗作用，和基于該作用具有特別強的紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用的化合物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的目的是提供基于對AMPA受體應答的非競爭性拮抗作用而具有強紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用的以下通式(I)表示的吡啶并噻嗪衍生物或其制藥學上允許的鹽為有效成分的醫(yī)藥品，具體來講是作為神經(jīng)細胞保護劑、神經(jīng)變性疾病治療劑、精神疾病治療劑、疼痛治療劑及青光眼治療劑的以具有紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用的本發(fā)明化合物(I)或其制藥學上允許的鹽為有效成分的醫(yī)藥品，特別是作為亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、癲癇、阿耳茨海默病(早老性癡呆癥)、老年癡呆病、腦缺血、缺氧癥、糖尿病、低血糖、藥癮、頭部外傷、肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化癥及多發(fā)性硬化癥治療劑的以具有紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用的本發(fā)明化合物(I)或其制藥學上允許的鹽為有效成分的醫(yī)藥品。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(I)或其制藥學上允許的鹽在制備上述疾病的任何一種治療劑上的使用，或?qū)θ魏我晃簧鲜黾膊』颊呓o予有效量的本發(fā)明化合物(I)或其制藥學上允許的鹽以治療這些疾病的任何一種方法。

(式中符號具有以下含義，A環(huán)吡啶環(huán)

R1及R3一方不存在，另一方為氫原子、可帶有取代基的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基或低級烷?；鵕2式

表示的基團，或可有低級烷基取代基、可有氮原子的單或低聚環(huán)烷B鍵或低級亞烷基D環(huán)可具有1個或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種以上雜原子的5元或6元芳香環(huán)R6及R7相同或不同的氫原子，可帶有取代基的低級烷基，低級烷酰基，環(huán)烷基，芳基，羥基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，鹵原子，硝基，氰基，氨基，一或二低級烷基氨基，羥基氨基，低級烷氧基氨基，或相鄰的R6和R7連為一體、可形成可具有1個或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種以上雜原子、可有低級烷基作為取代基的5元至7元環(huán)但是，R2和R3連為一體，可形成可具有氮原子作為雜原子、可與可帶有取代基的苯環(huán)稠合、可帶有取代基的5～7元含氮雜環(huán)R4及R5相同或不同的氫原子、低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基或芳基)此外，本發(fā)明的另一目的是提供以下通式(II)表示的吡啶并噻嗪衍生物或其制藥學上允許的鹽，或由本發(fā)明化合物(II)或其制藥學上允許的鹽與制藥學上允許的載體組成的醫(yī)藥組合物。

(式中符號具有以下含義，A環(huán)吡啶環(huán)

R1及R3一方不存在，另一方可帶有取代基的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基或低級烷酰基R2式

表示的基團，或可有低級烷基取代基、可有氮原子的單或低聚環(huán)烷B鍵或低級亞烷基D環(huán)可具有1個或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種以上雜原子的5元或6元芳香環(huán)R6及R7相同或不同的氫原子，可帶有取代基的低級烷基，低級烷?；h(huán)烷基，芳基，羥基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，鹵原子，硝基，氰基，氨基，一或二低級烷基氨基，羥基氨基，低級烷氧基氨基，或相鄰的R6和R7連為一體、可形成可具有1個或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種以上雜原子、可有低級烷基作為取代基的5元至7元環(huán)但是，R2和R3連為一體，(1)可形成帶有取代基、可具有氮原子作為其他雜原子的5～7元含氮雜環(huán)(2)可形成可與可帶有取代基的苯環(huán)稠合，可具有氮原子作為其他雜原子、可帶有取代基的5～7元含氮雜環(huán)R4及R5相同或不同的氫原子、低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基或芳基)但是，R1及R3的任何一方為甲基，B表示鍵時，R6及R7的任何一方為氫原子以外的基團)較好的化合物是R2為式

表示的基團，R1及R3的任何一方不存在、另一方為可帶有取代基的低級烷基的本發(fā)明化合物(II)，更好的是以式

表示式

的本發(fā)明化合物(II)，更好的是R2為式

表示的基團的本發(fā)明化合物(II)，特別好的是2-[N-甲基-N-(4-氯苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮或其制藥學上允許的鹽，2-[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮或其制藥學上允許的鹽，2-[N-甲基-N-(4-溴苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮或其制藥學上允許的鹽，2-[N-乙基-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮或其制藥學上允許的鹽，2-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮或其制藥學上允許的鹽，2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈或其制藥學上允許的鹽，2-[N-(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2，3-二羥基丙基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮或其制藥學上允許的鹽。
以下，對上述通式(I、II)進行詳細說明。
對本說明書的通式進行定義時，對[低級]一詞沒有特別的限定，表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈狀碳鏈。
具體是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基等，較好的是甲基、乙基、丙基、異丙基，特別好的是甲基、乙基。
具體是指乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯基、3-丁烯-2-基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等，較好的是烯丙基、2-丁烯基，特別好的是烯丙基。
具體是指乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基乙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-丁炔-2-基、2-甲基-1-丙炔基、3-丁炔-2-基、2-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，較好的是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基，特別好的是2-丙炔基。
具體是指甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；⑷谆阴；蚣乎；龋^好的是乙?；?br> 是指環(huán)原子為4～16個的單環(huán)系、2環(huán)系或3環(huán)系交聯(lián)烴環(huán)基及其任意碳原子被氮原子取代的氮雜環(huán)，具體是指環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、二環(huán)[2，1，1]己烷、二環(huán)[3，1，1]庚烷、二環(huán)[2，2，2]辛烷、二環(huán)[3，2，1]辛烷、二環(huán)[3，2，2]壬烷、二環(huán)[3，3，1]壬烷、二環(huán)[4，3，1]癸烷、降冰片烷、金剛烷、三環(huán)[3，3，1，13.7]癸烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、六氫氮雜、八氫偶氮定、九氫偶氮寧、奎寧環(huán)、二氮雜二環(huán)十一烯等，較好的是環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、降冰片烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、六氫氮雜、奎寧環(huán)，特別好的是環(huán)己烷、降冰片烷、哌啶。
具體是指亞甲基、1，2-亞乙基、亞乙基、亞丙基、甲基1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等，較好的是亞甲基、1，2-亞乙基，特別好的是亞甲基。
具體是指吡咯、咪唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噻吩、噻唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等，較好的是吡咯、呋喃、噻吩、吡啶，特別好的是噻吩、吡啶。
是指環(huán)原子為3～8個的烴環(huán)基，具體是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，較好的是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，特別好的是環(huán)己基。
具體是指碳環(huán)芳基，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基等，較好的是苯基、萘基，特別好的是苯基。
具體是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、異己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等，較好的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，特別好的是甲氧基。
具體是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丙氧基羰基、己氧基羰基、異己氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基、2，3-二甲基丁氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、1-乙基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基、1，1，2-三甲基丙氧基羰基、1，2，2-三甲基丙氧基羰基、1-乙基-1-甲基丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基丙氧基羰基等，較好的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基，特別好的是乙氧基羰基。
是指鹵原子在任意位置上取代的上述低級烷氧基，具體是指氟代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-溴乙氧基、2-溴乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1-二氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、2，2-二氯乙氧基、1，1-二溴乙氧基、1，2-二溴乙氧基、2，2-二氯乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2-三氯乙氧基、1，2，2-三氯乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、1，1，2-三溴乙氧基、1，2，2-三溴乙氧基、2，2，2-三溴代乙氧基等，較好的是三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基，特別好的是三氟甲氧基。
是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較好的是氯原子或溴原子，特別好的是氯原子。
是指被上述1或2個低級烷基取代的氨基，具體是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基等，較好的是二甲基氨基、二乙基氨基。
具體是指甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基、異丙氧基氨基、丁氧基氨基、異丁氧基氨基、仲丁氧基氨基、叔丁氧基氨基、戊氧基氨基、異戊氧基氨基、新戊氧基氨基、叔戊氧基氨基、1-甲基丁氧基氨基、2-甲基丁氧基氨基、1，2-二甲基丙氧基氨基、己氧基氨基、異己氧基氨基、1-甲基戊氧基氨基、2-甲基戊氧基氨基、3-甲基戊氧基氨基、1，1-二甲基丁氧基氨基、1，2-二甲基丁氧基胺、2，2-二甲基丁氧基氨基、1，3-二甲基丁氧基氨基、2，3-二甲基丁氧基氨基、3，3-二甲基丁氧基氨基、1-乙基丁氧基氨基、2-乙基丁氧基氨基、1，1，2-三甲基丙氧基氨基、1，2，2-三甲基丙氧基氨基、1-乙基-1-甲基丙氧基氨基、1-乙基-2-甲基丙氧基氨基等，較好的是甲氧基氨基、乙氧基氨基。
具體是指環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、苯、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)庚三烯、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、三唑、三唑啉、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、氮雜環(huán)庚烯、氮雜環(huán)庚二烯、呋喃、二氫呋喃、吡喃、二氫吡喃、二噁茂、二噁英、二氫二噁英、噻吩、二氫噻吩、噁唑、噁唑啉、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑等，較好的是苯、環(huán)戊烯、環(huán)庚烯、呋喃、二氫呋喃、二噁茂、二氫二噁英、噻吩、二氫噻吩、噻唑、吡啶、二氫吡啶，特別好的是苯、環(huán)庚烯、二噁茂、二氫二噁英、噻唑、吡啶。
具體是指吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、噠嗪、二氫噠嗪、嘧啶、二氫嘧啶、四氫嘧啶、吡嗪、二氫吡嗪、哌嗪、高哌嗪、氮雜、六氫氮雜、吲哚、二氫吲哚、異吲哚、異二氫吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹喔啉、苯并氮雜、二氫苯并氮雜、四氫苯并氮雜、苯并二氮雜等，較好的是二氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、哌嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、苯并氮雜、二氫苯并氮雜，特別好的是二氫吡啶、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫苯并氮雜。含氮雜環(huán)的取代基包括1個或2個低級烷基，羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，羰基或可有低級烷基、羥基或低級烷氧基作為取代基的苯基等；較好的是甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羰基、可有低級烷氧基作為取代基的苯基；特別好的是甲基、羥基、乙氧基羰基、羰基、可有甲氧基作為取代基的苯基。苯環(huán)的取代基包括1個或2個低級烷基、鹵原子、羥基、低級烷氧基等，較好的是甲基、乙基、氯原子、溴原子，特別好的是溴原子。
具體是指吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫噠嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、二氫吡嗪、哌嗪、高哌嗪、氮雜、六氫氮雜等，較好的是吡咯烷、四氫吡啶、哌啶、哌嗪、六氫氮雜，特別好的是哌啶、哌嗪、四氫吡啶、六氫氮雜。取代基包括1個或2個低級烷基，羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，羰基或可有低級烷基、羥基或低級烷氧基作為取代基的苯基；較好的是甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羰基、可有低級烷氧基作為取代基的苯基；特別好的是甲基、羥基、乙氧基羰基、羰基、帶有甲氧基的苯基。
具體是指吲哚、二氫吲哚、異吲哚、異二氫吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、四氫喹喔啉、苯并氮雜、四氫苯并氮雜、苯并二氮雜等，較好的是吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、四氫苯并氮雜，特別好的是二氫吲哚、異二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫苯并氮雜。含氮雜環(huán)的取代基包括1個或2個低級烷基等，較好的是甲基和乙基，特別好的是甲基。苯環(huán)的取代基包括1個或2個低級烷基、鹵原子、羥基、低級烷氧基等，較好的是甲基、乙基、氯原子、溴原子，特別好的是溴原子。
中的[取代基]具體是指1個或2個氰基，羰基，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲酰基，一或二低級烷基氨基甲?；?，羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基，氨基，一或二低級烷基氨基或可帶有1個或2個選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵原子、羰基的取代基的芳基或可帶有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子、并可與苯環(huán)稠合的5元或6元芳香環(huán)等；較好的是氰基、羰基、羧基、乙氧基羰基、氨基甲?；?、羥基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、四唑基、鹵代噻嗯基、二氧戊環(huán)基、鄰苯二甲酰基、低級烷氧基苯基、吡啶基；特別好的是氰基、羥基、羰基、吡啶基。
具體是指乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、三甲基乙酰氧基或己酰氧基等，較好的是乙酰氧基、丙酰氧基，特別好的是乙酰氧基。
是指被上述1個或2個低級烷基取代的氨基甲?；?，具體是指甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；惐被柞；?、二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；?、二丙基氨基甲酰基、二異丙基氨基甲酰基等，較好的是二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?br> 具體是指吡咯、吡咯啉、咪唑、三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、呋喃、四氫呋喃、二氧戊環(huán)、二噁烷、噻吩、吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩等，較好的是吡咯、咪唑、三唑、四唑、二氧戊環(huán)、二噁烷、噻吩、吡啶、二氫吲哚、異二氫吲哚，特別好的是四唑、二氧戊環(huán)、噻吩和吡啶。
本發(fā)明化合物(I、II)在吡啶并噻嗪骨架的基礎上存在互變異構(gòu)體。所以，R1為氫原子的本發(fā)明化合物(I、II)與R3為氫原子的本發(fā)明化合物(I、II)為同一化合物。

本發(fā)明化合物(I、II)可根據(jù)基團的種類而具有手性碳原子和雙鍵。所以，本發(fā)明化合物(I、II)包括旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體(順式體和反式體)等各種異構(gòu)體的混合物及它們的單體。
本發(fā)明化合物(I、II)與酸結(jié)合形成鹽。包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成鹽。
此外，本發(fā)明化合物(I、II)及其鹽可有作為水合物、乙醇合物等各種溶劑合物或它們的多晶形物質(zhì)被分離的情況，本發(fā)明化合物中也包括它們的各種水合物、溶劑合物和多晶形物質(zhì)。
(制備方法)以本發(fā)明化合物的基本骨架或取代基的種類為特征，利用各種合成方法能夠制得本發(fā)明化合物。以下所示的是具有代表性的制備方法。
(制法1)

(式中，R2、R3、R4、R5如前所述，X表示甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、鹵原子等可離去基團。)使原料(III)的羧基活化，形成活性中間體(IV)，然后使硫氰酸鹽反應，制得?；惲蚯杷猁}(V)。使其與伯胺或仲胺反應，制得本發(fā)明化合物(Ia、IIa)。
活性中間體(IV)可通過原料(III)與亞硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯等反應而獲得。所用的溶劑包括二氯甲烷、苯、四氫呋喃(THF)、乙醚、丙酮、二甲基亞砜(DMSO)等與本反應無關的有機溶劑，反應還可在無溶劑的條件下進行。而且，為了促進反應的進行，還可使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或叔胺等，此外，本反應可在0℃到加熱條件下進行。
作為制備?；惲蚯杷猁}(V)時所用的硫氰酸鹽，可使用硫氰酸銨、硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等。作為所用的溶劑，可使用二氯甲烷、苯、THF、乙醚、丙酮、DMSO等與本反應無關的有機溶劑，此外，本反應可在0℃到加熱條件下進行。
制備本發(fā)明化合物(Ia、IIa)時所用的溶劑包括二氯甲烷、苯、THF、乙醚、丙酮、DMSO等與本反應無關的有機溶劑，此外，本反應可在0℃到加熱條件下進行。
(制法2)

(式中，R1、R2、R3、R4、R5、X如前所述。)在堿存在下，使制法1獲得的本發(fā)明化合物中R3為氫原子的化合物(Ib、IIb)與烷化劑(R1X或R3X)反應，可制得本發(fā)明化合物(Id、IId)。
所用的堿包括氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、異丙基酰胺鋰等，作為溶劑，可使用二氯甲烷、苯、THF、乙醚、丙酮、DMSO等與本反應無關的有機溶劑。此外，本反應可在0℃到加熱條件下進行。
(制法3)

(式中，R1、R2、R3、R4、R5、X如前所述，R8表示低級烷基。)使活性中間體(IV)或煙酸酯衍生物(VI)與硫脲衍生物反應，能夠制得本發(fā)明化合物(Ie、IIe)。所用的溶劑包括二氯甲烷、苯、THF、乙醚、丙酮、DMSO、乙醇、甲醇等與本反應無關的有機溶劑。此外，本反應可在0℃到加熱條件下進行。
上述制得的本反應化合物(I、II)可以游離狀態(tài)、其鹽、其水合物、其溶劑合物或多晶形物質(zhì)被分離精制。此外，本發(fā)明化合物(I、II)的鹽可通過常規(guī)的成鹽反應制得。
分離精制可用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等通常所用的化學操作。
通過選擇適當?shù)脑匣衔锘蚶卯悩?gòu)體間的物理性質(zhì)差異可分離各種異構(gòu)體。例如，通過選擇適當?shù)脑?，或利用消旋化合物的旋光拆分?例如轉(zhuǎn)變?yōu)榕c一般旋光性酸或堿構(gòu)成的非對映異構(gòu)體的鹽，再進行光學拆分的方法)可獲得在立體化學上純粹的異構(gòu)體。
除了實施例中記載的化合物之外，使用前述制備方法、實施例的制備方法及本領域一般技術(shù)人員對公知的方法略加改進之后的方法，不需要特別的實驗就能制得以下化合物。
2-[N-(4-溴苯基)-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(4-溴苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(4-溴苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈2-[N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈2-[N-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮N-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-2-氨基乙腈2-[N-(苯并[b]噻吩-5-基)-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(苯并[b]噻吩-5-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮N-(苯并[b]噻吩-5-基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-2-氨基乙腈2-[N-(2-丙基)-N-(喹喔啉-6-基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-甲基-N-(喹喔啉-6-基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(喹喔啉-6-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(喹喔啉-6-基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈2-[N-(苯并[b]呋喃-5-基)-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(苯并[b]呋喃-5-基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(苯并[b]呋喃-5-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(苯并[b]呋喃-5-基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-2-氨基]乙腈2-[N-(1-甲基吲哚-5-基)-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-甲基-N-(1-甲基吲哚-5-基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(1-甲基吲哚-5-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(1-甲基吲哚-5-基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈2-(1，2，3，4-四氫-1，5-苯并[b]氧雜氮雜-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]噻嗪-4-酮2-[N-(4-氯苯基)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]噻嗪-4-酮2-[N-(4-氯苯基)-N-[(1H-咪唑-5-基)甲基]氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]噻嗪-4-酮產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物對AMPA受體應答具有非競爭性拮抗作用，顯示出很強的抑制紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性作用和抑制DBA/2小鼠的聽源性驚厥作用。
所以，本發(fā)明化合物在以上作用的基礎上成為預防或治療亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、癲癇、阿耳茨海默病(早老性癡呆癥)、老年癡呆癥、腦缺血、缺氧癥、糖尿病、低血糖、藥癮、頭部外傷、肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化癥及多發(fā)性硬化癥的特別有用的藥物。
本發(fā)明化合物的紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用及DBA/2小鼠的聽源性驚厥抑制作用被確認如下。
(1)紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用利用大鼠胎鼠海馬神經(jīng)細胞初代培養(yǎng)系統(tǒng)對本發(fā)明化合物的紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用進行了探討。
A.培養(yǎng)條件從第18-20天的大鼠胎鼠腦部切出海馬，用番瓜蛋白酶和DNA酶I進行酶處理，使細胞分散。將細胞浮游在含有10％血清的MEM中，以4×105個細胞/cm2的濃度將其接種在預先經(jīng)過聚-I-賴氨酸處理的48孔板上，24小時后換上無血清培養(yǎng)基。以2次/周的間隔換培養(yǎng)基。將培養(yǎng)6天以上的細胞供以下實驗用。
B.紅藻氨酸神經(jīng)毒性抑制作用神經(jīng)細胞毒性用因細胞死亡而游離于培養(yǎng)液中的乳酸脫氫酶的活性值表示。以在含有300μM紅藻氨酸的無血清培養(yǎng)基中對神經(jīng)細胞作用24小時的結(jié)果作為對照，在含有各種化合物和300μM紅藻氨酸的無血清培養(yǎng)基中對神經(jīng)細胞作用24小時，評估各種化合物對紅藻氨酸引起的神經(jīng)細胞死亡的抑制作用。
其結(jié)果如表1所示，這些化合物的濃度在2μM以下時對紅藻氨酸毒性具有抑制作用。
表1 紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用

(2)對DBA/2小鼠的聽源性驚厥抑制作用的測定將10只出生21-28天的雄性小鼠放入隔音箱中，用12kHz、120dB的聲音刺激1分鐘，或在上述條件下進行聲音刺激直到小鼠發(fā)生強直性痙攣。
將化合物懸浮于0.5％甲基纖維素中，在進行聲音刺激前4.5分鐘給小鼠腹腔注射。觀察有無出現(xiàn)驚厥現(xiàn)象來評估藥效，求出最小有效量。
其結(jié)果如表2所示，這些化合物的腹腔內(nèi)給藥量在30mg/kg以下時具有抑制聽源性驚厥的作用。
表2對DBA/2小鼠聽源性驚厥的抑制作用

本發(fā)明化合物具有紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制作用，作為神經(jīng)細胞保護劑、神經(jīng)變性疾病的治療劑、精神疾病治療劑、疼痛治療劑及青光眼治療劑很有效，作為亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、癲癇、阿耳茨海默病(早老性癡呆癥)、老年癡呆癥、腦缺血、缺氧癥、糖尿病、低血糖、藥癮、頭部外傷、肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化癥及多發(fā)性硬化癥的治療劑特別有效。
以本發(fā)明化合物(I、II)、其制藥學上允許的鹽、其水合物、其溶劑合物等中的1種或2種以上為有效成分的醫(yī)藥組合物用通常制劑化所用的載體和賦形劑及其他添加劑配制成片劑、散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼劑等，可經(jīng)口(包括舌下給藥)或非經(jīng)口給藥。
本發(fā)明化合物(I、II)對患者的臨床給藥量可考慮適用患者的癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等，根據(jù)不同的情況作出適當?shù)臎Q定。一般成人1天給藥10mg～1000mg，較好的是在50mg～200mg的范圍內(nèi)1天1次或數(shù)次經(jīng)口給藥，或者成人1天給藥1mg～500mg，較好的是在5mg～100mg的范圍內(nèi)1天1次或數(shù)次靜脈內(nèi)注射給藥，或者1天1小時～24小時的時間范圍內(nèi)靜脈持續(xù)給藥。當然如前述所述，給藥量可根據(jù)不同的條件進行改變，如果是比上述給藥量少的情況也是可以的。
作為本發(fā)明的經(jīng)口給藥的固體組合物可使用片劑、散劑和顆粒劑等。這些固體組合物中的1種或1種以上活性物質(zhì)與至少1種惰性稀釋劑混合，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂。按照常規(guī)方法，組合物中還可包含惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，硬脂酸鎂等潤滑劑，乙醇酸鈣纖維素等崩解劑，乳糖等穩(wěn)定劑，谷氨酸或天冬氨酸等助溶劑。如有必要還可在片劑或丸劑外面包覆蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或腸溶性薄膜。
經(jīng)口給藥的液體組合物包括制藥學上允許的乳濁劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑等，一般使用的惰性稀釋劑包括精制水、乙醇。組合物中除了惰性稀釋劑之外還可包含增溶劑和助溶劑、濕潤劑、懸浮劑等輔劑，甜味劑，矯味劑，芳香劑和防腐劑。
作為非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌水性或非水性溶液劑、混懸劑和乳濁劑。水性溶液劑、混懸劑包括注射用蒸餾水和生理鹽水。非水溶性溶液劑、混懸劑包括丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油，乙醇等醇類，聚山梨酸酯80(商品名)等。這種組合物中還可包含等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如，乳糖)、增溶劑或助溶劑等添加劑。這些組合物通過濾菌器過濾，與殺菌劑配合使用或通過光照來達到無菌化目的。這些組合物還可制成無菌固體組合物，只要在使用前用無菌水或無菌注射溶劑溶解即可使用。
實施發(fā)明的最佳狀態(tài)以下，通過實施例對本發(fā)明進行更為詳細的說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例12-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮
(1)1-(2-氯煙?；?-3-(4-甲基苯基)硫脲在200ml燒瓶中加入2-氯煙酸7.58g(48.1mmol)、亞硫酰氯30ml、DMF2滴的混合物，加熱回流2小時。冷卻反應混合物后在減壓條件下濃縮。將所得的殘渣溶解于30ml丙酮中。
在另一200ml燒瓶中加入硫氰酸銨3.66g和丙酮50ml的混合物，并攪拌。在該燒瓶上連接裝入了上述氯煙酰氯的丙酮溶液的滴液漏斗，在攪拌下在該溶液中添加硫氰酸銨溶液，再攪拌15分鐘。
濾去反應混合物中析出的不溶物，將濾液裝入300ml燒瓶中。在該燒瓶上連接裝入了對甲苯胺5.16g和丙酮30ml的溶液的滴液漏斗，在攪拌下用5分鐘滴加甲苯胺溶液，再攪拌15分鐘。將所得的反應混合物倒入20倍量以上的冰水中，濾取所得的沉淀，水洗，減壓干燥，獲得13.9gl-(2-氯煙酰基)-3-(4-甲基苯基)硫脲。
質(zhì)譜(m/z)306(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ2.38(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，9.48(1H，s)，12.12(1H，s)。
(2)2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在100ml燒瓶中加入1-(2-氯煙?；?-3-(4-甲基苯基)硫脲5.66g、甲苯30ml，將燒瓶與ディ-ン＝スタ-ク水分離器和迪姆羅冷凝管連接，加熱回流4小時。冷卻反應混合物后，濾取沉淀物，用甲苯洗凈，減壓干燥，獲得4.69g2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點208～209℃元素分析值(C14H11N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 62.434.1215.5211.91實驗值 62.534.1115.5212.02實施例22-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮
(1)1-(2-氯煙?；?-3-(4-氯苯基)硫脲使用與實施例1的(1)同樣的方法，所用原料為2-氯煙酸7.58g(48.1mmol)、亞硫酰氯30ml、硫氰酸銨3.67g、4-氯苯胺6.14g，獲得14.65g 1-(2-氯煙?；?-3-(4-氯苯基)硫脲。
質(zhì)譜(m/z)326(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.7，7.6)，8.56(1H，dd，J＝1.7，4.8 Hz)，12.15(1H，s)，12.19(1H，s)。
(2)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例1的(2)同樣的方法，由6.19g(19mmol)1-(2-氯煙?；?-3-(4-氯苯基)硫脲獲得5.49g 2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點278～279℃元素分析值(C13H8N3OS)C(％)H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 53.892.7814.5011.0712.24實驗值 53.902.7014.5511.0212.18實施例32-(4-溴苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(1)1-(4-溴苯基)-3-(2-氯煙酰基)硫脲使用與實施例1的(1)同樣的方法，所用原料為2-氯煙酸8.64g(54.7mmol)、亞硫酰氯40ml、硫氰酸銨4.16g、4-溴苯胺9.42g，獲得19g 1-(2-氯煙?；?-3-(4-溴苯基)硫脲。
質(zhì)譜(m/z)371(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ7.57(1H，dd，J＝4.9，8.0Hz)，7.62(2H，dd，J＝2.5，6.7Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，dd，J＝1.8，7.3Hz)，
8.56(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，12.14(1H，s)，12.18(1H，s)。
(2)2-(4-溴苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例1的(2)同樣的方法，由7.54g(20mmol)1-(2-氯煙?；?-3-(4-溴苯基)硫脲獲得6.58g 2-(4-溴苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點274.5～275℃元素分析值(C13H8N3OSBr)C(％)H(％) N(％) S(％)Br(％)理論值 46.732.4112.589.5923.91實驗值 46.582.3412.589.5623.60實施例42-(4-碘苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(1)1-(2-氯煙?；?-3-(4-碘苯基)硫脲使用與實施例1的(1)同樣的方法，所用原料為2-氯煙酸8.34g(52.9mmol)、亞硫酰氯35ml、硫氰酸銨4.10g、4-碘苯胺11.59g，獲得20.69g 1-(2-氯煙?；?-3-(4-碘苯基)硫脲。
質(zhì)譜(m/z)417(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，dd，J＝4.9，8.0Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)。
(2)2-(4-碘苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例1的(2)同樣的方法，由10.42g(24.9mmol)1-(2-氯煙?；?-3-(4-碘苯基)硫脲獲得8.29g 2-(4-碘苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點263～264℃元素分析值(C13H8N3OSI)C(％) H(％) N(％) S(％) I(％)理論值 40.962.1211.028.4133.29實驗值 40.902.0610.938.4233.55
實施例52-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(1)1-(2-氯煙?；?-3-苯基硫脲使用與實施例1的(1)同樣的方法，所用原料為氯煙酸5.00g、亞硫酰氯25ml、硫氰酸銨2.42g、苯胺2.96g，獲得1-(2-氯煙?；?-3-苯基硫脲的粗品8.13g。
質(zhì)譜(m/z)292(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ7.20～7.83(m，6H)，8.16(1H，dd，J＝2.0，7.7Hz)，8.60(1H，dd，J＝2.0，4.6Hz)，9.4～ 9.8(1H，br)，12.0～12.5(1H，br)。
(2)2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例1的(2)同樣的方法，由1.50g 1-(2-氯煙?；?-3-苯基硫脲的粗品獲得1.05g 2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ7.00～7.85(6H，m)，8.48(1H，dd，j＝8.0，1.8Hz)，8.62～8.90(1H，m)。
質(zhì)譜(m/z)256(M++1)實施例62-(4-硝基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在200ml燒瓶中加入2-氯煙酸8.74g(55.5mmol)、亞硫酰氯35ml、DMF2滴的混合物，加熱回流2小時。冷卻反應混合物后在減壓條件下濃縮。將所得殘渣溶解于30ml丙酮中。在另一200ml燒瓶中加入硫氰酸銨4.22g和丙酮60ml的混合物，并攪拌。在該燒瓶上連接裝入了上述氯煙酰氯的丙酮溶液的滴液漏斗，在攪拌下在該溶液中添加硫氰酸銨溶液，再攪拌15分鐘。
濾去反應混合物中析出的不溶物，將濾液裝入300ml燒瓶中。在該燒瓶上連接裝入了對硝基苯胺7.66g和丙酮35ml的溶液的滴液漏斗，在攪拌下用5分鐘滴加苯胺溶液，再攪拌15分鐘。將所得的反應混合物倒入20倍量以上的冰水中，濾取所得的沉淀物，水洗，減壓干燥。
將該生成物和150ml甲苯裝入500ml燒瓶中，將該燒瓶與ディ-ン＝スタ-ク水分離器和迪姆羅冷凝管連接，加熱回流18小時。冷卻反應混合物后，濾取沉淀物，用甲苯洗凈，減壓干燥，獲得15.02g 2-(4-硝基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
核磁共振譜(DMSO-d6/TFA-d，TMS內(nèi)標)δ7.54～7.58(3H，m)，8.30(2H，d，J＝9.2Hz)，8.53(1H，d，J＝7.3Hz)，8.74(1H，d，J＝4.9Hz)。
元素分析值(C13H8N4O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 52.002.6918.6610.68實驗值 51.872.5518.7710.48實施例72-(4-氰基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例6同樣的方法，所用原料為2-氯煙酸3.60g(30.64mmol)、亞硫酰氯20ml、硫氰酸銨2.33g、4-氰基苯胺3.55g，獲得6.85g 2-(4-氰基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標，80℃)δ7.50～7.55(3H，m)，7.82(2H，dd，J＝1.6，6.7Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，8.71(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)。
元素分析值(C14H8N4OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 59.992.8819.9911.44實驗值 59.652.8819.8111.23實施例82-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例6同樣的方法，所用原料為氯煙酸5.00g、亞硫酰氯25ml、硫氰酸銨2.42g、對甲氧基苯胺3.91g，獲得7.31g 2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點250～251℃元素分析值(C14H11N3O2S)
C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 58.933.8914.7311.24實驗值 58.933.9314.7111.11實施例92-(4-三氟甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例6同樣的方法，所用原料為氯煙酸5.00g、亞硫酰氯25ml、硫氰酸銨2.42g、4-氨基三氟甲基苯5.11g，獲得8.16g 2-(4-三氟甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點280～283℃元素分析值(C14H8N3OSF3)C(％) H(％) N(％) S(％) F(％)理論值 52.012.4913.009.9217.63實驗值 51.952.5413.029.9818.18實施例104-[(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯使用與實施例6同樣的方法，所用原料為氯煙酸5.00g、亞硫酰氯25ml、硫氰酸銨2.42g、4-氨基苯甲酸乙酯5.24g，獲得8.88g 4-[(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯。
熔點230～233℃元素分析值(C16H13N3O3S)C(％) H(％)N(％) S(％)理論值 58.704.0012.849.80實驗值 58.374.0112.929.83實施例112，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-甲基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣流中，在2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.34mmol)、DMF15ml的混合物中添加氫化鋰27mg，于室溫攪拌30分鐘。在該混合物中添加正丙基碘568mg，攪拌2小時。反應后，減壓濃縮該混合物，在所得殘渣中加入水和乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水和飽和食鹽水洗凈，再用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮584mg(用乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-甲基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮179mg(用乙醚重結(jié)晶)。
(1)2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點104～104.5℃元素分析值(C17H17N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 65.575.5013.4910.30實驗值 65.535.5013.4510.24(2)2-[N-(4-甲基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)312(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(2H，q，J＝7.9，7.3Hz)，2.45(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.9Hz)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，dd，J＝4.5，7.9Hz)，8.54(1H，dd，J＝1.8，4.5Hz)，8.65(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)。
實施例122，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-3-(2-異丙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-異丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.34mmol)、氫化鋰27mg、異丙基碘568mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-3-(2-異丙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮272mg(26％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-異丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮248mg(24％，用乙醚重結(jié)晶)。
(1)2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-3-(2-異丙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點132～133℃元素分析值(C17H17N3OS)
C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 65.575.5013.4910.30實驗值 65.535.5513.3610.30(2)2-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-異丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點179～180℃元素分析值(C17H17N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值65.575.5013.4910.30實驗值65.185.4213.4410.12實施例133-丁基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-丁基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮909mg(3.38mmol)、氫化鋰27mg、丁基碘621mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)3-丁基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮571mg(52％，用乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-丁基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮157mg(用乙醚重結(jié)晶)。
(1)3-丁基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點67.5～68.5℃元素分析值(C18H18N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值66.435.5812.919.85實驗值66.395.8312.859.88(2)2-[N-丁基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點128～129℃元素分析值(C18H19N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值66.485.5812.919.65實驗值66.495.9012.889.82實施例143-烯丙基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-烯丙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.34mmol)、氫化鋰27mg、烯丙基溴404mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)3-烯丙基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮539mg(用乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-烯丙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮248mg(用乙醚重結(jié)晶)。
(1)3-烯丙基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點102～103℃元素分析值(C17H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值66.004.8913.5810.36實驗值66.054.8013.6110.39(2)2-[N-烯丙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)310(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ2.44(3H，s)，4.71(2H，d，J＝6.7Hz)，5.15(1H，d，J＝17Hz)，5.19(1H，d，J＝10Hz)，5.93～6.02(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，8.55(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.65(1H，dd，J＝1.8，7.93Hz)。
實施例153-芐基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-芐基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.34mmol)、氫化鋰27mg、芐基溴572mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)3-芐基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮631mg(52％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-芐基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮238mg(用乙醚重結(jié)晶)。
(1)3-芐基-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點125～126℃元素分析值(C21H17N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 70.174.7711.698.92實驗值 70.224.7411.658.83(2)2-[N-芐基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點154～155℃元素分析值(C21H17N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 70.174.7711.698.92實驗值 70.324.7911.708.86實施例162-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-溴苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-溴苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(2.69mmol)、氫化鋰24mg、甲基碘420mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)2-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮803mg(86％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-溴苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮107mg(用乙醚重結(jié)晶)。
(1)2-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點148～149℃元素分析值(C14H10N3OSBr)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)理論值 48.292.8912.079.2122.95實驗值 47.952.7812.009.3122.57(2)2-[N-(4-溴苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)348(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)
δ3.70(3H，s)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(1H，d，J＝7.9Hz)，8.59(1H，d，J＝4.9Hz)。
(3)2-[N-(4-溴苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮的另一合成方法在100ml燒瓶中加入2-氯煙酸1.618g(103mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物，加熱回流2小時。冷卻反應混合物后減壓濃縮。將所得殘渣溶解于10ml丙酮中。在50ml燒瓶中添加硫氰酸銨798mg、丙酮15ml，并攪拌。在該燒瓶上連接裝入了上述2-氯煙酰氯的丙酮溶液的滴液漏斗，在攪拌下將此溶液添加到硫氰酸銨溶液中，歷時5分鐘。于40℃油浴加熱該混合物5分鐘。濾去反應后生成的不溶物，將濾液收集在100ml燒瓶中。在該燒瓶上連接裝入了4-溴-N-甲基苯胺1.808g、丙酮10ml的混合物的滴液漏斗，在攪拌下滴加該混合物，歷時5分鐘。攪拌反應混合物16小時后，一邊攪拌一邊將其倒入800ml冰水中，濾取所得的沉淀物，水洗，減壓干燥。將此粗品用乙醇重結(jié)晶，獲得2.44g 2-[N-(4-溴苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點220.8～221.8℃元素分析值(C14H10N3OSBr)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)理論值 48.292.8912.079.2122.95實側(cè)值 48.222.8712.059.2723.24實施例172-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-溴苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-溴苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(2.69mmol)、氫化鋰24mg、丙基碘503mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)2-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮811mg(用乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-溴苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮103mg(用乙醚重結(jié)晶)。
(1)2-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點89～90℃元素分析值(C16H14N3OSBr)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)理論值 51.073.7511.178.2521.24實驗值 51.053.7711.198.5621.15(2)2-[N-(4-溴苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)376(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(2H，dt，J＝7.3，7.9Hz)，4.08(2H，t，J＝7.9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.65(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)。
實施例183-芐基-2-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-芐基-N-(4-溴苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-溴苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(2.69mmol)、氫化鋰24mg、芐基溴507mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)3-芐基-2-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮746mg(乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-芐基-N-(4-溴苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮163mg(用乙醚-乙醇重結(jié)晶)。
(1)3-芐基-2-[(4-溴苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點147.5～148.5℃元素分析值(C20H14N3OSBr)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)理論值56.613.339.907.5618.83實驗值56.223.179.797.5319.04(2)2-[N-芐基-N-(4-溴苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)423(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ5.33(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26～7.28(5H，bs)，7.35～40(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，8.58(1H，dd，J＝1.83，4.88Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.83，7.93Hz)。
實施例192-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-乙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-乙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3-11mmol)、氫化鋰25mg、乙基溴584mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-乙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮577mg(58％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-乙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮61mg(6％，用乙醚重結(jié)晶)。
(1)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-乙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)318(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.35(2H，d，J＝7.63Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)。
(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-乙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點151～152℃元素分析值(C16H12N3OSCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 56.693.8113.2210.0911.16實驗值 56.383.7913.239.88 11.39
實施例202-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮939mg(3.24mmol)、氫化鋰26mg、丙基溴551mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮669mg(62％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮112mg(10％，用乙醚重結(jié)晶)。
(1)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點94～95℃元素分析值(C16H14N3OSCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 57.914.2512.669.6610.68實驗值 57.914.1412.699.6610.50(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)330(M+-1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65～1.72(2H，m)，4.08(2H，t，J＝7.6Hz)，7.28(2H，d，J＝7.56Hz)7.37(1H，dd，J＝5.0，7.9Hz)，7.52(2H，d，J＝7.6Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.65(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)。
實施例213-芐基-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-芐基-N-(4-氯苯基)-氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(2.69mmol)、氫化鋰24mg、芐基溴507mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)3-芐基-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮746mg(65％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-芐基-N-(4-氯苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮163mg(14％，用乙醚重結(jié)晶)。
(1)3-芐基-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點135～136℃元素分析值(C20H14N3OSCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值63.243.7111.068.449.33實驗值63.103.6011.058.519.43(2)2-[N-芐基-N-(4-氯苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)379(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ5.53(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26～7.28(5H，bs)，7.37～7.42(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，8.58(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.8，8.9Hz)。
實施例222-[(4-碘苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-碘苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-碘苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(2.36mmol)、氫化鋰23mg、丙基碘482mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)2-[(4-碘苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮653mg(65％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-碘苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮40mg(4％，用乙醚重結(jié)晶)。
(1)2-[(4-碘苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點；104.5～105.5℃元素分析值(C16H14N3OSI)C(％) H(％) N(％) S(％) I(％)理論值45.403.339.937.5829.98實驗值45.173.279.757.6930.06
(2)2-[N-(4-碘苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點204～205℃元素分析值(C16H14N3OSI)C(％) H(％)N(％) S(％) I(％)理論值 45.403.339.937.5829.98實驗值 45.283.119.817.5630.14。
實施例232-[(4-氰基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氰基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-氰基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.21mmol)、氫化鋰24mg、丙基碘655mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)2-[(4-氰基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮734mg(71％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-氰基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮100mg(10％，用乙醚重結(jié)晶)。
(1)2-[(4-氰基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點；114～115℃元素分析值(C17H14N4OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 63.344.3817.389.95實驗值 63.144.2917.339.87(2)2-[N-(4-氰基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點；225.5～226.5℃元素分析值(C17H4N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 63.344.3817.389.95實驗值 63.144.2917.339.87實施例243-芐基-2-[(4-氰基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-芐基-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-氰基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.21mmol)、氫化鋰28mg、芐基溴604mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得極性較小的物質(zhì)3-芐基-2-[(4-氰基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮834mg(70％，乙醚-己烷重結(jié)晶)，極性較大的物質(zhì)2-[N-芐基-N-(4-氰基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮103mg(10％，用乙醚重結(jié)晶)。
(1)3-芐基-2-[(4-氰基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點；137～138℃元素分析值(C21H14N4OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 68.093.8115.218.66實驗值 67.803.7615.068.73(2)2-[N-芐基-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮質(zhì)譜(m/z)371(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ5.37(2H，s)，7.24～7.28(5H，m)，7.29(2H，dd，J＝3.1，6.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝4.6，7.9Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.8，6.7Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.8，4.3Hz)，8.70(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)。
實施例252-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-3-甲基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮428mg、氫化鋰14mg、甲基碘0.094ml。獲得極性較小的物質(zhì)2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-3-甲基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮200mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮35mg。
(1)2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-3-甲基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點；155～157℃元素分析值(C15H13N3O2S)C(％)H(％) N(％) S(％)
理論值 60.18 4.38 14.04 10.71實驗值 60.29 4.28 14.01 10.70(2)2-[N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.71(3H，s)，3.83(3H，s)，6.85(2H，d，J＝7.9Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.26～7.29(1H，m)，8.51～8.58(2H，m)質(zhì)譜(m/z)299(M+)實施例263-乙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮428mg、氫化鋰14mg、甲基碘0.12ml。獲得極性較小的物質(zhì)3-乙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮311mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮40mg。
(1)3-乙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點114～115℃元素分析值(C16H15N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 61.324.8213.4110.23實驗值 61.484.7613.4710.15(2)2-[N乙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點172～174℃元素分析值(C16H15N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 61.324.8213.4110.23實驗值 61.294.7113.4010.18。
實施例272-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-3-丙基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-甲氧基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮428mg、氫化鋰14mg、丙基碘0.15ml。獲得極性較小的物質(zhì)2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-3-丙基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮227mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-(4-甲氧基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮78mg。
(1)2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-3-丙基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點78～79℃元素分析值(C17H17N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 62.365.2312.839.79實驗值 62.585.2012.839.79(2)2-[N-(4-甲氧基苯基)-N-丙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點162～164℃元素分析值(C17H17N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 62.365.2312.839.79實驗值 62.135.1812.609.79實施例283-異丙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸鹽及2-[N-異丙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮700mg、氫化鋰22mg、異丙基碘0.25ml。獲得極性較小的物質(zhì)3-異丙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸鹽30mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-異丙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮198mg。
(1)3-異丙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸鹽熔點78～81℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)
δ1.64(6H，d，J＝6.4Hz)，3.84(3H，s)，5.53～5.66(1H，m)，6.82～6.98(4H，m)，7.38(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，8.54～8.68(2H，m)(2)2-[N-異丙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點188～190℃元素分析值(C17H17N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值62.365.2312.839.79實驗值62.205.1212.789.82實施例293-丁基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-丁基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮428mg、氫化鋰14mg、丁基碘0.17ml。獲得極性較小的物質(zhì)3-丁基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮295mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-丁基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮55mg。
(1)3-丁基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點79～80℃元素分析值(C18H19N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值63.325.6112.319.39實驗值63.235.5712.199.32(2)2-[N-丁基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34～1.43(2H，m)，1.60～1.68(2H，m)，3.89(3H，s)，4.08～4.16(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝9.2Hz)，
7.38～7.43(1H，m)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.68～8.75(1H，m)質(zhì)譜(m/z)342(M+1)實施例303-烯丙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-烯丙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮428mg、氫化鋰14mg、烯丙基溴0.13ml。獲得極性較小的物質(zhì)3-烯丙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮213mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-烯丙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮85mg。
(1)3-烯丙基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點97～98℃元素分析值(C17H15N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值62.754.6512.919.85實驗值62.964.6312.909.91(2)2-[N-烯丙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點152～154℃元素分析值(C17H15N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值62.754.6512.919.85實驗值62.704.5612.939.84實施例313-芐基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-芐基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮428mg、氫化鋰14mg、芐基溴0.18ml。獲得極性較小的物質(zhì)3-芐基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮295mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-芐基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮174mg。
(1)3-芐基-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點123～126℃元素分析值(C21H17N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 67.184.5611.198.54實驗值 67.184.5811.198.58(2)2-[N-芐基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點177～178℃元素分析值(C21H17N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 67.184.5611.198.54實驗值 67.054.6410.878.25實施例323-(2-二乙基氨基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸鹽及2-[N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-甲氧基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮500mg、氫化鋰32mg、鹽酸2-二乙基氨基乙基氯302mg。獲得極性較小的物質(zhì)3-(2-二乙基氨基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸鹽60mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮60mg。
(1)3-(2-二乙基氨基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸鹽核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.54(6H，t，J＝7.3Hz)，3.19～3.33(4H，m)，3.44～3.53(2H，m)，3.83(3H，s)，4.73～4.81(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，
8.50(1H，d，J＝7.9Hz)，8.58～8.62(1H，m)，12.51(1H，bs)質(zhì)譜(m/z)385(M++1)(2)2-[N-(2-二乙基氨基乙基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ0.93～1.02(6H，m)，2.50～2.59(4H，m)，2.78(2H，t，J＝6.7Hz)，3.88(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.7Hz)，6.97～7.03(2H，m)，7.28～7.37(3H，m)，8.52～8.57(1H，m)，8.65(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)質(zhì)譜(m/z)384(M)實施例333-甲基-2-[(4-三氟甲基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法。所用原料為2-(4-三氟甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮646mg、氫化鋰18mg、甲基碘0.13ml。獲得極性較小的物質(zhì)3-甲基-2-[(4-三氟甲基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮565mg，極性較大的物質(zhì)2-[N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮25mg。
(1)3-甲基-2-[(4-三氟甲基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.68(3H，s)，7.40(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.68(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)質(zhì)譜(m/z)338(M+1)(2)2-[N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點184～188℃元素分析值(C15H10F3N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％) F(％)理論值 53.412.9912.469.5116.90實驗值 53.603.0612.289.2916.73實施例344-[(3-芐基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-亞基)氨基]苯甲酸乙酯及4-[N-芐基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯使用與實施例11同樣的方法。所用原料為4-[(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯1.31g、氫化鋰36mg、芐基溴0.48ml。獲得極性較小的物質(zhì)4-[(3-芐基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-亞基)氨基]苯甲酸乙酯1.28g，極性較大的物質(zhì)4-[N-芐基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯20mg。
(1)4-[(3-芐基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-亞基)氨基]苯甲酸乙酯熔點128～129℃元素分析值(C23H19N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 66.174.5910.077.68實驗值 65.974.519.95 7.75(2)4-[N-芐基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，5.37(2H，s)，7.11～7.49(8H，m)，8.02～8.20(2H，m)，8.53～8.77(2H，m)質(zhì)譜(m/z)418(M+1)實施例352，3-二氫-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮949mg(3.52mmol)、氫化鋰28mg、甲基碘500mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得698mg 2，3-二氫-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(70％，用乙醚-己烷重結(jié)晶)。
熔點143.5～144.5℃元素分析值(C15H13N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值63.584.6214.8311.32實驗值63.594.6614.8911.26實施例362，3-二氫-3-乙基-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.52mmol)、氫化鋰28mg、乙基碘603mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得603mg 2，3-二氫-3-乙基-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(58％，用乙醚-己烷重結(jié)晶)。
熔點148～149℃元素分析值(C16H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值64.625.0814.1310.78實驗值64.755.0614.1410.71實施例372-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.11mmol)、氫化鋰25mg、甲基碘440mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得554mg 2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(59％，用乙醚-己烷重結(jié)晶)。
熔點142～143℃元素分析值(C14H10N3OSCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值55.363.3213.8310.5611.67實驗值55.293.2613.8610.5111.53實施例38
2-[(4-碘苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-碘苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(2.36mmol)、氫化鋰23mg、甲基碘402mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得580mg 2-[(4-碘苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(62％，用乙醚-己烷重結(jié)晶)。
熔點144.5～145.5℃元素分析值(C14H10N3OSI)C(％) H(％) N(％) S(％) I(％)理論值45.403.339.937.5829.98實驗值45.173.279.757.6930.06實施例392-[(4-氰基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-氰基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.21mmol)、氫化鋰42mg、甲基碘547mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得762mg 2-[(4-氰基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(81％，用乙醚-己烷重結(jié)晶)。
熔點176～177℃元素分析值(C15H10N4OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值61.253.4219.0310.89實驗值61.143.3519.3310.85實施例402，3-二氫-3-甲基-2-[(4-硝基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-硝基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮901mg(3.0mmol)、氫化鋰30mg、甲基碘511mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得756mg 2，3-二氫-3-甲基-2-[(4-硝基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(80％，用乙醚-乙醇重結(jié)晶)。
熔點186～187℃元素分析值(C14H10N4O3S)
C(％) H(％) N(％) S(％)理論值53.503.2117.8210.20實驗值53.603.2717.7210.24實施例412，3-二氫-2-[(4-硝基苯基)亞氨基]-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-硝基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮901mg(3.0mmol)、氫化鋰30mg、丙基碘612mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得603mg 2，3-二氫-2-[(4-硝基苯基)亞氨基]-3-丙基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(59％，用乙醇重結(jié)晶)。
熔點112～113℃元素分析值(C16H14N4O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值56.134.1216.369.37實驗值56.154.0816.369.37實施例423-芐基-2，3-二氫-2-[(4-硝基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-硝基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮901mg(3.0mmol)、氫化鋰30mg、芐基溴616mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得880mg 3-芐基-2，3-二氫-2-[(4-硝基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(75％，用乙醚-己烷重結(jié)晶)。
熔點162.5～163.5℃元素分析值(C20H15N4O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值61.373.8614.318.19實驗值61.543.6314.358.28實施例433-芐基-2，3-二氫-2-[(4-碘苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-(4-碘苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮901mg(2.36mmol)、氫化鋰23mg、芐基溴458mg。使用與實施例11同樣的方法進行反應，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得殘渣，獲得678mg 3-芐基-2，3-二氫-2-[(4-碘苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(61％，用乙醚-己烷重結(jié)晶)。
熔點162.5～163.5℃元素分析值(C20H15N3OSI)C(％) H(％) N(％) S(％) I(％)理論值50.972.99 8.296.8026.93實驗值50.742.89 8.786.8126.97實施例443-甲基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮255mg、氫化鋰9mg、甲基碘0.063ml，獲得113mg 3-甲基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點189～190℃元素分析值(C14H11N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值62.434.1215.6011.91實驗值62.404.1115.6312.01實施例453-乙基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮255mg、氫化鋰9mg、乙基碘0.081ml，獲得204mg 3-乙基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點117～118℃元素分析值(C15H13N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值63.584.6214.8311.32實驗值63.384.5414.7711.43實施例462-苯基亞氨基-3-丙基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮255mg、氫化鋰9mg、丙基碘0.098ml，獲得212mg 2-苯基亞氨基-3-丙基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點94～95℃元素分析值(C16H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 64.625.0814.1310.78實驗值 64.765.0914.2410.97實施例473-異丙基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮383mg、氫化鋰14mg、異丙基碘0.15ml，獲得144mg 3-異丙基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點85～86℃元素分析值(C16H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 64.625.0814.1310.78實驗值 64.655.0714.1210.72實施例483-丁基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮383mg、氫化鋰14mg、丁基碘0.17ml，獲得280mg 3-丁基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點68～69℃元素分析值(C17H17N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 65.575.5013.4910.30實驗值 65.805.4813.6210.35實施例493-烯丙基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮383mg、氫化鋰14mg、烯丙基溴0.13ml，獲得297mg 3-烯丙基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點94～95℃元素分析值(C16H13N3OS)
C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 65.064.4414.2310.86實驗值 65.294.3914.2411.05實施例503-芐基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮150mg、氫化鋰6mg、芐基溴0.070ml，獲得130mg 3-芐基-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點105～106℃元素分析值(C20H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 69.544.3812.169.28實驗值 69.744.4312.229.10實施例513-(2-二乙基氨基乙基)-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸所用試劑為2-(4-甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮900mg(3.34mmol)、氫化鋰54mg、鹽酸2-二乙基氨基乙基氯633mg，使用與實施例11同樣的方法進行反應，所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿-3％甲醇)精制，所得化合物用添加了4當量鹽酸-二噁烷的乙醚-己烷重結(jié)晶，獲得556mg3-(2-二乙基氨基乙基)-2，3-二氫-2-[(4-甲基苯基)亞氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸鹽。
質(zhì)譜(m/z)369(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.27(6H，t，J＝7.1Hz)，2.33(3H，s)，3.20～3.30(4H，m)，3.40～3.41(2H，m)，4.60(2H，t，J＝6.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，8.70(1H，dd，J＝2.0，4.1Hz)。
實施例523-(2-二乙基氨基乙基)-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-苯胺基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮383mg、氫化鋰14mg、鹽酸2-二乙基氨基乙基氯259mg，獲得254mg3-(2-二乙基氨基乙基)-2-苯基亞氨基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點61～62℃元素分析值(C19H22N4OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 64.386.2615.819.05實驗值 64.366.2115.839.08實施例533-丙基-2-[(4-三氟甲基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-(4-三氟甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮646mg、氫化鋰18mg、丙基碘0.19ml，獲得546mg 3-丙基-2-[(4-三氟甲基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點114～116℃元素分析值(C17H14F3N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％) F(％)理論值 55.883.8611.508.7815.60實驗值 55.873.8111.508.7515.82實施例543-芐基-2-[(4-三氟甲基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例11同樣的方法，所用原料為2-(4-三氟甲基苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮646mg、氫化鋰18mg、芐基溴0.24ml，獲得630mg 3-芐基-2-[(4-三氟甲基苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點126～128℃元素分析值(C21H14F3N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％) F(％)理論值 61.013.4110.167.7613.79
實驗值60.973.4210.297.7214.06實施例554-[(3-甲基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-亞基)氨基]苯甲酸乙酯使用與實施例11同樣的方法，所用原料為4-[(4-羰基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯1.31g、氫化鋰36mg、甲基碘0.25ml，獲得656mg4-[(3-甲基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-亞基)氨基]苯甲酸乙酯。
熔點182～184℃元素分析值(C17H15N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值59.814.4312.319.39實驗值59.634.4312.239.53實施例564-[(4-氧代-3-丙基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-亞基)氨基]苯甲酸乙酯使用與實施例11同樣的方法，所用原料為4-[(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯1.31g、氫化鋰36mg、甲基碘0.39ml，獲得934mg4-[(4-氧代-3-丙基-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-亞基)氨基]苯甲酸乙酯。
熔點115～117℃元素分析值(C19H19N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值61.775.1811.378.68實驗值61.705.1511.348.70實施例572-[N-乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在100ml燒瓶中加入2-氯煙酸1.595g、亞硫酰氯15ml、DMF2滴，在攪拌下加熱回流2小時。冷卻反應混合物后減壓濃縮，將所得殘渣溶于5ml丙酮中。在50ml燒瓶中加入硫氰酸銨770mg和丙酮15ml，攪拌溶解。在該燒瓶上連接裝入了上述2-氯煙酰氯溶液的滴液漏斗，滴加該溶液。濾去攪拌15分鐘后析出的不溶物，將濾液裝入50ml燒瓶中。在該燒瓶上連接裝入了1.37gN-乙基-4-甲苯胺和10ml丙酮的混合物的滴液漏斗。在攪拌下將甲苯胺溶液滴加到?；惲蚯杷猁}溶液中，再攪拌1小時，將反應混合物投入冰水中，濾取沉淀，用水洗凈，減壓干燥。將此粗品用乙醇重結(jié)晶，獲得2.66g 2-[N-乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點157.5～158.5℃元素分析值(C16H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值64.625.0814.1310.78實驗值64.294.9914.0010.69實施例582-(N-甲基-N-苯基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.757g(11.2mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨891mg、丙酮15ml、N-甲基苯胺1.26g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.37g 2-(N-乙基-N-苯基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點174～175℃元素分析值(C14H11N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值62.434.1215.6011.91實驗值62.444.1415.6111.96實施例592-(N-苯基-N-丙基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.763g(11.2mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨894mg、丙酮15ml、N-丙基苯胺1.59g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇-乙醚重結(jié)晶，獲得2.68g 2-(N-苯基-N-丙基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點141～142℃元素分析值(C16H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值64.625.0814.1310.78實驗值64.475.1114.0311.08實施例602-[N-苯基-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.753g(11.1mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨894mg、丙酮15ml、N-(2-丙基)苯胺1.59g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.75g 2-[N-苯基-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點175～176℃元素分析值(C16H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值64.625.0814.1310.78實驗值64.505.1014.0310.74實施例612-(N-芐基-N-苯基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.757g(11.2mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨891mg、丙酮15ml、N-芐基苯胺2.15g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.84g 2-(N-芐基-N-苯基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點137～138℃元素分析值(C20H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值69.544.3812.169.28實驗值69.294.4512.079.38實施例622-[N-(4-溴苯基)-N-乙基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.203g(7.63mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨639mg、丙酮15ml、N-乙基-4-溴苯胺1.53g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.08g 2-[N-(4-溴苯基)-N-乙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點166～167℃元素分析值(C15H12N3OSBr)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)理論值49.733.3411.608.8522.06實驗值49.633.2511.468.8122.15實施例632-[N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.757g(11.2mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨891mg、丙酮15ml、N-甲基-4-硝基苯胺1.78g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.85g 2-[N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點223～224℃元素分析值(C14H10N4O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值53.503.2117.8210.20實驗值53.283.1917.8410.21實施例642-[N-甲基-N-(4-氯苯基)氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮將2-氯煙酸1.757g(11.2mmo1)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。反應液冷卻后減壓濃縮，將所得2-氯煙酰氯溶于10ml丙酮中，裝入滴液漏斗。將891mg異硫氰酸銨溶于15ml丙酮中。一邊攪拌一邊在該溶液中添加上述酰氯的丙酮溶液，歷時5分鐘。于40℃加熱反應液5分鐘后，濾去生成的不溶物。一邊攪拌一邊在該2-氯煙酰異硫氰酸酯的丙酮溶液中滴加1.66g 4-氯-N-甲基苯胺和10ml丙酮的混合物，歷時5分鐘。滴加后再攪拌15小時。將反應混合物投入約1000ml冰水中，濾取析出的化合物，水洗，減壓干燥。所得粗品用乙醇重結(jié)晶，獲得2.95g 2-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點189～190℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.63(3H，s)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，8.59(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.67(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)實施例652-[N-丙基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例57同樣的方法，所用原料為2-氯煙酰氯158mg、硫氰酸銨68mg、4-(丙基氨基)三氟甲苯185mg，獲得106mg 2-[N-丙基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點216～217℃元素分析值(C17H14F3N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％) F(％)理論值 55.883.8611.508.7815.60實驗值 55.793.8411.498.7915.65實施例662-[N-芐基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例57同樣的方法，所用原料為2-氯煙酰氯190mg、硫氰酸銨83mg、4-(芐基氨基)三氟甲苯271mg，獲得252mg 2-[N-芐基-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點171～173℃元素分析值(C21H14F3N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％) F(％)理論值 61.013.4110.167.7613.79實驗值 61.013.3610.137.7813.84實施例674-[N-甲基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯使用與實施例57同樣的方法，所用原料為2-氯煙酰氯162mg、硫氰酸銨72mg、4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯169mg，獲得279mg 4-[N-甲基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯甲酸乙酯。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.40～1.48(3H，m)，3.67(3H，s)，4.40～4.48(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.45(2H，d，J＝7.9Hz)，8.22(2H，d，J＝7.9Hz)，8.56～8.61(1H，m)，8.67(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)質(zhì)譜(m/z)342(M++1)實施例684-[N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-N-丙基氨基]苯甲酸乙酯使用與實施例57同樣的方法，所用原料為2-氯煙酰氯230mg、硫氰酸銨100mg、4-(丙基氨基)苯甲酸乙酯270mg，獲得418mg 4-[N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-N-丙基氨基]苯甲酸乙酯。
熔點155～157℃元素分析值(C19H19N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 61.775.1811.378.68實驗值 61.545.0911.298.79實施例692-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.595g(10.12mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨770mg、丙酮15ml、1，2，3，4-四氫喹啉1.35g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇-乙醚重結(jié)晶，獲得2.18g 2-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點174～175℃元素分析值(C16H13N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 65.064.4414.2310.86實驗值 64.714.5414.0910.84實施例702-(二氫吲哚-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.728g(10.97mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨913mg、丙酮15ml、二氫吲哚1.31g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.45g 2-(二氫吲哚-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點249～250℃元素分析值(C15H11N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 64.043.9414.9411.40實驗值 64.073.9914.9011.53實施例712-(2-甲基二氫吲哚-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.757g(11.2mmol)、亞硫酰氯1 5ml、DMF2滴、硫氰酸銨891mg、丙酮15ml、N-甲基苯胺1.26g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.37g 2-(2-甲基二氫吲哚-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點178.7～179.7℃元素分析值(C16H13N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值65.064.4414.2310.86實驗值65.114.3714.2110.92實施例722-[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮將2-氯煙酸1.588g(10.08mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。反應液冷卻后減壓濃縮。將所得2-氯煙酰氯溶于10ml丙酮中。將844mg異硫氰酸銨溶于15ml丙酮中。一邊攪拌一邊在該溶液中滴加先前所得的酰氯的丙酮溶液，歷時5分鐘。然后，于室溫下邊攪拌邊在所得的2-氯煙酰異硫氰酸酯的丙酮溶液中滴加1.28gN-甲基-間-甲苯胺和10ml丙酮的混合物，歷時5分鐘。滴加完畢后再攪拌3小時，將反應混合物投入約1000ml冰水中。濾取析出的粗品，水洗，減壓干燥。該粗品再用乙醇重結(jié)晶。獲得2.43g 2-[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點176～177℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ2.43(3H，s)，3.66(3H，s)，7.13(1H，s)，7.15(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，8.67(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)實施例732-[N-甲基-N-(2-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.613g(10.24mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨780mg、丙酮15ml、N-甲基-鄰甲苯胺1.21g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.28g 2-[N-甲基-N-(2-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點208～209℃元素分析值(C15H13N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值63.584.6214.8311.32實驗值63.624.5914.7811.34實施例742-[N-乙基-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.585g(10.08mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨884mg、丙酮15ml、N-乙基-3，4-亞甲二氧基苯胺1.83g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇-乙醚重結(jié)晶，獲得1.91g 2-[N-乙基-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點184～185℃元素分析值(C16H13N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值58.704.0012.849.80實驗值58.624.0212.809.85實施例752-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸824mg(5.23mmol)、亞硫酰氯10ml、DMF2滴、硫氰酸銨400mg、丙酮10ml、N-甲基-4-三氟甲氧基苯胺1.0g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得1.49g 2-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點176～177℃元素分析值(C15H10N3O2SF3)C(％) H(％) N(％) S(％) F(％)理論值50.992.8511.899.0816.13實驗值50.912.8911.989.1516.35實施例762-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.718g(10.90mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨872mg、丙酮15ml、1，2，3，4-四氫異喹啉1.52g、丙酮15ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得1.58g 2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點159～160℃元素分析值(C16H13N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值65.064.4414.2310.86實驗值65.124.4113.9710.80實施例772-(N-芐基-N-甲基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.757g(11.2mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨891mg、丙酮15ml、N-甲基芐胺1.42g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得1.53g 2-(N-芐基-N-甲基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點112.5～113℃元素分析值(C15H13N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值63.584.6214.8311.32實驗值63.624.5314.9211.48實施例782-(N-甲基-N-苯乙基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.792g(11.37mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨909mg、丙酮15ml、N-甲基苯乙胺1.61g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得1.91g 2-(N-甲基-N-苯乙基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點115～116℃元素分析值(C16H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值64.625.0814.1310.78實驗值64.835.0714.1811.01實施例792-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.749g(11.10mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨888mg、丙酮15ml、N-甲基環(huán)己胺1.32g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得1.43g 2-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點134～135℃元素分析值(C14H17N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值61.066.2215.2611.64實驗值61.026.2315.3911.79實施例802-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1鹽酸鹽所用試劑為2-氯煙酸1.595g(10.12mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨770mg、丙酮15ml、N-甲基哌嗪1.22g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙酸乙酯-乙醚-己烷重結(jié)晶，然后用4當量的鹽酸-乙酸乙酯成鹽，獲得1.14g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點167～168℃元素分析值(C12H14N4OS·HCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值48.245.0618.7510.7311.87實驗值48.015.1318.6710.7111.69實施例812-[(±)-掛-降冰片烷-2-基]氨基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在100ml燒瓶中加入2-氯煙酸1.595g(10.12mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫后，減壓濃縮。
在50ml燒瓶中攪拌硫氰酸銨770mg和丙酮15ml的混合物，在其中滴加上述反應獲得的酰氯的5ml丙酮溶液。滴加完畢后攪拌反應混合物，歷時10分鐘，然后，濾去生成的不溶物，將所得濾液裝入另一100ml燒瓶中。
在上述燒瓶上連接裝入了(±)-掛-降冰片烷胺1.13g和丙酮15ml的混合物的滴液漏斗，在攪拌下滴加胺溶液。滴加完畢后將混合物攪拌5小時，減壓濃縮。在所得殘渣中添加甲苯20ml，加熱回流2小時。冷卻反應混合物后減壓濃縮，在所得殘渣中添加乙酸乙酯，并依次用水、飽和氯化鈉溶液洗凈，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制所得粗品，再用乙醚-己烷重結(jié)晶，獲得1200mg 2-[(±)-掛-降冰片烷-2-基]氨基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點219～220℃元素分析值(C14H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 61.515.5315.3711.73實驗值 61.505.4515.5211.76實施例822-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-7-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯-6-甲基煙酸2.175g(12.68mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、硫氰酸銨1.01g、丙酮15ml、N-甲基-4-氯苯胺1.81g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得1.58g 2-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-7-甲基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點196～197℃元素分析值(C15H12N3OSCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 56.693.8113.2210.0911.16實驗值 56.573.7813.0810.1711.03實施例832-(6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.829g(11.61mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、異硫氰酸銨972mg、丙酮15ml、6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉2.462g、丙酮10ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇-乙醚-己烷重結(jié)晶，獲得2.350g 2-(6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點173～174℃元素分析值(C15H12N3OSBr)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)理論值 51.353.2311.238.5721.35實驗值 51.393.1311.208.6221.26實施例842-(6，8-二溴-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·1水合物所用試劑為2-氯煙酸1.339g(8.5mmol)、亞硫酰氯13ml、DMF2滴、異硫氰酸銨680mg、丙酮13ml、6，8-二溴-1，2，3，4-四氫喹啉2.473g、丙酮8ml，用與實施例57同樣的方法進行反應，再用乙醇-己烷重結(jié)晶，獲得2.244g 2-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點＞110℃(分解)元素分析值(C16H11N3OSBr·1H2O)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)理論值 40.792.788.926.8133.92實驗值 40.702.608.906.9234.16質(zhì)譜(m/z)453(M+)實施例852-[N-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-基)-N-乙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮將2-氯煙酸1.891g(12.0mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。冷卻反應混合物后減壓濃縮，將所得2-氯煙酰氯溶于10ml丙酮中。將770mg異硫氰酸銨在攪拌下溶于15ml丙酮中，在該溶液中邊攪拌邊滴加2-氯煙酰氯的丙酮溶液，歷時5分鐘。然后，在40℃油浴上再攪拌5分鐘。濾去析出的不溶物，獲得2-氯煙酰異硫氰酸酯的丙酮溶液。在攪拌條件下，于室溫在該溶液中滴加2.151g N-乙基-3，4-亞乙二氧基苯胺和10ml丙酮的混合物，歷時5分鐘。于室溫下再攪拌16小時后，將反應混合物投入約1000ml的冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗，減壓干燥。該生成物用乙醇重結(jié)晶，獲得2.18g 2-[N-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-基)-N-乙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點192～193℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.32(2H，d，J＝8.6Hz)，4.34(2H，d，J＝8.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)7.35(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.8，4.9Hz)，
8.65(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)實施例862-[N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-乙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.733g(11mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、異硫氰酸銨880mg、丙酮15ml、3，4-二甲氧基-N-乙基苯胺1.993g、丙酮10ml，用與實施例85同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得3.388g 2-[N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-乙基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點209～210℃元素分析值(C17H17N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值59.464.9912.249.34實驗值59.274.9312.159.35實施例872-[N-乙基-N-(3-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.891g(12mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴、異硫氰酸銨960mg、丙酮15ml、3-甲氧基-N-乙基苯胺1.815g、丙酮10ml，用與實施例85同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得3.107g 2-[N-乙基-N-(3-甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點135.5～136.5℃元素分析值(C16H15N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值61.324.8213.4110.23實驗值61.394.7913.4210.40實施例882-[N-乙基-N-(4-異丙基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸2.347g(15.1mmol)、亞硫酰氯30ml、DMF3滴、異硫氰酸銨1.262g、丙酮15ml、N-乙基-4-異丙基苯胺2.583g、丙酮10ml，用與實施例85同樣的方法進行反應，再用乙醇-乙醚-己烷重結(jié)晶，獲得3.388g 2-[N-乙基-N-(4-異丙基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
質(zhì)譜(m/z)326(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.26～1.32(9H，m)，
3.00(1H，qq，J＝7.2Hz)4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0 Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.0，4.4Hz)，8.66(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)實施例892-[N-乙基-N-(4-乙?；交?氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.576g(10mmol)、亞硫酰氯10ml、DMF2滴、異硫氰酸銨837mg、丙酮10ml、4-乙?；?N-乙基苯胺3.986g、丙酮10ml，用與實施例85同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.729g 2-[N-乙基-N-(4-乙?；交?氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點203.5～204.5℃元素分析值(C17H15N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值62.754.6512.919.85實驗值62.574.6612.809.82實施例902-[N-乙基-N-(1H-1-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4，酮鹽酸鹽將2-氯煙酸1.512g(9.6mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。冷卻反應混合物后減壓濃縮，將所得殘渣溶于10ml丙酮中，獲得2-氯煙酰氯的丙酮溶液。將804mg硫氰酸銨溶于15ml丙酮中，在該溶液中邊攪拌邊滴加2-氯煙酰氯的丙酮溶液，歷時5分鐘。然后，在40℃油浴中攪拌反應混合物，歷時5分鐘。濾去析出的不溶物，獲得2-氯煙酰異硫氰酸酯的丙酮溶液。在攪拌條件下，在該溶液中滴加1.685g 5-(N-乙基氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑和10ml丙酮的混合物，歷時5分鐘。再攪拌6小時后，將反應混合物投入約1000ml的冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗，減壓干燥。將所得化合物懸浮于30ml甲苯中，加熱回流2小時。冷卻后過濾反應混合物，殘渣用乙醇-乙醚重結(jié)晶，獲得1.171g2-[N-乙基-N-(1H-1-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
質(zhì)譜(m/z)338(M++1)
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，4.05(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝4.6，7.9Hz)，7.64(1H，d，J＝6.7Hz)，8.05(1H，d，J＝6.7Hz)，8.07(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，8.66(1H，dd，J＝1.8，4.6Hz)實施例912-(1H-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酸1.576g(10mmol)、亞硫酰氯13ml、DMF3滴、異硫氰酸銨837mg、丙酮13ml、1H-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜1.549g、丙酮12ml，用與實施例85同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.565g 2-(1H-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點235～236℃元素分析值(C17H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 66.004.8913.5810.36實驗值 65.914.9113.4310.29實施例922-[N-乙基-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-7-苯基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮將2-羥基-6-苯基煙酸2.150g(10mmol)、亞硫酰氯30ml、DMF2滴的混合物加熱回流5天。冷卻反應混合物后減壓濃縮，將所得殘渣溶于20mlTHF中，在該溶液中邊攪拌邊滴加異硫氰酸銨840mg、THF15ml、丙酮10ml的混合物，歷時5分鐘。然后，在40℃油浴中攪拌反應混合物，歷時5分鐘。濾去析出的不溶物，于攪拌下在所得濾液中滴加N-甲基-4-氯苯胺1.416g和THF10ml的混合物，歷時5分鐘。將反應混合物于室溫攪拌17小時后，減壓濃縮，在所得殘渣中添加THF15ml，加熱回流4小時。冷卻反應混合物后，濾取析出的結(jié)晶，依次用THF、乙醇洗凈，減壓干燥。再次用熱乙醇洗凈所得化合物，減壓干燥，獲得918mg 2-[N-乙基-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-7-苯基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點279.2～280.2℃元素分析值(C20H14N3OSCl)
C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 63.243.7111.068.449.33實驗值 63.173.5911.088.199.43實施例932-[N-(4-羥基氨基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氫氣氛圍中將實施例63所得的2-[N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮1.181g(3.76mmol)、DMF100ml、10％鈀炭250mg的混合物攪拌6天。加熱所得混合物，溶解析出的化合物，趁熱濾去不溶物。將所得溶液冷卻至室溫，濾取析出的結(jié)晶，依次用THF、乙醇洗凈，減壓干燥，獲得77mg 2-[N-(4-羥基氨基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
質(zhì)譜(m/z)301(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.48(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.57(1H，d，J＝1.6Hz)，8.66(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.70(1H，bs)實施例942-[N-(4-氨基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氫氣氛圍中將實施例63所得的2-[N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮1.505g(4.79mmol)、DMF50ml、阮內(nèi)鎳約1.5g的混合物攪拌5小時。濾去不溶物，所得濾液減壓濃縮，殘渣用乙醇重結(jié)晶，獲得984mg2-[N-(4-氨基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點249.5～250.5℃元素分析值(C14H12N4OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 59.144.3219.7011.28實驗值 58.984.3219.4211.51實施例952-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[4，3-e]-1，3-噻嗪-4-酮
(1)1-(4-氯苯基)-3-(3-氟異煙?；?-1-甲基硫脲將3-氟異煙酸1.658g(11.75mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF3滴的混合物加熱回流2小時。冷卻后減壓濃縮反應液，獲得3-氟異煙酰氯。將該化合物溶于10ml丙酮中，邊攪拌邊滴加在硫氰酸銨984mg的15ml丙酮溶液中，歷時5分鐘。滴加后將反應混合物于40℃加熱攪拌5分鐘。濾去析出的不溶物。于攪拌下在該溶液中滴加4-氯-N-甲基苯胺155g的10ml丙酮溶液，歷時5分鐘。于室溫下攪拌反應混合物，歷時17小時，然后，將反應混合物投入約1000ml冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗，減壓干燥。用硅膠柱色譜法(洗脫液CHCl3+2％甲醇)精制所得粗品，獲得1.452g 1-(4-氯苯基)-3-(3-氟異煙?；?-1-甲基硫脲。
質(zhì)譜(m/z)324(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.72(3H，s)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，bs)，8.50～8.55(2H，m)，8.73(1H，bs)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[4，3-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣氛圍中，將1-(4-氯苯基)-3-(3-氟異煙?；?-1-甲基硫脲1.230g(3.80mmol)、DMF10ml的混合物在水浴中邊冷卻邊在其中添加167mg氫化鈉(60％，油狀懸浮液)的1mlTHF懸浮液。攪拌10分鐘后，在110℃油浴上加熱，攪拌5小時，冷卻反應混合物，減壓濃縮，將所得殘渣投入冰水中，濾取析出物，水洗，減壓干燥。所得粗品用乙醇重結(jié)晶，獲得802mg 2-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[4，3-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點255～256℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.51(3H，s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝4.8Hz)，8.66(1H，d，J＝4.8Hz)，8.83(1H，s)實施例962-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，4-e]-1，3-噻嗪-4-酮將4-氯煙酸1.416g(8.99mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。冷卻后在減壓條件下濃縮反應液，獲得4-氯煙酰氯。使該化合物懸浮于10ml丙酮和10mlTHF的混合溶劑中，在攪拌下滴加到753mg硫氰酸銨的15ml丙酮溶液中，歷時5分鐘。滴加完畢后將反應混合物于40℃加熱攪拌6分鐘，獲得含有4-氯煙酰異硫氰酸酯的混合物。攪拌下在該混合物中滴加1.55g4-氯-N-甲基苯胺的10ml丙酮溶液，歷時5分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌17小時后，減壓濃縮至原容積的一半，將混合物投入約500ml的冰水中，濾取結(jié)晶，水洗，減壓干燥。所得粗品用硅膠柱色譜法(洗脫液CHCl3+1～3％甲醇)精制，再用乙醇重結(jié)晶，獲得717mg 2-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，4-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點238～239℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.61(3H，s)，7.07(1H，d，J＝5.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，d，J＝5.2Hz)，9.26(1H，s)實施例972-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮鹽酸鹽將2-氯煙酸2.437g(15.47mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。冷卻后在減壓條件下濃縮反應液，獲得2-氯煙酰氯。將該化合物溶解于10ml丙酮中，在攪拌下滴加到1.30g硫氰酸銨的15ml丙酮溶液中，歷時5分鐘。滴加完畢后將反應混合物于40℃加熱攪拌6分鐘，濾去析出的不溶物，獲得2-氯煙酰異硫氰酸酯溶液。于攪拌下在該溶液中滴加1.98g 1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶的10mlTHF溶液，歷時5分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌17小時后，減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液CHCl3∶甲醇∶30％氨水＝20∶1∶0.1～10∶1∶0.1)精制，獲得3.98g 1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-(2-氯煙酰基)-1-甲基硫脲。
使所得化合物溶于30mlDMF中，然后在140℃的油浴上加熱攪拌5小時，冷卻反應混合物后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液CHCl3∶甲醇∶30％氨水＝20∶1∶0.1～10∶1∶0.1)精制，再用4當量的氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽，用iPrOH重結(jié)晶，獲得2.448g 2-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮鹽酸鹽。
質(zhì)譜(m/z)291(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.8～2.0(2H，m)，2.34～2.37(2H，m)，
2.74(3H，d，J＝4.4Hz)，3.12(3H，s)，3.12～3.25(2H，m)，3.4～3.53(3H，m)，7.60(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.51(1H，d，J＝8.0Hz)，8.76(1H，d，J＝4.8Hz)實施例982-[N-(2-羥基乙基)-N-苯基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪4-酮將2-氯煙酸2.565g(16.28mmol)、亞硫酰氯20ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。冷卻后在減壓條件下濃縮反應液，獲得2-氯煙酰氯。使該化合物溶解于15ml丙酮中，在攪拌下滴加到1.363g硫氰酸銨的15ml丙酮溶液中，歷時5分鐘。滴加完畢后將反應混合物于40℃加熱攪拌5分鐘，獲得4-氯煙酰異硫氰酸酯溶液。攪拌下在該溶液中滴加1.363gN-(2-羥基乙基)苯胺的15ml THF溶液，歷時5分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。然后，將混合物投入約1000ml冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗，減壓干燥。所得粗品用乙醇重結(jié)晶，獲得777mg2-[N-(2-羥基乙基)-N-苯基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點168～169℃元素分析值(C15H13N4O4S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值60.184.3814.0410.71實驗值59.874.2613.9210.53實施例992-(3-吡啶基氨基)-4H-吡啶并[3，4-e]-1，3-噻嗪-4-酮·鹽酸鹽(1)1-(2-氯煙?；?-3-(3-吡啶基)硫脲將2-氯煙酸3.635g(23.07mmol)、亞硫酰氯20ml、DMF3滴的混合物加熱回流3小時。冷卻后在減壓條件下濃縮反應液，獲得2-氯煙酰氯。使該化合物溶解于10ml丙酮中，在攪拌下滴加到1.931g硫氰酸銨的20ml丙酮溶液中，歷時5分鐘。滴加完畢后將反應混合物于40℃加熱攪拌5分鐘。濾去析出的不溶物，獲得2-氯煙酰異硫氰酸酯的丙酮溶液。于攪拌下在該溶液中滴加2.171g 3-氨基吡啶的20ml丙酮溶液，歷時5分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。然后，將混合物投入約1000ml冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗，減壓干燥。獲得3.881g 1-(2-氯煙?；?-3-(3-吡啶基)硫脲。
質(zhì)譜(m/z)293(M++1)
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ7.48(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，8.11(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.0Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)8.48(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)(2)2-(3-吡啶基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·鹽酸鹽在140℃的油浴上加熱1.104g(3.77mmol)1-(2-氯煙酰基)-3-(3-吡啶基)硫脲、10ml DMF的混合物，攪拌1小時。冷卻反應混合物后用THF稀釋，濾取析出的結(jié)晶，用THF洗凈，減壓干燥，獲得759mg 2-(3-吡啶基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·鹽酸鹽。
熔點257～258℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ7.58(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，8.30～8.50(1H，m)，8.53(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.76(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.75～8.90(1H，m)，12.0～13.0(1H，m)實施例1002-[N-甲基-N-(3-吡啶基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·鹽酸鹽將2-氯煙酸2.486g(15.78mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。冷卻后在減壓條件下濃縮反應液，獲得2-氯煙酰氯。使該化合物溶解于10ml丙酮中，在攪拌下滴加到1.32g硫氰酸銨的15ml丙酮溶液中，歷時5分鐘。滴加完畢后將反應混合物于40℃加熱攪拌6分鐘，獲得2-氯煙酰異硫氰酸酯溶液。攪拌下在該溶液中滴加1.706g 3-(N-甲基氨基)吡啶的10ml丙酮溶液，歷時5分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。然后，將混合物投入約1000ml冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗，減壓干燥。所得粗品在4當量氯化氫乙酸乙酯溶液存在下用乙醇重結(jié)晶，獲得2.956g 2-[N-甲基-N-(3-吡啶基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·鹽酸鹽。
質(zhì)譜(m/z)271(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.60(3H，s)，7.61(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，8.35(1H，d，J＝8.4Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.85(1H，dd，J＝1.6，4.0Hz)，8.58(1H，d，J＝4.8Hz)，8.99(1H，s)實施例1012，3-二氫-3-甲基-2-(3-吡啶基亞氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使566mg(1.93mmol)2-(3-吡啶基氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·鹽酸鹽溶解于12mlDMF中，于攪拌下在其中添加162mg(60％油狀懸浮，2.1eq)氫化鈉的1mlTHF懸浮液。在60℃油浴中加熱攪拌反應混合物，歷時30分鐘。在該反應混合物中添加301mg甲基碘，攪拌4小時。反應后冷卻反應混合物，減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液CHCl3+1～2％甲醇)精制，獲得724mg無定形結(jié)晶狀化合物。用乙醇重結(jié)晶，獲得372mg 2，3-二氫-3-甲基-2-(3-吡啶基亞氨基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點159.5～160.5℃元素分析值(C13H10N4OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 57.763.7320.7311.86實驗值 57.533.6320.5811.85實施例1022-[N-(4-氟苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮將2-氯煙酸2.226g(14.36mmol)、亞硫酰氯15ml、DMF2滴的混合物加熱回流2小時。冷卻后在減壓條件下濃縮反應液，獲得2-氯煙酰氯。使該化合物溶解于10ml丙酮中，在攪拌下滴加到1.21g硫氰酸銨的15ml丙酮溶液中，歷時5分鐘。滴加完畢后將反應混合物于40℃加熱攪拌6分鐘，濾去析出的不溶物，獲得2-氯煙酰異硫氰酸酯溶液。于攪拌下在該溶液中滴加1.80g 4-氟-N-甲基苯胺的10ml丙酮溶液，歷時5分鐘。將反應混合物在室溫下攪15小時。然后，投入約1000ml的冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗，減壓干燥。再用乙醇重結(jié)晶，獲得2.99g 2-[N-(4-氟苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點184～185℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.64(3H，s)，7.21～7.27(2H，m)，7.33～7.37(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.58(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.67(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)實施例1032-(4-氯苯基亞氨基)-2，3-二氫-3-(3-甲氧基芐基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基芐基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2.681g(9.25mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮、162mg氫化鋰、1.50g 3-甲氧基芐基氯、40mlDMF，使用與實施例11同樣的方法進行反應，所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2-(4-氯苯基亞氨基)-2，3-二氫-3-(3-甲氧基芐基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2.288g(用乙醇重結(jié)晶)，極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基芐基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮843mg(用乙酸乙酯-二異丙醚重結(jié)晶)。
(1)2-(4-氯苯基亞氨基)-2，3-二氫-3-(3-甲氧基芐基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點137～138℃元素分析值(C21H16N3O2SCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 61.543.9310.257.828.65實施值 61.463.7610.227.878.86(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基芐基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點129.5～130.5℃元素分析值(C21H16N3O2SCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 61.543.9310.257.82 8.65實施值 61.333.8910.247.79 8.70實施例104
2-(4-氯苯基亞氨基)-3-(5-氯-2-噻吩甲基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-(5-氯-2-噻吩甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2.536g(8.75mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮、154mg氫化鋰、1.462g 5-氯-2-噻吩甲基氯、40ml DMF，使用與實施例11同樣的方法進行反應，所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2-(4-氯苯基亞氨基)-3-(5-氯-2-噻吩甲基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2.643g(用乙醇重結(jié)晶)，極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(5-氯-2-噻吩甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮263mg(用乙酸乙酯-二異丙醚重結(jié)晶)。
(1)2-(4-氯苯基亞氨基)-3-(5-氯-2-噻吩甲基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點153～154℃元素分析值(C18H11N3OS2Cl2)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 51.432.6410.0015.2616.87實驗值 51.242.7110.0115.0816.89(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(5-氯-2-噻吩甲基)-氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點187.5～188.5℃元素分析值(C18H11N3OS2Cl2)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 51.432.6410.0015.266.87實驗值 51.412.5210.0115.327.15實施例1052-(4-氯苯基亞氨基)-2，3-二氫-3-(2-丙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮加熱1.615g(5.57mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和30ml DMF的混合物，使其成為均勻的溶液。在氬氣氛圍中，在60℃油浴上一邊攪拌一邊添加98mg氫化鋰。攪拌30分鐘后添加804mg 3-溴丙炔。在同一溫度下攪拌4小時后將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液；氯仿)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2-(4-氯苯基亞氨基)-2，3-二氫-3-(2-丙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮2.643g(用乙醇重結(jié)晶)，極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮263mg(用乙酸乙酯-二異丙醚重結(jié)晶)。
(1)2-(4-氯苯基亞氨基)-2，3-二氫-3-(2-丙炔基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點＞143℃(分解)質(zhì)譜(m/z)328(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ2.22(1H，t，J＝2.4Hz)，5.14(2H，d，J＝2.4Hz)，6.88(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝7.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-丙炔基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點164～165℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ2.31(1H，t，J＝2.4Hz)，4.93(2H，d，J＝2.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝7.4Hz)8.59(1H，dd，J＝2.0，4.4Hz)，8.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)6.88(2H，d，J＝8.4Hz)實施例1062-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮混合1.0g 2-氯煙酸和10ml亞硫酰氯，在其中添加2滴DMF，加熱回流2小時。冷卻混合物后減壓濃縮，將殘渣溶于10ml丙酮中。
將531mg硫氰酸銨溶于另外10ml丙酮中，在其中滴加上述殘渣的丙酮溶液，加熱至40℃后，在室溫下攪拌30分鐘。濾去析出的不溶物，在濾液中添加1.22g1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的丙酮溶液(10ml)，室溫下攪拌一夜。
濃縮反應液后在殘渣中添加碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水及飽和食鹽水洗凈有機層后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液苯-乙酸乙酯1∶1)分離后，用熱乙醇洗凈，獲得733mg 2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點224～228℃元素分析值(C18H18N4O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值61.005.1215.819.05實驗值61.044.9815.508.94實施例1071-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)哌嗪-4-碳酸乙酯使用與實施例106同樣的方法，反應所用原料為2-氯煙酸1.0g、亞硫酰氯10ml、硫氰酸銨531mg、六氫異煙酸乙酯998mg。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿-甲醇50∶1)分離后，再用異丙醚-異丙醇重結(jié)晶，獲得365mg 1-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)哌嗪-4-碳酸乙酯。
熔點139～140℃元素分析值(C15H17N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值56.415.3713.1610.04實驗值56.425.2413.0810.06實施例1082-(4-羥基哌啶基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例106同樣的方法，反應所用原料為2-氯煙酸1.0g、亞硫酰氯10ml、硫氰酸銨531mg、4-羥基哌啶642mg。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿-甲醇-氨水50∶1∶0.1)分離后，再用異丙醇重結(jié)晶，獲得320mg 2-(4-羥基哌啶基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點206～207℃元素分析值(C12H13N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值54-744.9815.9612.18實驗值54.554.8315.9212.09
實施例1092-(3-羥基哌啶基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮使用與實施例106同樣的方法，反應所用原料為2-氯煙酸1.0g、亞硫酰氯10ml、硫氰酸銨531mg、3-羥基哌啶642mg。用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿-甲醇-氨水50∶1∶0.1)分離后，再用異丙醚-異丙醇重結(jié)晶，獲得285mg 2-(3-羥基哌啶基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點208～211℃元素分析值(C12H13N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值54.744.9815.9612.18實驗值54.374.8515.8611.89實施例1102-(3-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮將455mg 2-氯煙酸溶于15ml二氯甲烷中，在其中添加440mg草酰氯及2滴DMF，于室溫攪拌2小時。在減壓條件下濃縮混合物，并溶于10ml丙酮中。在其中添加242mg硫氰酸銨，于室溫攪拌1小時。濾去析出的不溶物后，將濾液冷卻至-10℃，在其中滴加460mg 3-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶的丙酮溶液(5ml)。于-10℃攪拌30分鐘后升溫至室溫，攪拌14小時。
在混合物中添加水及乙酸乙酯，分液后用飽和食鹽水洗凈有機層，再用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液苯-乙酸乙酯2∶1)分離后，再用乙醇重結(jié)晶，獲得276mg 2-(3-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點167～169℃元素分析值(C18H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值67.274.7013.079.98實驗值67.084.5812.9510.05實施例1112-(4-氧代-1-哌啶基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮混合2-(4-羥基哌啶基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮(實施例108的化合物)120mg、經(jīng)過粉碎的分子篩(3A)250mg和二氯甲烷7.2ml，然后，添加196mg氯代鉻酸吡啶鎓(PCC)，于室溫攪拌1.5小時。將反應混合物快速通過10g硅膠層過濾，再用氯仿-甲醇-氨水(50∶1∶0.1)的混合溶劑洗脫。濃縮所得的濾液和洗脫液后再次用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿-甲醇-氨水50∶1∶0.1)分離，接著，用熱乙腈洗凈，獲得72mg 2-(4-氧代-1-哌啶基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點222～225℃元素分析值(C12H11N3O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 55.164.2416.0812.27實驗值 55.084.2616.3511.93實施例1122-[N-(4-環(huán)己基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為279mg 2-氯煙酰氯、1滴DMF、121mg硫氰酸銨、300mg 4-環(huán)己基-N-甲基苯胺、5ml丙酮，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得270mg 2-[N-(4-環(huán)己基苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點192～195℃元素分析值(C20H21N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 68.356.0211.969.12實驗值 68.436.0811.899.21實施例1132-[N-(4-聯(lián)苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為288mg 2-氯煙酰氯、1滴DMF、125mg硫氰酸銨、300mg 4-(甲基氨基)聯(lián)苯、5ml丙酮，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇-氯仿重結(jié)晶，獲得280mg 2-[N-(4-聯(lián)苯基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點256～258℃元素分析值(C20H15N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 69.544.3812.169.28實驗值 69.614.4412.189.27實施例114[4-[N-甲基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]乙腈所用試劑為362mg 2-氯煙酰氯、156mg硫氰酸銨、300mg[4-(甲基氨基)苯基]乙腈、7ml丙酮，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇-氯仿重結(jié)晶，獲得347mg[4-[N-甲基-N-(4-氧代)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]乙腈。
熔點190～192℃元素分析值(C16H12N4OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 62.323.9218.1710.40實驗值 62.403.8318.1510.38實施例115[4-[N-甲基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]乙酸乙酯所用試劑為1.256g 2-氯煙酰氯、543mg硫氰酸銨、1.379g[4-(甲基氨基)苯基]乙酸乙酯、24ml丙酮，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇重結(jié)晶，獲得26g[4-[N-甲基-N-(4-氧代)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]乙酸乙酯。
熔點156～159℃元素分析值(C18H17N3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 60.834.8211.829.02實驗值 60.864.7711.809.05實施例116[4-[N-甲基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]乙酸在冰冷卻的條件下，在250mg[4-[N-甲基-N-(4-氧代)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]乙酸乙酯和1.55ml乙醇的混合物中添加0.5當量氫氧化鈉水溶液，于室溫攪拌4小時。用5ml水稀釋反應混合物后，用0.5當量鹽酸將pH值調(diào)整為1，濾取析出的結(jié)晶。依次用水和乙醚洗凈，減壓干燥，獲得227mg[4-[N-甲基N-(4-氧代)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]乙酸。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.64(3H，s)，3.77(2H，s)，7.33(2H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.49(2H，d，J＝7.6Hz)，
8.54～8.60(1H，m)，8.67(1H，d，J＝8.0Hz)質(zhì)譜(m/z)328(M++1)實施例117[4-[N-甲基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]苯甲酸所用試劑為70mg[4-[N-甲基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]苯甲酸乙酯、0.9ml乙醇、0.9ml 0.25當量氫氧化鈉水溶液，使用與實施例116同樣的方法進行反應，獲得61mg[4-[N-甲基-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]苯基]苯甲酸。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.67(3H，s)，7.39～7.47(3H，m)，8.22(2H，d，J＝8.4Hz)，8.57～8.68(2H，m)，質(zhì)譜(m/z)314(M++1)實施例1182-[N-(2，3-二氫化茚-5-基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮將359mg 2-氯煙酰氯溶于2ml丙酮中，并滴加在156mg硫氰酸銨和2ml丙酮的混合物中，于40℃攪拌5分鐘。濾去析出的不溶物后，在濾液中滴加5-(甲基氨基)-2，3-二氫化茚300mg和丙酮3ml的混合物，于室溫攪拌15小時，然后，在加熱回流下再攪拌5分鐘。冷卻后添加水，用氯仿萃取，依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗凈后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿)精制后，用乙醇重結(jié)晶，減壓干燥，獲得361mg 2-[N-(2，3-二氫化茚-5-基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點157～160℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ2.17(2H，quintet，J＝7.6Hz)，2.94～3.02(4H，m)，3.64(3H，s)，7.05～7.10(1H，m)，7.16(1H，s)，7.33～7.38(2H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.67(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)
實施例1192-[N-甲基-N-(2-萘基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酰氯336mg、硫氰酸銨145mg、2-(甲基氨基)萘300mg、丙酮7ml，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇-氯仿重結(jié)晶，獲得321mg 2-[N-甲基-N-(2-萘基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點230～232℃元素分析值(C18H13N3OS)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值67.694.1013.1610.04實驗值67.734.0213.199.99實施例1202-[N-甲基-N-(3-噻嗯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酰氯560mg、硫氰酸銨242mg、3-(甲基氨基)噻吩360mg、丙酮10ml，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇-氯仿重結(jié)晶，獲得230mg 2-[N-甲基-N-(3-噻嗯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點231～232℃元素分析值(C12H9N3OS2)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值52.343.2915.2623.29實驗值52.573.2415.5323.37實施例1212-[N-(苯并[b]噻吩-5-基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為2-氯煙酰氯1.669g、硫氰酸銨722mg、5-(甲基氨基)苯并[b]噻吩1.55g、丙酮35ml，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得546mg 2-[N-(苯并[b]噻吩-5-基)-N-甲基氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點214～216℃元素分析值(C16H11N3OS2)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值59.063.4112.9119.71實驗值59.033.2312.7919.48
實施例1222-[N-甲基-N-(喹啉-6-基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·鹽酸鹽所用試劑為2-氯煙酰氯334mg、硫氰酸銨145mg、6-(甲基氨基)喹啉300mg、丙酮7ml，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇洗凈，獲得324mg 2-[N-甲基-N-(喹啉-6-基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮·鹽酸鹽。
熔點217～221℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.66(3H，s)，7.54～7.61(1H，m)，7.78～7.85(1H，m)，8.00～8.06(1H，m)，8.30～8.41(2H，m)，8.50～8.55(1H，m)，8.65～8.72(2H，m)，9.13～9.19(1H，m)實施例1232，3-二氫-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2-羥基乙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰60mg(7.6mmol)、DMF10ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了1600mg(5.5mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和10ml DMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時5分鐘，再攪拌2小時。在該混合物中加入1034mg 2-溴乙醇和4mlDMF的混合物，攪拌22小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2，3-二氫-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2-羥基乙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮1.48g和極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮220mg。
(1)2，3-二氫-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2-羥基乙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點148℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.70(2H，dt，J＝6.0，7.6Hz)，4.38(2H，t，J＝7.6Hz)，
4.87(1H，t，J＝6.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點177～178℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.66(2H，dt，J＝5.6，6.0Hz)，4.07(2H，t，J＝6.0Hz)，4.92(1H，t，J＝5.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，dd，J＝0.9，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝0.9，4.8Hz)實施例1242，3-二氫-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰26mg(3.3mmol)、DMF5ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和10mlDMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時4分鐘，再攪拌50分鐘。在該混合物中添加576mg 2-溴乙基甲基醚和2ml DMF的混合物，攪拌21小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/2)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2，3-二氫-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮261mg和極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮79mg。
(1)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-(2-甲氧基乙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點108～109℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.30(3H，s)，3.67(2H，t，J＝6.0Hz)，4.48(2H，t，J＝6.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.70(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點124～126℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.22(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.6Hz)，4.19(2H，t，J＝5.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝4.8，7.6 Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.69(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)實施例125乙酸2-[2-(4-氯苯基)亞氨基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酯及乙酸2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酯·0.5富馬酸鹽在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰34mg(4.3mmol)、DMF5ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了804mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和10mlDMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時5分鐘，再攪拌50分鐘。在該混合物中添加704mg 2-溴乙酸乙酯和1ml DMF的混合物，攪拌22小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制，獲得極性較低的物質(zhì)乙酸2-[2-(4-氯苯基)亞氨基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酯708mg和極性較高的物質(zhì)乙酸2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酯96mg。在89mg乙酸2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酯和5ml乙醇的混合物中添加14mg富馬酸，于室溫下攪拌1小時。反應后將該混合物減壓濃縮，用乙醇重結(jié)晶，獲得104mg乙酸2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-羰基-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酯·0.5富馬酸鹽。
(1)乙酸2-[2-(4-氯苯基)亞氨基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酯熔點151～152℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.97(3H，s)，4.39(2H，t，J＝5.6Hz)，4.55(2H，t，J＝5.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.70(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)(2)乙酸2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酯·0.5富馬酸鹽熔點108～109℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.94(3H，s)，4.28(4H，m)，6.63(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.70(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，
13.11(1H，bs)實施例1262-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-(2-羰基丙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-羰基丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰26mg(3.3mmol)、DMF5ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和10ml DMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時3分鐘，再攪拌30分鐘。在該混合物中添加332mg氯丙酮和2ml DMF的混合物，攪拌8小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-(2-羰基丙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮487mg和極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-羰基丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮267mg。
(1)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-(2-羰基丙基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點160～161℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ2.25(3H，s)，5.14(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.74(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(2-羰基丙基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點197℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ2.20(3H，s)，4.91(2H，s)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.59(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.71(1H，dd，J＝2.0，4.4Hz)實施例1272-[2-(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酸乙酯及2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酸乙酯在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰32mg(4.0mmol)、DMF7ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了1.0g(3.5mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和12ml DMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時5分鐘，再攪拌20分鐘。在該混合物中添加605mg溴乙酸乙酯和4ml DMF的混合物，攪拌11小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2-[2-(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酸乙酯830mg，極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酸乙酯350mg。
(1)2-[2-(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酸乙酯熔點131～133℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.01(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.75(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酸乙酯熔點178～179℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.77(2H，s)，7.60(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.72(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)實施例1282-[2-(4-氯苯基)亞氨基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酰胺及2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酰胺在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰34mg(4.3mmol)、DMF5ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和5ml DMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時4分鐘，再攪拌40分鐘。在該混合物中添加571mg 2-溴乙酰胺和2ml DMF的混合物，攪拌23小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝3/1)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2-[2-(4-氯苯基)亞氨基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酰胺144mg，極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酰胺67mg。
(1)2-[2-(4-氯苯基)亞氨基-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酰胺熔點213～215℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ4.80(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，bs)，
7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.65(1H，bs)，8.51(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.72(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙酰胺熔點249～251℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ4.58(2H，bs)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，bs)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.68(1H，bs)，8.51(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.70(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)實施例129[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙腈及2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰26mg(3.3mmol)、DMF5ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和5ml DMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時4分鐘，再攪拌1小時。在該混合物中添加313mg氯乙腈和1ml DMF的混合物，攪拌3小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制，獲得極性較低的物質(zhì)[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙腈805mg，極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈70mg。
(1)[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙腈熔點146℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ5.22(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.54(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.74(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈熔點209～210℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ5.16(2H，s)，7.62(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.74(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz)實施例130[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-(1H-四唑-5-基甲基)-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在50ml燒瓶中加入[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙腈658mg(2mmol)和DMF8ml的混合物。攪拌下在該燒瓶中添加迭氮化鈉1.30g和氯化銨1.07g，于120℃攪拌4小時。自然冷卻所得反應混合物后，將該混合物投入水中，加入乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水和飽和食鹽水洗凈，再用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用冷乙醇洗凈，獲得512mg 2，3-二氫-[2-(4-氯苯基)亞氨基]-3-(1H-四唑-5-基甲基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ5.74(2H，s)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，
8.54(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.76(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)質(zhì)譜(m/z)372.4(M+)實施例1312-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在20ml燒瓶中加入2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈74mg(0.23mmol)和DMF1ml的混合物。攪拌下在該燒瓶中添加迭氮化鈉146mg和氯化銨120mg，于120℃攪拌4小時。自然冷卻所得反應混合物后，將該混合物投入水中，加乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水和飽和食鹽水洗凈，再用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用冷乙醇洗凈，獲得30mg2-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點258～259℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ5.53(2H，bs)，7.60(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.67(4H，m)，8.51(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.72(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)實施例132[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰76mg(9.6mmol)、DMF5ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和10ml DMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時5分鐘，再攪拌75分鐘。在該混合物中添加680mg 3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽和5ml DMF的混合物，攪拌92小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/3→5/1)精制，獲得極性較低的物質(zhì)[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮690mg，極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮141mg。
(1)[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-2，3-二氫-3-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點132～133℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ5.50(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.85(1H，dt，J＝1.6，8.0Hz)，8.48(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.51(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.67(1H，d，J＝1.6Hz)，8.71(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點220～221℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ5.33(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.71(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)實施例133[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2，3-二羥基丙基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰31mg(3.9mmol)、DMF5ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和10ml DMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時5分鐘，再攪拌45分鐘。在該混合物中添加642mg 3-溴-1，2-丙二醇和2ml DMF的混合物，攪拌23小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制，獲得467mg[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2，3-二羥基丙基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點123～125℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.42(2H，dd，J＝5.6，5.6Hz)，4.02(1H，m)，4.25(1H，dd，J＝4.8，13.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝8.0，13.2Hz)，4.58(1H，t，J＝5.6Hz)，4.84(1H，d，J＝5.2Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)實施例1344-[2-((4-氯苯基)亞氨基)-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]丁酸乙酯所用試劑為34mg(4.3mmol)氫化鋰、16ml DMF、800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮、833mg 4-溴丁酸乙酯，使用與實施例127同樣的方法進行反應，后處理，所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/3)精制，獲得1.19g 4-[2-((4-氯苯基)亞氨基)-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]丁酸乙酯。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，2.01(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.2Hz)，3.97(2H，q，J＝7.2Hz)，
4.33(2H，t，J＝6.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)8.49(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.69(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)元素分析值(C19H18ClN3O3S)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 56.504.4910.407.948.78實驗值 56.194.4810.327.998.71實施例1352-[2-[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙基]異吲哚-1，3-二酮所用試劑為30mg(3.8mmol)氫化鋰、17mlDMF、800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮、1.12g N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺，使用與實施例127同樣的方法進行反應，后處理，所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/2)精制，獲得883mg 2-[2-[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙基]異吲哚-1，3-二酮。
熔點183～184℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ4.08(2H，t，J＝5.2Hz)，4.59(2H，t，J＝5.2Hz)，6.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.84(4H，s)，8.41(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)實施例1362-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮及2-[N-(4-氯苯基)-N-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣氛圍中，在30ml燒瓶中加入290mg(1.0mmol)2-(4-氯苯基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和1.4ml DMSO的混合物。于攪拌下在該燒瓶中添加叔丁醇鉀113mg(1.0mmol)，攪拌1小時。然后，再添加484mg 2-溴甲基-1，3-二硅氧烷，攪拌15小時。反應后在該反應混合物中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/2)精制，獲得極性較低的物質(zhì)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮36mg，極性較高的物質(zhì)2-[N-(4-氯苯基)-N-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮20mg。
(1)2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮熔點121～122℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.85(2H，m)，3.97(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.2Hz)，5.40(1H，t，J＝5.2Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.71(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)(2)2-[N-(4-氯苯基)-N-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.81(2H，m)，3.87(2H，m)，4.14(2H，d，J＝4.4Hz)，5.27(1H，t，J＝4.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，
8.51(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)8.69(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)質(zhì)譜(m/z)376(M++1)實施例137[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酸在50ml燒瓶中加入99mg(0.3mmol)[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酸乙酯和1ml乙醇的混合物。于攪拌下在該燒瓶中添加52mg氫氧化鉀和2ml乙醇的混合溶液，于100℃攪拌2小時。反應后減壓濃縮該混合物，在所得殘渣中加水，用乙酸乙酯洗凈。用2當量的鹽酸使洗凈后的水層變成酸性，用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水和飽和食鹽水洗凈，再用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用冷乙醇洗凈，獲得90mg[2-[(4-氯苯基)亞氨基]-4-氧代-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-3-基]乙酸。
質(zhì)譜(m/z)348(M++1)元素分析值(C15H10ClN3O3S)C(％) H(％)N(％) S(％) Cl(％)理論值51.802.9012.089.2210.19實驗值52.162.9311.869.4210.18實施例1384-氯-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)乙腈在60℃油浴上加熱攪拌1.826g(6.30mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和30ml吡啶的混合物，歷時30分鐘，使其溶解。在同一溫度下，在該溶液中滴加1.3g乙酸酐，歷時5分鐘，并攪拌1晚。將反應混合物冷卻至室溫，投入約1000ml的冰水中，濾取結(jié)晶，水洗，減壓干燥。粗品用二噁烷-二異丙醚重結(jié)晶，獲得991mg 4-氯N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)乙腈。
熔點223.5～224.5℃(分解)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ2.20(3H，s)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.77(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)
實施例139N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-3-氨基丙腈所用試劑為1.00g 2-氯煙酸、5ml亞硫酰氯、2滴DMF、10ml丙酮、1.15gN-(4-氯苯基)-3-氨基丙腈、10ml丙酮。使用與實施例57同樣的方法進行反應，并用乙醇重結(jié)晶，獲得1.38g N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-3-氨基丙腈。
熔點177～178℃元素分析值(C16H11N4OSCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 56.063.2316.349.3510.34實驗值 56.003.2016.189.2510.42實施例140N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-4-氨基丁腈所用試劑為2.35g 2-氯煙酸、5ml亞硫酰氯、2滴DMF、15ml丙酮、2.90gN-(4-氯苯基)-4-氨基丁腈、15ml丙酮。使用與實施例57同樣的方法進行反應，并用乙醇重結(jié)晶，獲得2.05gN-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-4-氨基丁腈。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.88～1.95(2H，m)，2.65(2H，t，J＝6.8Hz)，4.10(2H，t，J＝7.2Hz)，7.51～7.59(1H，m)，7.66(2H，d，J＝6.4Hz)，7.71(2H，d，J＝6.4Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz)熔點139～140℃實施例141N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-5-氨基戊腈所用試劑為1.92g 2-氯煙酸、5ml亞硫酰氯、2滴DMF、15ml丙酮、1.92gN-(4-氯苯基)-5-氨基戊腈、15ml丙酮。使用與實施例57同樣的方法進行反應，并用乙醇重結(jié)晶，獲得0.85g N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)-5-氨基戊腈。
熔點134～135℃元素分析值(C18H15N4OSCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值 58.304.0815.118.659.56實驗值 58.064.0415.088.589.68實施例1422，3-二氫-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(5-羥基戊基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮在氬氣氛圍中，在100ml燒瓶中加入氫化鋰35mg(4.4mmol)、DMF5ml的混合物。在該燒瓶上連接裝入了800mg(2.8mmol)2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮和10mlDMF的溶液的滴液漏斗，在攪拌下滴加2-(4-氯苯胺基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮溶液，歷時5分鐘，再攪拌1.5小時。在該混合物中添加508mg 5-氯-1-戊醇和4ml DMF的混合物，攪拌158小時。反應后在減壓條件下濃縮該混合物，在所得殘渣中加水和乙酸乙酯進行萃取。分離有機層，依次用水和飽和食鹽水洗凈，用硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制，獲得156mg 2，3-二氫-2-[(4-氯苯基)亞氨基]-3-(5-羥基戊基)-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.38(2H，m)，1.48(2H，m)，1.73(2H，quint，J＝7.2Hz)，3.40(2H，q，J＝6.0Hz)，4.26(2H，t，J＝7.6Hz)，4.35(1H，t，J＝4.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)質(zhì)譜(m/z)376(M++1)
實施例1432-[N-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基氨基]-4-H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮所用試劑為278mg 2-氯煙酰氯、120mg硫氰酸銨、258mg 2-(甲基氨基)苯并[b]噻吩、6ml丙酮，使用與實施例102同樣的方法進行反應，再用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得143mg 2-[N-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基氨基]-4-H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮。
熔點220～221℃元素分析值(C16H11N3OS2)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值 59.063.4112.9119.71實驗值 58.823.3612.7519.64實施例所得化合物的化學結(jié)構(gòu)式如下表所示。表中符號具有以下含義Me甲基、Et乙基、Pr丙基、Bu丁基、Ac乙?；h苯基、Bn芐基表3



表4



表5



表6



表7



表8



表9



表10



表11



表12


表13

權(quán)利要求
1.一種紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制劑，其特征在于，以通式(I)所示的吡啶并噻嗪衍生物或其制藥學上允許的鹽為有效成分，
式中符號具有以下含義，A環(huán)吡啶環(huán)
R1及R3一方不存在，另一方為氫原子、可帶有取代基的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基或低級烷酰基R2式
表示的基團，或可有低級烷基取代基、可有氮原子的單或低聚環(huán)烷B鍵或低級亞烷基D環(huán)可具有1個或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種以上雜原子的5元或6元芳香環(huán)R6及R7相同或不同的氫原子，帶有取代基的低級烷基，低級烷?；?，環(huán)烷基，芳基，羥基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，鹵原子，硝基，氰基，氨基，一或二低級烷基氨基，羥基氨基，低級烷氧基氨基，或相鄰的R6和R7連為一體、可形成可具有1個或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種以上雜原子、可有低級烷基作為取代基的5元至7元環(huán)但是，R2和R3連為一體，可形成可帶有氮原子作為雜原子、可與可帶有取代基的苯環(huán)稠合、可帶有取代基的5～7元含氮雜環(huán)R4及R5相同或不同的氫原子、低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基或芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制劑，其特征還在于，是一種神經(jīng)細胞保護劑。
3.如權(quán)利要求1所述的紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制劑，其特征還在于，是神經(jīng)變性疾病、精神疾病、疼痛及青光眼的治療劑。
4.如權(quán)利要求1所述的紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制劑，其特征還在于，是亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、癲癇、阿耳茨海默病(早老性癡呆癥)、老年癡呆病、腦缺血、缺氧癥、糖尿病、低血糖、藥癮、頭部外傷、肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化癥及多發(fā)性硬化癥的治療劑。
5.吡啶并噻嗪衍生物或其制藥學上允許的鹽，其特征在于，由以下通式(II)表示，
式中符號具有以下含義，A環(huán)吡啶環(huán)
R1及R3一方不存在，另一方為可帶有取代基的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基或低級烷酰基R2式
表示的基團，或可有低級烷基取代基、可有氮原子的單或低聚環(huán)烷B鍵或低級亞烷基D環(huán)可具有1個或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種以上雜原子的5元或6元芳香環(huán)R6及R7相同或不同的氫原子，帶有取代基的低級烷基，低級烷酰基，環(huán)烷基，芳基，羥基，低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，鹵原子，硝基，氰基，氨基，一或二低級烷基氨基，羥基氨基，低級烷氧基氨基，或相鄰的R6和R7連為一體、可形成可具有1個或2個選自氮原子、氧原子和硫原子的1種或2種以上雜原子、可有低級烷基作為取代基的5元至7元環(huán)但是，R2和R3連為一體，(1)可形成帶有取代基、可具有氮原子作為其他雜原子的5～7元含氮雜環(huán)(2)可形成可與可帶有取代基的苯環(huán)稠合，可具有氮原子作為其他雜原子、可帶有取代基的5～7元含氮雜環(huán)R4及R5相同或不同的氫原子、低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基或芳基但是，R1及R3的任何一方為甲基，B表示鍵時，R6及R7的任何一方為氫原子以外的基團。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征還在于，R2為式
表示的基團。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征還在于，R1及R3的一方不存在，另一方為可具有取代基的低級烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征還在于，
所示的基團。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征還在于，R2為式
表示的基團。
10.2-[N-甲基-N-(4-氯苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮，2-[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮，2-[N-甲基-N-(4-溴苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮，2-[N-乙基-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮，2-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮，2-[N-(4-氯苯基)-N-(4-氧代-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-2-基)氨基]乙腈，2-[N-(4-氯苯基)亞氨基]-3-(2，3-二羥基丙基)-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-e]-1，3-噻嗪-4-酮或以上化合物的制藥學上允許的鹽。
11.一種醫(yī)藥組合物，包括權(quán)利要求5～10中的任一項所述的化合物和制藥學上允許的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及能抑制紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性的神經(jīng)細胞保護劑及作為能抑制紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性的神經(jīng)細胞保護劑的有效化合物。更具體涉及以通式(Ⅰ)表示的吡啶并噻嗪衍生物或其制藥學上允許的鹽為有效成分的紅藻氨酸神經(jīng)細胞毒性抑制劑,以及通式(Ⅰ)表示的吡啶并噻嗪衍生物或其制藥學上允許的鹽。(式中符號具有以下含義,A環(huán):吡啶環(huán)(見上式),R
文檔編號A61K31/5415GK1202109SQ96198248
公開日1998年12月16日 申請日期1996年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月15日
發(fā)明者宍倉淳一, 井波寬, 安永智之, 平野祐明, 坂本修一, 大野和茂, 岡田正路, 本紳一 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社